PHẪU THUẬT TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP, ẤN BẢN THỨ 3. CHƯƠNG 26. UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ TỦY DẠNG NGẪU NHIÊN

GIỚI THIỆU

Ung thư tuyến giáp thể tủy (Medullary Thyroid Carcinoma – MTC) chiếm khoảng 1% đến 2% trong tổng số các ca ung thư tuyến giáp mới mắc tại Hoa Kỳ. Con số này thấp hơn đáng kể so với các ghi nhận trong lịch sử y văn, chủ yếu do sự gia tăng nhanh chóng về tỷ lệ mắc mới (Incidence) của ung thư tuyến giáp thể nhú (Papillary Thyroid Cancer). Về mặt lâm sàng, MTC xuất hiện dưới hai thể bệnh riêng biệt: thể di truyền (Hereditary) chiếm 25% và thể ngẫu nhiên (Sporadic) chiếm 75%. Mặc dù cả hai thể này đều có cùng căn nguyên sinh bệnh học, khởi phát từ các tế bào cận nang hay tế bào C (Parafollicular C-cells) có chức năng thần kinh nội tiết (Neuroendocrine) của tuyến giáp, nhưng MTC thể ngẫu nhiên thường có xu hướng tiến triển ác tính hơn so với thể di truyền, với tần suất di căn đến hạch bạch huyết vùng cổ (Cervical Lymph Nodes) thường xuyên hơn.

Phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp và vét hạch vùng (Regional Lymph Nodes) vẫn là phương pháp điều trị chủ đạo đối với MTC. Gần đây, những tiến bộ mới trong liệu pháp nhắm trúng đích (Targeted Therapy) sử dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase (Tyrosine Kinase Inhibitors – TKIs) đã cải thiện đáng kể thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (Progression-Free Survival) cho các trường hợp MTC giai đoạn tiến xa.

Trong thập kỷ qua, nhiều tổ chức y tế đã công bố các hướng dẫn quản lý MTC. Hướng dẫn năm 2015 của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (American Thyroid Association – ATA) cung cấp những khuyến nghị chuyên sâu và cập nhật nhất về toàn bộ quy trình chẩn đoán và điều trị bệnh lý này. Chương này sẽ trình bày chi tiết về sinh lý bệnh (Pathophysiology); di truyền học (Genetics); các điểm khác biệt giữa MTC thể ngẫu nhiên và thể di truyền; biểu hiện lâm sàng; diễn tiến bệnh; các cân nhắc chẩn đoán bao gồm quy trình thăm khám (Workup) và phân giai đoạn (Staging); quyết định điều trị phẫu thuật ban đầu; theo dõi và giám sát sau điều trị; phẫu thuật xử lý bệnh tái phát; xạ trị (Radiation Therapy); và quản lý bệnh di căn xa (Distant Metastatic Disease), bao gồm các liệu pháp toàn thân và liệu pháp nhắm trúng đích.

SINH LÝ BỆNH

Việc nắm vững đặc điểm mô học và tầm quan trọng của tế bào C (C-cells), Calcitonin và kháng nguyên carcinoembryonic (CEA) là nền tảng cốt lõi để chẩn đoán chính xác và quản lý phù hợp bệnh MTC. Cơ sở di truyền học của MTC không chỉ giúp phân biệt các thể bệnh ngẫu nhiên và di truyền mà còn đóng vai trò quan trọng trong việc tiên lượng và đưa ra các quyết định chẩn đoán khi phát hiện một bệnh nhân mắc MTC thể ngẫu nhiên.

Mô học và Tế bào C

Trong quá trình tạo phôi, các thể mang trong cuối (Ultimobranchial bodies) xuất phát từ mào thần kinh (Neural Crest) sẽ di cư đến vị trí cực trên và cực giữa của mỗi thùy tuyến giáp. Những thể này biệt hóa thành các tế bào C (C-cells), chiếm khoảng 1% tổng số tế bào tuyến giáp. Tế bào C có nguồn gốc ngoại bì thần kinh (Neuroectodermal) và thực hiện chức năng thần kinh nội tiết thông qua việc bài tiết Calcitonin. MTC được xếp vào nhóm ung thư tuyến giáp đơn thuần chỉ vì vị trí giải phẫu của nó nằm tại tuyến giáp; thực chất, đây là một khối u thần kinh nội tiết (Neuroendocrine Tumor), hoàn toàn khác biệt so với các loại ung thư phổ biến hơn có nguồn gốc từ tế bào nang tuyến giáp (Follicular Cells). Trên tiêu bản mô học không phải ung thư, các tế bào C thường tập trung thành các cụm nhỏ từ sáu đến tám tế bào nằm ở ngoại vi của các nang tuyến giáp.

MTC được mô tả lần đầu vào những năm 1900 dưới dạng một khối u nhiễm bột (Amyloid Tumor) và từng được coi là một biến thể của ung thư tuyến giáp thể không biệt hóa (Anaplastic Thyroid Carcinoma). Đến năm 1959, Hazard, Hawk và Crile là những người đầu tiên mô tả hình thái đặc trưng của loại u này.

Về mặt đại thể (Grossly), khối u thường có ranh giới rõ, mật độ chắc, màu trắng xám và cảm giác lạo xạo khi cắt. Về mặt vi thể (Microscopically), các tế bào u có hình dạng khá đồng nhất: hình tròn, đa giác hoặc hình thoi với bào tương ưa eosin dạng hạt mịn và nhân nằm ở trung tâm. Các tế bào này có xu hướng sắp xếp thành dạng tấm (Sheets) hoặc ổ (Nests) với cấu trúc xếp hàng rào ở ngoại vi trên nền mô đệm giàu mạch máu. Sự hiện diện của chất dạng tinh bột (Amyloid) được xem là một đặc điểm nhận diện nổi bật của MTC, mặc dù không phải trường hợp nào cũng tìm thấy. Chất amyloid này được tạo ra từ calcitonin hoặc procalcitonin, một tiền chất khác biệt so với các khối u giàu amyloid khác. Tăng sản tế bào C (C-cell Hyperplasia) thường liên quan mật thiết đến MTC, đặc biệt là trong thể gia đình, và được cho là tổn thương tiền thân (Precursor) trong quá trình chuyển đổi ác tính thành MTC.

Chẩn đoán mô học của MTC đôi khi gặp nhiều khó khăn do dễ nhầm lẫn với ung thư tuyến giáp thể nhú hoặc thể nang, cũng như các bệnh lý khác như u cận hạch (Paragangliomas), sarcoma, hoặc u lympho (Lymphoma). Việc chẩn đoán xác định có thể được hỗ trợ bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (Immunohistochemical Staining) với các dấu ấn như cytokeratin CK7, CK18, TTF1 và Chromogranin A. Tuy nhiên, các dấu ấn chẩn đoán quan trọng nhất vẫn là Calcitonin, Chromogranin, CEA và đặc biệt là sự vắng mặt của Thyroglobulin. Về mặt mô học, MTC có thể được phân loại dựa trên các kiểu hình ưu thế, bao gồm: thể kinh điển (Classic), thể giàu amyloid (Amyloid-rich), thể đảo (Insular), thể bè (Trabecular) và thể biểu mô (Epithelial). Trong đó, biến thể kinh điển là phổ biến nhất (48,9%), tiếp theo là biến thể giàu amyloid (38,3%).

Calcitonin và Kháng nguyên Carcinoembryonic (CEA)

Tế bào C tiết ra Calcitonin cùng nhiều chất khác, bao gồm CEA, histaminase, enolase đặc hiệu thần kinh (Neuron-Specific Enolase), peptide liên quan đến gen calcitonin (Calcitonin Gene-Related Peptide), somatostatin, thyroglobulin, hormone kích thích tuyến giáp (TSH), hormone kích thích vỏ thượng thận (ACTH), peptide liên quan đến gastrin, serotonin, chromogranin và chất P. Ở các loài động vật có xương sống khác, Calcitonin đóng vai trò thiết yếu trong cân bằng nội môi canxi, nhưng chức năng sinh lý cụ thể của nó ở người vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn.

Calcitonin và CEA là các dấu ấn khối u (Tumor Markers) hữu ích, có thể định lượng được trong máu ở trạng thái cơ bản (Basal State). CEA có thời gian bán hủy dài hơn Calcitonin và không đặc hiệu tuyệt đối cho MTC, do đó giá trị chẩn đoán của nó thấp hơn so với Calcitonin. Nồng độ Calcitonin hầu như luôn tăng cao ở bệnh nhân MTC thể ngẫu nhiên và thường tương quan thuận với khối lượng khối u trong cơ thể. Việc định lượng Calcitonin rất có giá trị trong việc sàng lọc các đối tượng nguy cơ và theo dõi bệnh nhân sau điều trị. Sau phẫu thuật điều trị MTC ban đầu, tình trạng tăng dai dẳng hoặc tái phát nồng độ Calcitonin là chỉ dấu cho thấy bệnh vẫn còn tồn tại tại chỗ, tại vùng hoặc đã di căn xa (Distant Disease). Trong một số trường hợp, chẩn đoán hình ảnh có thể không phát hiện được khối u dù chỉ số sinh hóa tăng, và bệnh nhân có thể có diễn tiến bệnh âm thầm (Indolent Course). Trước đây, các bác sĩ thường đo Calcitonin sau khi thực hiện nghiệm pháp kích thích (Stimulation Test) bằng pentagastrin. Tuy nhiên, nghiệm pháp này thường gây khó chịu cho người bệnh với các tác dụng phụ như buồn nôn, vã mồ hôi, kích động và cảm giác mót tiểu. Ngày nay, nhờ những cải tiến vượt bậc về độ nhạy và độ chính xác của xét nghiệm đo Calcitonin cơ bản, các nghiệm pháp kích thích đã trở nên không cần thiết.

DI TRUYỀN HỌC: THỂ NGẪU NHIÊN SO VỚI THỂ DI TRUYỀN

Theo định nghĩa, bệnh nhân mắc MTC thể di truyền (Hereditary MTC) mang một đột biến dòng mầm (Germline Mutation) trên gen tiền ung thư RET (RET Proto-oncogene) (xem thêm Chương 27: Ung thư Tuyến giáp Thể tủy trong Hội chứng MEN 2A và MEN 2B). Ngược lại, đa số bệnh nhân mắc MTC thể ngẫu nhiên (Sporadic MTC) không mang đột biến dòng mầm. Tuy nhiên, thực tế có khoảng 1% đến 7% bệnh nhân biểu hiện lâm sàng như thể ngẫu nhiên (không có tiền sử gia đình) lại được phát hiện có đột biến dòng mầm. Do đó, việc chỉ định tư vấn di truyền và xét nghiệm đột biến dòng mầm RET cho cả những bệnh nhân không có tiền sử gia đình là vô cùng quan trọng vì các lý do sau:

1. Nếu một bệnh nhân MTC (có vẻ là ngẫu nhiên) được xác định mang đột biến RET dòng mầm, các thành viên khác trong gia đình mang cùng đột biến có thể được phát hiện sớm thông qua xét nghiệm di truyền sàng lọc (bắt đầu từ người thân thế hệ thứ nhất). Từ đó, các biện pháp điều trị phù hợp hoặc phẫu thuật dự phòng (Prophylactic Surgery) có thể được triển khai kịp thời.
2. Bệnh nhân mang đột biến RET dòng mầm cần được tầm soát thêm các bệnh lý liên quan như cường chức năng tuyến cận giáp (Hyperparathyroidism) và u tủy thượng thận (Pheochromocytoma).

Cần có thêm nhiều nghiên cứu sâu hơn về vấn đề này, và các thuật ngữ trong hướng dẫn tương lai có thể thay đổi, nhưng chắc chắn rằng việc xác định đột biến RET cụ thể sẽ tiếp tục chi phối chiến lược phẫu thuật, tiên lượng nguy cơ tái phát và nhu cầu tầm soát các khối u nội tiết liên quan.