PHẪU THUẬT TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP, ẤN BẢN THỨ 3. CHƯƠNG 27. UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ TỦY TRONG CÁC HỘI CHỨNG: MEN 2A VÀ MEN 2B

PHẪU THUẬT TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP, ẤN BẢN THỨ 3
Chủ biên: Gregory W. Randolph MD FACS FACE – Nhà xuất bản Elsevier (2022)
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng 
Bản dịch vì mục đích phi lợi nhuận. Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website sachyhoc.com và yhoclamsang.net của THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 27. UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ TỦY TRONG CÁC HỘI CHỨNG: MEN 2A VÀ MEN 2B

Syndromic Medullary Thyroid Cancer: MEN 2A and MEN 2B
Henning Dralle; Andreas Machens
Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands, 27, 235-245

GIỚI THIỆU

Ngay từ đầu thế kỷ 20, ung thư tuyến giáp thể tủy (Medullary Thyroid Carcinoma – MTC) đã được ghi nhận là một thực thể bệnh học riêng biệt trong phổ rộng các khối u ác tính tuyến giáp. Đến nửa đầu thế kỷ này, các nhà khoa học đã mô tả những đặc điểm sinh học khối u đặc thù của thể đơn phát (Sporadic type) là “các khối u nhỏ với sự di căn sớm qua đường bạch huyết và đường máu”, trong khi ung thư tuyến giáp thể tủy đa ổ (Multicentric MTC) trở thành đặc điểm nổi bật của các khối u mang tính gia đình. Có lẽ báo cáo đầu tiên về đa u nội tiết (Multiple Endocrine Neoplasia – MEN) type 2B liên quan đến một cậu bé 12 tuổi do Walther Burk trình bày vào năm 1901. Tuy nhiên, chính E.D. Williams mới là người định nghĩa rõ ràng ung thư tuyến giáp thể tủy trong hội chứng là một thực thể riêng biệt vào năm 1965, thông qua việc công bố loạt ca bệnh toàn diện đầu tiên về u tủy thượng thận (Pheochromocytoma – PCC) di truyền liên quan đến MTC. Việc Mulligan và cộng sự cùng Donis-Keller và cộng sự phát hiện ra gen nhạy cảm của MTC di truyền vào năm 1993 đã mở ra kỷ nguyên phẫu thuật dự phòng định hướng theo mối tương quan kiểu gen – kiểu hình (Genotype-phenotype), hoàn thiện câu chuyện tiến hóa kéo dài 100 năm về các phát hiện lâm sàng, hóa sinh và phân tử (xem Hình 27.1). MTC di truyền, độc đáo theo nhiều cách giữa các hội chứng ung thư di truyền, được xây dựng dựa trên các phát hiện sau:

• Biến thể di truyền, ảnh hưởng đến khoảng 25% bệnh nhân MTC, xuất hiện thường xuyên hơn so với nhiều loại khối u di truyền phổ biến khác.
• Không giống như nhiều khối u di truyền khác, MTC di truyền có mối tương quan chặt chẽ giữa kiểu gen và kiểu hình, được áp dụng trên toàn thế giới để đánh giá rủi ro. Sự tiến triển của khối u phụ thuộc vào kiểu gen và liên quan đến tuổi tác này không chỉ là cơ sở cho sự phát triển của MTC di truyền mà còn cho sự hình thành của u tủy thượng thận (PCC) và cường tuyến cận giáp (Hyperparathyroidism – HPT) liên quan đến MEN 2.
• Sự tiến triển của bệnh từ tăng sản tế bào C (C-cell hyperplasia) đến MTC, đòi hỏi sự xuất hiện của các đột biến soma (Somatic mutations) để chuyển dạng ác tính, là một chuỗi các sự kiện ngẫu nhiên không hoàn toàn chịu sự kiểm soát của cấu trúc di truyền người mang gen. Calcitonin huyết thanh, một dấu ấn chẩn đoán nhạy của MTC, phản ánh giai đoạn bệnh lý tế bào C của người mang gen tốt hơn so với đột biến dòng mầm (Germline mutation) tiềm ẩn của họ trên gen tiền ung thư RET (REarranged during Transfection). Hiện nay, chúng ta có thể điều chỉnh thời điểm và mức độ can thiệp phẫu thuật vùng cổ phù hợp với giai đoạn bệnh của người mang gen thông qua việc theo dõi nồng độ calcitonin huyết thanh.
• Di căn hạch bạch huyết là dấu hiệu của bệnh tiến triển, báo hiệu tiên lượng xấu hơn cho cả MTC đơn phát và di truyền. Mặc dù sự phát triển khối u đa ổ phổ biến hơn trong MTC di truyền so với MTC đơn phát (tương ứng 65% so với 8%), các nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt về khả năng khỏi bệnh về mặt hóa sinh và tỷ lệ sống còn giữa bệnh di truyền và đơn phát sau khi đã hiệu chỉnh theo mức độ lan rộng của bệnh.
• MEN 2B là một biến thể đặc biệt và ác tính của MEN type 2, đặc trưng bởi sự hiện diện của MTC ngay từ giai đoạn nhũ nhi sớm. Hơn 90% người mang gen RET MEN 2B mang các đột biến dòng mầm mới phát sinh (De novo).

Các đột biến dòng mầm mới phát sinh như vậy rất hiếm gặp trong các bối cảnh hội chứng MTC khác như ung thư tuyến giáp thể tủy gia đình (Familial MTC – FMTC) và MEN 2A. Do đó, việc sàng lọc dựa trên DNA đại trà cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ để tìm đặc điểm MEN 2B hiếm khi là một lựa chọn khả thi. Điều thú vị là có một số manh mối sớm ở trẻ sơ sinh mắc MEN 2B, đáng chú ý là “khóc không có nước mắt” (Tearless crying) và “bệnh giả Hirschsprung” (Pseudo-Hirschsprung’s disease). Những dấu hiệu lâm sàng này có thể giúp xác định người mang gen trước khi họ phát triển các dấu hiệu MEN 2B đặc trưng hơn, thúc đẩy việc sàng lọc dựa trên DNA nhanh chóng và can thiệp phẫu thuật ngay lập tức.

Hình 27.1 Bệnh lý tế bào C di truyền trong kỷ nguyên chẩn đoán lâm sàng (A), hóa sinh (B) và phân tử (C).

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG THEO KIỂU GEN

Ung Thư Tuyến Giáp Thể Tủy Gia Đình (FMTC) Và MEN 2

Các đột biến dòng mầm kích hoạt trên gen tiền ung thư RET tại nhiễm sắc thể 10q11.2, tập trung ở các vùng “điểm nóng” (Hot spot), theo định nghĩa sẽ hiện diện ở tất cả các tế bào của cơ thể (còn được gọi là “cú đánh đầu tiên” – First hit – trong mô hình sinh ung thư của Knudson). Những đột biến dòng mầm này không ảnh hưởng như nhau đến tất cả các mô thần kinh nội tiết và không phải nội tiết, và nhiều mô có thể hoàn toàn không bị ảnh hưởng. Sự xuất hiện của các thành phần hội chứng khác nhau phụ thuộc phần lớn vào tuổi và có sự biến thiên lớn, đặc biệt là ở những người mang gen có đột biến dòng mầm với hoạt tính chuyển dạng yếu nhất. Các mức độ nhạy cảm đặc hiệu mô khác nhau được coi là động lực chính đằng sau các kiểu hình FMTC/MEN 2A/MEN 2B, tất cả đều có chung MTC là một yếu tố cấu thành không thể thiếu.

Ung Thư Tuyến Giáp Thể Tủy Gia Đình (FMTC)

Ban đầu được định nghĩa là một thực thể riêng biệt dựa trên tối thiểu bốn gia hệ bị ảnh hưởng, FMTC hiện được quan niệm là một dạng không toàn phát (Abortive form) của MEN 2, biểu hiện với sự phát triển sau đó của u tủy thượng thận (PCC) hoặc cường tuyến cận giáp (HPT). Sự chuyển đổi từ kiểu hình chỉ có FMTC sang kiểu hình MEN 2 trong suốt cuộc đời bệnh nhân là quy luật hơn là ngoại lệ đối với các đột biến dòng mầm RET ở codon 918 nguy cơ cao nhất (‘HST’ – phân loại của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ [ATA] là HST) và codon 634 nguy cơ cao (‘H’ – phân loại ATA là H); phổ biến đối với các đột biến ở các codon nguy cơ trung bình (‘MOD’) đến cao là 620 và 618, và ở mức độ thấp hơn đối với các codon 611 và 609 (phân loại ATA là MOD); và hiếm gặp đối với các đột biến ở các codon nguy cơ thấp đến trung bình là 768, 790, 804 và 891 (phân loại ATA là MOD). Khoảng 6,5% đến 9,5% bệnh nhân có MTC dường như là đơn phát có thể mang đột biến dòng mầm RET. Chúng ta không thể nhận diện những người mang gen này trừ khi sàng lọc tất cả các exon liên quan của gen.

Đa U Nội Tiết Type 2 (MEN 2)

MEN 2 bao gồm một số hoặc tất cả các thành phần sau:

1. Thành phần thần kinh nội tiết: MTC (đơn ổ hoặc đa ổ, một bên hoặc hai bên), u tủy thượng thận (PCC – đơn ổ hoặc đa ổ, một bên hoặc hai bên), hoặc cường tuyến cận giáp (HPT – tăng sản giả nốt của một hoặc nhiều tuyến cận giáp).
2. Thành phần không phải nội tiết: Bệnh Hirschsprung (HSCR) và bệnh Liken dạng tinh bột ở da (Cutaneous Lichen Amyloidosis – CLA; điển hình của MEN 2A).

U hạch thần kinh (Ganglioneuroma) có lẽ đại diện cho một thành phần khác, mặc dù bất thường, của các hội chứng MEN 2A và 2B. Vì việc phân tích gen RET có hệ thống và sàng lọc gia đình làm giảm số lượng bệnh nhân chỉ điểm (Index patients) chưa được nhận biết trong cộng đồng, u tủy thượng thận (PCC) ít có khả năng xuất hiện trước hoặc cùng lúc với MTC trong tương lai.

Các đột biến dòng mầm RET tiềm ẩn bên dưới MEN 2A (Hình 27.2) chủ yếu liên quan đến codon 634 nguy cơ cao (phân loại ATA là H) như là “codon MEN 2A” kinh điển, ít gặp hơn liên quan đến các codon nguy cơ trung bình đến cao 620, 618, và ở mức độ thấp hơn là các codon 611 và 609 (phân loại ATA là MOD), và hiếm khi là các codon nguy cơ thấp đến trung bình 768, 790, 804, hoặc 891 (phân loại ATA là MOD).

Thành Phần Thần Kinh Nội Tiết Trong FMTC/MEN 2A

Ung Thư Tuyến Giáp Thể Tủy (MTC)

Đại diện cho thành phần đầu tiên thường gặp của hội chứng MEN 2, MTC là yếu tố duy nhất chung cho các kiểu hình FMTC, MEN 2A và MEN 2B. Các nhà nghiên cứu cho rằng đột biến dòng mầm RET thúc đẩy tăng sản tế bào C (C-cell hyperplasia), từ đó có thể tiến triển thành MTC rõ rệt khi mắc thêm các đột biến soma (“cú đánh thứ hai”) trong RET hoặc các gen khác. Tốc độ phát triển khối u nguyên phát hàng năm ước tính khoảng 0,4 đến 0,5 mm ở người mang gen RET chưa di căn hạch, và 1,2 mm (với đột biến nguy cơ thấp đến trung bình) và 2,6 mm (với đột biến nguy cơ cao) ở người mang gen đã di căn hạch. Tăng sản tế bào C thường đa ổ, liên quan đến cả hai thùy tuyến giáp, đặc biệt ở những người mang các đột biến mạnh hơn ở codon 918 nguy cơ cao nhất (phân loại ATA là HST) và codon 634 nguy cơ cao (phân loại ATA là H). Vì cần thời gian để mắc các đột biến soma cần thiết cho quá trình chuyển dạng ác tính, sự phát triển của MTC phụ thuộc vào tuổi và thay đổi theo codon RET bị ảnh hưởng (xem Hình 27.2):