PHẪU THUẬT TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP, ẤN BẢN THỨ 3. CHƯƠNG 18: CƠ CHẾ BỆNH SINH CẤP ĐỘ PHÂN TỬ CỦA CÁC KHỐI U TUYẾN GIÁP

PHẪU THUẬT TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP, ẤN BẢN THỨ 3
Chủ biên: Gregory W. Randolph MD FACS FACE – Nhà xuất bản Elsevier (2022)
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng 
Bản dịch vì mục đích phi lợi nhuận. Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website sachyhoc.com và yhoclamsang.net của THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 18: CƠ CHẾ BỆNH SINH CẤP ĐỘ PHÂN TỬ CỦA CÁC KHỐI U TUYẾN GIÁP

Molecular Pathogenesis of Thyroid Neoplasia
Matthew D. Ringel; Thomas J. Giordano
Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands, 18, 181-185

GIỚI THIỆU

Trong thập kỷ qua, kiến thức về cơ chế bệnh sinh cấp độ phân tử (molecular pathogenesis) của các khối u tuyến giáp đã phát triển vượt bậc. Song song đó là những tiến bộ lớn trong việc ứng dụng lâm sàng những kiến thức này nhằm nâng cao các phương pháp chẩn đoán đối với nhân tuyến giáp (thyroid nodules), cũng như cung cấp thông tin nền tảng cho các thử nghiệm lâm sàng và phương pháp điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh tiến triển. Điều này bao gồm không chỉ hệ gen soma (somatic genomics – tức là các thay đổi di truyền chỉ tìm thấy trong tế bào khối u) mà cả hệ gen nhạy cảm dòng mầm (germline predisposing genomics – tức là các biến đổi di truyền được thừa hưởng trong tất cả các tế bào). Trong chương này, chúng tôi sẽ tập trung vào các thay đổi hệ gen hiện đang được sử dụng trong thực hành lâm sàng và/hoặc các thử nghiệm lâm sàng để cải thiện chẩn đoán trước phẫu thuật, dự báo hành vi sinh học của ung thư, và/hoặc xác định các lựa chọn điều trị hay việc tham gia thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhân đã xác định mắc ung thư tuyến giáp.

DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ TUYẾN GIÁP

Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp (thyroid carcinoma) đang gia tăng trên toàn thế giới (xem Chương 17, Tỷ lệ mắc mới Ung thư Tuyến giáp Biệt hóa). Hiện nay tại Hoa Kỳ, ung thư tuyến giáp là loại ung thư phổ biến thứ năm ở phụ nữ và thứ 11 ở nam giới. Nó chiếm khoảng 95% các bệnh ác tính của các cơ quan nội tiết kinh điển. Một điều đáng quan tâm là trong số tất cả các ung thư của cơ quan không thuộc hệ sinh sản, tỷ lệ mắc ung thư giữa nữ:nam là 3:1, mức cao nhất được ghi nhận. Không còn nghi ngờ gì nữa, sự gia tăng đáng kể tỷ lệ ung thư tuyến giáp bắt đầu từ đầu những năm 2000 phản ánh sự gia tăng giám sát y tế, việc sử dụng siêu âm (Ultrasound) tuyến giáp và sự phát triển của công nghệ chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (Fine-Needle Aspiration – FNA) dưới hướng dẫn của siêu âm. Bằng chứng cho điều này bao gồm sự gia tăng nhanh chóng trong chẩn đoán các ung thư tuyến giáp thể nhú kích thước nhỏ tại Hoa Kỳ và dữ liệu từ Hàn Quốc, nơi tỷ lệ mắc mới (Incidence) ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (Papillary Thyroid Carcinoma – PTC) được chẩn đoán đã trở nên tương tự như số liệu trong các nghiên cứu tử thi, do việc bao phủ siêu âm tuyến giáp rộng rãi hơn trong sàng lọc ung thư.

Thú vị là, với những dữ liệu mới nổi này, cùng bằng chứng cho thấy nhiều bệnh nhân mắc PTC nhỏ có thể được theo dõi chủ động (Active surveillance) một cách an toàn trong nhiều thập kỷ, và kết quả là sự chú trọng ngày càng tăng vào việc xác định các PTC lớn hơn trong các hướng dẫn lâm sàng, tỷ lệ mắc ung thư tuyến giáp được chẩn đoán đã “chững lại”, hoặc thậm chí giảm trong vài năm qua. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là trong khi tỷ lệ phần trăm cá nhân được chẩn đoán mắc ung thư tuyến giáp lớn hơn hoặc đã tử vong do ung thư tuyến giáp vẫn ổn định hoặc giảm, thì số lượng tuyệt đối các cá nhân mắc ung thư lớn hoặc tử vong vì bệnh đang gia tăng. Lý do cho điều này vẫn chưa rõ ràng. Nó vẫn có thể một phần do sự gia tăng phát hiện nhưng cũng có thể phản ánh sự gia tăng do các yếu tố khác như phơi nhiễm môi trường hoặc trôi dạt di truyền (genetic drift) trong quần thể. Tổng hợp lại, những dữ liệu này làm nổi bật nhu cầu về các chỉ dấu sinh học (biomarkers) bổ sung để phân định tốt hơn những bệnh nhân có khả năng mắc ung thư tuyến giáp tiến triển chậm (indolent) so với những người có khả năng mang bệnh tích cực hơn, nhằm tránh điều trị quá mức và cũng để giảm thiểu hậu quả của việc điều trị không đầy đủ.

BỆNH HỌC

Từ góc độ lâm sàng, tuyến giáp bao gồm hai quần thể tế bào sản xuất hormone: (1) tế bào nang (follicular cells) sản xuất hormone tuyến giáp từ khung thyroglobulin và (2) tế bào cận nang (parafollicular cells hay tế bào C) đại diện cho một quần thể nhỏ các tế bào thần kinh nội tiết sản xuất calcitonin và kháng nguyên carcinoembryonic (CEA) (xem Chương 2, Phôi thai học Ứng dụng của Tuyến giáp và Tuyến cận Giáp). Hai quần thể tế bào này có khả năng bắt nguồn từ cùng một tế bào tiền thân nội bì, một đặc điểm phát triển tuyến giáp chỉ mới được khám phá gần đây. Mặc dù các khối u hỗn hợp hiếm gặp có thể sản xuất cả thyroglobulin và calcitonin, đại đa số ung thư tuyến giáp bắt nguồn rõ ràng từ một trong hai loại tế bào (được gọi là ung thư tuyến giáp nguồn gốc tế bào nang) hoặc ung thư tuyến giáp thể tủy (Medullary Thyroid Cancers). Các ung thư bắt nguồn từ tế bào nang chiếm khoảng 95% các trường hợp ung thư tuyến giáp và có thể được chia thành các phân nhóm dựa trên đặc điểm mô bệnh học.

Đa số các ung thư này biệt hóa tốt và là ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (Papillary Thyroid Carcinoma – PTC) hoặc ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (Follicular Thyroid Cancer – FTC) và cùng được gọi là ung thư tuyến giáp biệt hóa (Differentiated Thyroid Cancer – DTC) (xem Chương 19, Ung thư Tuyến giáp thể Nhú; Chương 20, Vi Ung thư biểu mô thể Nhú; Chương 21, Theo dõi Ung thư biểu mô thể Nhú; và Chương 22, Ung thư Tuyến giáp thể Nang). Các tế bào ung thư trong các khối u này thường duy trì sự biểu hiện của thụ thể hormone kích thích tuyến giáp (TSH receptor), kênh đồng vận chuyển Natri-Iod (Na/I symporter), và thyroglobulin, những đặc điểm có ý nghĩa quan trọng trong điều trị và theo dõi.

Các dạng cổ điển của PTC phát triển mới (de novo) trong tuyến giáp bình thường mà không có bệnh lý “tiền ác tính” (premalignant) rõ ràng, với các khối u nhỏ hơn 1 cm được định nghĩa là vi ung thư biểu mô thể nhú (papillary microcarcinoma). Ngược lại, FTC được cho là phát triển một phần từ các u tuyến nang (follicular adenomas) lành tính, do đó thể hiện một mô hình tiền ác tính-đến-ác tính đa bước tương tự như các ung thư khác, bao gồm ung thư biểu mô đại trực tràng. Cuối cùng, điều quan trọng là phải nhận ra rằng đa số các nhân tuyến giáp được phát hiện trên lâm sàng không phải là khối u tân sinh (neoplastic) mà là các nhân tăng sản, nhân keo, hoặc các bệnh lý lành tính khác không được biết là có tiềm năng ác tính. Các nhân tuyến giáp tự chủ (nhân “nóng” trên xạ hình iod phóng xạ) hiếm khi phát triển thành ác tính và được đặc trưng bởi các đột biến cụ thể kích hoạt tín hiệu protein kinase A, do đó làm tăng sản xuất hormone tuyến giáp (đột biến TSHR và GNAS1).

Các ung thư tuyến giáp tế bào Hürthle (Hürthle cell thyroid cancers – tế bào ái toan) từng được phân loại là một biến thể của FTC; tuy nhiên, phân loại gần đây nhất của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) coi các khối u tế bào Hürthle là một loại riêng biệt (xem Chương 25, U tế bào Hürthle của Tuyến giáp). Phân loại này phù hợp với dữ liệu hệ gen gần đây xác lập tế bào Hürthle là một dạng riêng biệt của DTC. Các ung thư cấu thành từ những tế bào này thường không tập trung iod phóng xạ tốt nhưng biểu hiện thụ thể TSH và thyroglobulin. Tế bào Hürthle là các tế bào đa giác ái toan được đặc trưng bởi sự hiện diện của số lượng lớn ti thể khổng lồ với các đặc điểm không điển hình. Những tế bào này có thể được thấy không chỉ trong ung thư mà còn trong các u tuyến lành tính và liên quan đến các rối loạn tuyến giáp lành tính như viêm tuyến giáp Hashimoto.

Một loại khối u tuyến giáp rất cụ thể được phân loại gần đây được gọi là khối u tuyến giáp thể nang không xâm lấn với đặc điểm nhân thể nhú (Noninvasive Follicular Thyroid neoplasm with Papillary-like Nuclear Features – NIFTP) (xem Chương 23, Khối u Tuyến giáp thể Nang Không xâm lấn với Đặc điểm Nhân thể Nhú [NIFTP]). Loại khối u này trước đây được gọi dưới một trong nhiều tên, bao gồm biến thể nang bọc (encapsulated follicular variant) của PTC, u tuyến nang với sự không điển hình của tế bào, và khối u thể nang có tiềm năng ác tính không xác định. Những khối u này nằm trong tuyến giáp; có vỏ bọc; không biểu hiện xâm lấn mạch máu, vỏ bao, hoặc bạch huyết; và thể hiện các đặc điểm nhân của PTC. Chúng thường có diễn tiến lâm sàng lành tính và thường được đặc trưng bởi các đột biến trong gen RAS. Mặc dù chẩn đoán trước phẫu thuật khó xác định do yêu cầu phải đánh giá kỹ lưỡng vỏ bao khối u để tìm sự xâm lấn, sau phẫu thuật, NIFTP được cho là phần lớn được chữa khỏi chỉ bằng phẫu thuật.

Ung thư tuyến giáp nguồn gốc tế bào nang và tế bào cận nang có thể trở nên kém biệt hóa dựa trên các đặc điểm mô hình thái học và hóa mô miễn dịch. Trong trường hợp ung thư tuyến giáp nguồn gốc tế bào nang, các ung thư tuyến giáp kém biệt hóa (Poorly Differentiated Thyroid Carcinomas – PDTC) này được phân thành hai nhóm chính. Theo phân loại Turin, PDTC bao gồm các biến thể được gọi là đảo (insular) và bè (trabecular) có nguồn gốc kinh điển từ FTC. Thay vào đó, các PDTC khác có nguồn gốc từ ung thư biểu mô thể nhú độ mô học cao (high-grade), vốn giàu các biến thể tế bào cao (tall cell) và tế bào cột (columnar cell) của PTC.

Ung thư tuyến giáp không biệt hóa (Anaplastic Thyroid Cancer – ATC) dường như phát triển chủ yếu từ PTC hoặc FTC biệt hóa tốt hoặc kém, mặc dù trong một số trường hợp nó có thể xuất hiện mới (de novo) và thường chứa số lượng cao hơn các tế bào gốc ung thư (cancer stem cells) và được đặc trưng bởi sự xâm nhập mạnh mẽ của tế bào miễn dịch, được chứng minh là tạo điều kiện cho sự tiến triển của nó. Những khối u này thường không biểu hiện thụ thể TSH, kênh đồng vận chuyển Na/I, hoặc thyroglobulin; cực kỳ xâm lấn; và trừ khi được chẩn đoán và loại bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật, chúng thường gây tử vong đồng loạt.

TIÊN LƯỢNG UNG THƯ TUYẾN GIÁP

Các cá nhân mắc DTC thường có tiên lượng tuyệt vời, và việc chữa khỏi là phổ biến khi được chẩn đoán sớm. Vì những khối u này phát triển chậm và thường tiến triển âm thầm (indolent) trong hầu hết các trường hợp, có nhiều nghiên cứu chứng minh sự an toàn của việc theo dõi chủ động thay vì phẫu thuật đối với các cá nhân có PTC rất nhỏ không có bằng chứng di căn. Tuy nhiên, điều quan trọng là phải nhận ra rằng một số bệnh nhân mắc DTC có di căn tại chỗ và những người khác có thể có hoặc phát triển di căn xa đe dọa tính mạng. Như được trình bày chi tiết trong các chương khác của tài liệu này, các chiến lược điều trị hiện tại dựa vào phân tầng nguy cơ (risk stratification) của bệnh nhân dựa trên các đặc điểm hình ảnh, khối u, và nhân khẩu học cũng như đáp ứng với các liệu pháp ban đầu (xem Chương 24, Phân tích Nhóm Nguy cơ Động và Phân giai đoạn cho Ung thư Tuyến giáp Biệt hóa). Sự đa dạng lớn trong hành vi lâm sàng này đối với các khối u DTC làm nổi bật vai trò tiềm năng quan trọng của các dấu ấn phân tử để tối ưu hóa và cá thể hóa liệu pháp.

Bệnh nhân mắc ATC có tiên lượng xấu như một nhóm bệnh, với cơ hội chữa khỏi duy nhất là phẫu thuật cắt bỏ sớm và hoàn toàn để loại bỏ bệnh trước khi di căn (xem Chương 28, Ung thư Tuyến giáp Không biệt hóa và U Lympho Tuyến giáp Nguyên phát). Do tiên lượng xấu, hầu hết bệnh nhân mắc ATC khu trú có khả năng chữa khỏi đều được điều trị tích cực, thường bằng phẫu thuật và hóa xạ trị, trừ khi có các bệnh lý nền lớn kèm theo. Các phương pháp tiếp cận tại chỗ ít tích cực hơn thường được khuyến cáo nếu ung thư không thể cắt bỏ bằng phẫu thuật và/hoặc đã di căn đến các vị trí vùng hoặc xa. Dữ liệu gần đây chứng minh rằng việc nhắm mục tiêu BRAF V600E có thể mang lại lợi ích điều trị không triệt để hoặc lợi ích điều trị tân bổ trợ (neoadjuvant) cho bệnh nhân mắc ATC, như được thảo luận trong phần điều trị sau này trong chương này. Do đó, việc đánh giá hệ gen soma của ATC có thể ảnh hưởng đến các phương pháp điều trị.

Các cá nhân mắc ung thư tuyến giáp thể tủy (Medullary Thyroid Carcinoma – MTC) rơi vào hai nhóm, những người mắc MTC rải rác (sporadic) (khoảng 75%) và những người mắc MTC di truyền (khoảng 25%) do đột biến dòng mầm di truyền trong gen RET (xem Chương 26, Ung thư Tuyến giáp Thể tủy Rải rác, và Chương 27, Hội chứng Ung thư Tuyến giáp Thể tủy: MEN 2A và MEN 2B). Đối với tất cả bệnh nhân mắc MTC, phẫu thuật ban đầu, bao gồm nạo vét hạch cổ trung tâm, có thể mang lại cơ hội chữa khỏi. Cách tiếp cận như vậy hiệu quả nhất đối với bệnh nhân được chẩn đoán sớm do tần suất lan tràn hạch vùng cao. Bởi vì các cá nhân được xác định qua sàng lọc di truyền trong gia đình có thể được chẩn đoán sớm hơn, thậm chí trước khi ung thư phát triển, họ có tiên lượng tốt nhất như một nhóm, trong khi các cá nhân mắc MTC rải rác hoặc các ca bệnh chỉ điểm (probands – người đầu tiên trong gia đình được chẩn đoán) của một gia đình mắc MTC di truyền thường được chẩn đoán với các khối u lớn hơn và ở giai đoạn muộn hơn.