[Sách Dịch] Các Cấp cứu Nội tiết. Chương 24. Các Bệnh Lý Nội Tiết Liên Quan Đến Thuốc Ức Chế Điểm Kiểm Soát Miễn Dịch

Liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã thay đổi hoàn toàn việc điều trị ung thư và cải thiện tỷ lệ sống còn lâu dài ở những bệnh nhân mắc các bệnh ác tính tiến triển. Các kháng thể ngăn chặn kháng nguyên 4 liên quan đến tế bào T gây độc (CTLA-4) và thụ thể chết theo chương trình 1 (PD-1) hoặc phối tử của nó (PD-L1) hiện đang được sử dụng thường quy trong điều trị ung thư. Các độc tính tự miễn, được gọi là biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (IRAEs), được ghi nhận với các liệu pháp này, bao gồm cả các IRAE nội tiết. Viêm tuyến yên, rối loạn chức năng tuyến giáp và đái tháo đường phụ thuộc insulin (IDDM) sau khi sử dụng liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có những biểu hiện lâm sàng riêng biệt.

Cơ chế tác dụng của kháng thể kháng kháng nguyên 4 liên quan đến tế bào T gây độc (CTLA-4) và kháng thể kháng thụ thể chết theo chương trình 1 (PD-1)/hoặc phối tử của nó trong điều trị ung thư

CTLA-4 là một glycoprotein được biểu hiện bởi tế bào T và là thụ thể điểm kiểm soát miễn dịch đầu tiên được nhắm đến trên lâm sàng. CTLA-4 kiểm soát quy mô kích hoạt sớm của tế bào T bằng cách ức chế hoạt động của chúng. CTLA-4 chống lại hoạt động của thụ thể đồng kích thích tế bào T, CD28. Trong một phản ứng miễn dịch, khi thụ thể tế bào T (TCR) nhận diện kháng nguyên tương ứng của nó, CD28 sẽ khuếch đại tín hiệu TCR để kích hoạt tế bào T. CD28 và CTLA-4 cùng chia sẻ các phối tử B7. CTLA-4 có ái lực cao hơn với B7 và được cho là làm giảm sự kích hoạt tế bào T bằng cách cạnh tranh với CD28, cũng như truyền các tín hiệu ức chế đến tế bào T. Sự gắn kết của CTLA-4 ức chế sản xuất interleukin-2 và sự tiến triển của chu kỳ tế bào của các tế bào T đã được kích hoạt và ngăn chặn sự kích hoạt tế bào T. Vai trò ức chế của CTLA-4 trong việc kiểm soát sự kích hoạt tế bào T được thể hiện qua kiểu hình kích hoạt miễn dịch gây chết ở những con chuột bị loại bỏ gen CTLA-4.

Ipilimumab, một kháng thể đơn dòng gắn vào CTLA-4 và ngăn chặn sự gắn kết của B7, có hiệu quả trong điều trị một số bệnh ác tính (Hình 24.1). Khi B7 không còn bị ức chế, sự gắn kết của CD28 làm tăng hoạt động của tế bào T. Bằng cách ngăn chặn CTLA-4, các tế bào T được kích hoạt sẽ tăng sinh và được kích hoạt liên tục, cho phép nhắm đến các kháng nguyên khối u trước đây có tính sinh miễn dịch kém trên các tế bào ung thư.

PD-1 là một thụ thể trên các tế bào miễn dịch và các phối tử của nó, PD-L1 và PD-L2, có mặt trên nhiều loại tế bào khác nhau, bao gồm các tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào khối u. Hoạt động của tế bào miễn dịch bị giảm khi PD-1 gắn vào phối tử của nó. Sự gia tăng biểu hiện PD-L1 được thấy ở một số tế bào khối u, điều này ức chế sự kích hoạt tế bào T và làm tăng khả năng sống sót của tế bào ung thư. Các kháng thể đơn dòng chống lại PD-1 hoặc các phối tử của nó, PD-L1 và PD-L2, làm tăng phản ứng miễn dịch và có thể ức chế sự tăng sinh của tế bào khối u. Các tác nhân hiện tại nhắm đến các con đường này được trình bày trong Bảng 24.1.

Hình 24.1: (A) Tương tác bình thường của CTLA-4 với phối tử đồng kích thích B7. 1. Tín hiệu kích hoạt đầu tiên được khởi động khi thụ thể tế bào T (TCR) gắn vào phức hợp tương hợp mô chính (MHC) của tế bào trình diện kháng nguyên (APC), trình diện một kháng nguyên. 2. Tín hiệu kích hoạt thứ hai được phát ra khi thụ thể CD28 gắn vào phối tử đồng kích thích B7 trên APC. 3. Các thụ thể CTLA-4 có trên tế bào T hoạt động như một điểm kiểm soát, và ức chế sự kích hoạt tế bào T bằng cách cạnh tranh với các thụ thể CD28 để gắn vào phối tử B7. Điều này vô hiệu hóa tác dụng của tín hiệu kích hoạt thứ hai. (B) Ipilimumab, một kháng thể kháng CTLA-4, gián tiếp làm tăng hoạt động của tế bào T bằng cách gắn vào thụ thể CTLA-4. Tín hiệu kích hoạt thứ hai thông qua kết nối B7 và CD28 được kích hoạt lại. (C) Bằng cách ngăn chặn protein chết theo chương trình 1 (PD-1) hoặc phối tử của nó (PD-L1), nivolumab cho phép tế bào T phát hiện các tế bào khối u. (D) Bằng cách ngăn chặn protein PD-1 hoặc PD-L1, nivolumab cho phép tế bào T phát hiện các tế bào khối u. (Trích từ Byun DJ, Wolchok JD, Rosenberg LM, Girotra M. Cancer immunotherapy – immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(4):195-207.)

Bảng 24.1 Các thuốc thường dùng trong điều trị y khoa

Các bệnh lý nội tiết đặc hiệu liên quan đến liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

VIÊM TUYẾN YÊN

Viêm tuyến yên, tình trạng viêm của tuyến yên hoặc cuống tuyến yên, đã gia tăng về tỷ lệ mắc sau khi được công nhận là một biến chứng của liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI). Tỷ lệ viêm tuyến yên được báo cáo do liệu pháp kháng CTLA-4 đã thay đổi rất nhiều từ 0,4% đến 17%. Tremelimumab có tỷ lệ báo cáo thấp hơn so với ipilimumab (0,4% đến 2,6% so với 0,7% đến 18,1%). Các nghiên cứu gần đây hơn với sự nhận biết ngày càng tăng về viêm tuyến yên như một biến chứng tiềm tàng đã mô tả tỷ lệ mắc từ 7,4% đến 16,3% sau khi dùng ipilimumab. Viêm tuyến yên do liệu pháp đơn trị kháng PD-1/PD-L1 ít phổ biến hơn (ước tính khoảng 1% hoặc thấp hơn), mặc dù có thể có nhiều trường hợp được mô tả hơn khi các tác nhân này được sử dụng rộng rãi và nghiên cứu sâu rộng hơn.

Viêm tuyến yên liên quan đến liệu pháp kháng CTLA-4 là một tình trạng nội tiết khẩn cấp, và thường biểu hiện với các triệu chứng không đặc hiệu như đau đầu, mệt mỏi và yếu sức. Các triệu chứng khác ít phổ biến hơn có thể là buồn nôn, chán ăn, sụt cân, thay đổi thị lực hoặc trạng thái tâm thần, không chịu được nhiệt độ và đau khớp. Bệnh cũng có thể phổ biến hơn ở nam giới. Tuy nhiên, điều này được cho là có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh u hắc tố ở nam giới cao hơn trong các thử nghiệm được kiểm tra. Tuổi tác cũng có thể là một yếu tố nguy cơ gây viêm tuyến yên sau liệu pháp ICI.

Tình trạng viêm và tổn thương sau đó của tuyến yên có thể biểu hiện qua nhiều dạng thiếu hụt hormone khác nhau, trong đó nguy hiểm nhất là thiếu hụt ACTH và TSH, dẫn đến suy thượng thận thứ phát và suy giáp thứ phát. Thiếu hụt ACTH và TSH là tình trạng thiếu hụt hormone tuyến yên phổ biến nhất được báo cáo sau viêm tuyến yên liên quan đến kháng CTLA-4 (CTLA4-H). Đái tháo nhạt hoặc tổn thương thùy sau tuyến yên hiếm gặp trong những trường hợp này. Viêm tuyến yên do liệu pháp ICI có thể liên quan đến bệnh suất có ý nghĩa lâm sàng, phần lớn được cho là do suy thượng thận thứ phát, với tỷ lệ được báo cáo vào khoảng 6% trong các nghiên cứu. Suy thượng thận và cơn suy thượng thận cấp sau đó có thể đe dọa tính mạng nếu không được điều trị/nhận biết. Các triệu chứng của suy thượng thận có thể cải thiện nhanh chóng sau khi thay thế steroid có hoặc không có hormone tuyến giáp. Năm mươi phần trăm đối tượng có thể bị hạ natri máu và tình trạng này cải thiện sau khi thay thế hormone. Suy sinh dục do tổn thương tuyến yên cũng có thể xảy ra. Nồng độ yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1) có thể thấp nhưng ít được đo lường hơn, vì liệu pháp hormone tăng trưởng bị chống chỉ định trong các bệnh ác tính đang hoạt động. Cả nồng độ prolactin tăng và giảm đều đã được mô tả sau viêm tuyến yên liên quan đến liệu pháp ICI.

Suy thượng thận thứ phát do CTLA4-H hiếm khi hồi phục. Thường cần phải thay thế glucocorticoid lâu dài. Sự hồi phục sau suy giáp thứ phát đã được báo cáo từ 6% đến 64%; các báo cáo về sự hồi phục sau suy sinh dục thứ phát thay đổi từ 12% đến 57%. Việc đánh giá chức năng tuyến giáp và tuyến sinh dục ở những bệnh nhân bị bệnh nặng có thể phức tạp vì các xét nghiệm tuyến giáp và tuyến sinh dục trong thời gian bị bệnh có thể cho kết quả tương tự như kết quả thấy trong suy tuyến yên (ví dụ: hội chứng bình giáp khi ốm/suy sinh dục do bệnh tật). Do đó, việc phân biệt giữa sự phục hồi sau khi khỏi bệnh và sự phục hồi thực sự sau khi thiếu hụt hormone tuyến giáp hoặc tuyến sinh dục do CTLA4-H gây ra có thể là một thách thức. Tuy nhiên, đối với nồng độ cortisol, các giá trị này thường tăng lên trong thời gian bị bệnh.

Trong CTLA-4H, chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến yên có thể cho thấy sự phì đại lan tỏa từ nhẹ đến trung bình của tuyến yên với hình ảnh đồng nhất hoặc không đồng nhất sau khi tiêm thuốc cản quang ở 75% đến 100% bệnh nhân. Có thể thấy sự dày lên của cuống tuyến yên. Chèn ép dây thần kinh thị giác không phổ biến. Khung thời gian của MRI liên quan đến chẩn đoán viêm tuyến yên và kinh nghiệm của bác sĩ X-quang với thực thể này có thể dẫn đến khả năng thấp hơn về các dấu hiệu dương tính trên MRI. Sự phì đại tuyến yên đã được chứng minh là xuất hiện trước chẩn đoán lâm sàng của CTLA4-H, với thời gian trung vị đến khi khởi phát phì đại tuyến yên xuất hiện 1 tuần trước khi có bằng chứng sinh hóa về thiếu hụt hormone. Một tuyến yên phì đại đã được chứng minh là giảm kích thước trong vòng 4 đến 12 tuần, và sau đó có thể thấy teo tuyến yên. Đau đầu và phì đại tuyến yên có thể xảy ra ít phổ biến hơn ở những bệnh nhân dùng nivolumab/pembrolizumab bị viêm tuyến yên (23% trong một nghiên cứu).

CTLA4-H có liên quan đến liều ICI nhận được, mặc dù đã có những nghiên cứu mâu thuẫn về phát hiện này. Thời gian khởi phát triệu chứng dao động từ 6 đến 14 tuần sau liệu pháp kháng CTLA-4, thường xảy ra sau lần điều trị thứ ba. Như được mô tả trong một nghiên cứu, viêm tuyến yên do liệu pháp kháng PD-1 mà không có ức chế CTLA-4 có thể xảy ra muộn hơn sau khi điều trị (trung vị: 25,8 tuần, khoảng tứ phân vị [IR]: 18,4-44,0) so với chỉ dùng ipilimumab (9,3, IR: 7,2-11,1) hoặc bệnh nhân được điều trị bằng sự kết hợp của cả hai tác nhân này (12,5, IR: 7,4-18,6).

Steroid liều cao đã được sử dụng để cố gắng giảm viêm tuyến yên do CTLA4-H với hy vọng bảo tồn hoặc đảo ngược tổn thương tuyến yên; tuy nhiên, chúng dường như không cải thiện quá trình phục hồi hormone. Ngoài ra, có mối lo ngại rằng tác dụng ức chế miễn dịch của steroid liều cao có thể ảnh hưởng tiêu cực đến hiệu quả chống khối u của liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Theo đó, steroid liều cao nên được dành cho những người bị bệnh nặng trên lâm sàng, hạ natri máu, đau đầu dữ dội, hoặc phì đại tuyến yên rõ rệt gần đến giao thoa thị giác.

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG TUYẾN GIÁP NGUYÊN PHÁT

Rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát liên quan đến một bất thường của tuyến giáp, trái ngược với suy giáp thứ phát liên quan đến viêm tuyến yên/rối loạn chức năng tuyến yên. Rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát sau liệu pháp ICI thường là do viêm tuyến giáp và có thể được thấy dưới dạng tăng hấp thu lan tỏa trên chụp cắt lớp phát xạ positron (PET). Viêm tuyến giáp có thể biểu hiện đầu tiên là nhiễm độc giáp do giải phóng hormone tuyến giáp từ mô tuyến giáp bị viêm, sau đó có thể dẫn đến suy giáp. Bệnh Basedow ít phổ biến hơn ở những bệnh nhân này. Liệu pháp kháng CTLA-4 và kháng PD-1/PD-L1 có thể dẫn đến rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát; tuy nhiên, nó có thể phổ biến hơn với ức chế PD-1/PD-L1. Các nghiên cứu về suy giáp nguyên phát sau ipilimumab báo cáo tỷ lệ khoảng 5% đến 6% xảy ra từ 5 tháng đến 3 năm sau điều trị.

Trong các nghiên cứu ban đầu, tỷ lệ chung là khoảng 5% đến 8% đối với suy giáp và khoảng 3% đối với cường giáp sau khi ức chế PD-1. Trong viêm tuyến giáp, nhiễm độc giáp có thể đi trước suy giáp ở cùng một bệnh nhân, như đã mô tả trước đó. Các nghiên cứu tiếp theo tìm kiếm cụ thể rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát ghi nhận rằng tỷ lệ này có thể cao tới 14% đến 20% sau khi ức chế PD-1, đặc biệt là sau liệu pháp ICI kết hợp. Khởi phát suy giáp có thể sớm nhất là 3 tuần sau điều trị và lên đến 10 tháng sau liệu pháp; tuy nhiên, phần lớn các trường hợp xảy ra trong vòng 1 đến 3 tháng đầu điều trị ICI. Lên đến 50% các trường hợp nhiễm độc giáp có thể là thoáng qua, sau đó bệnh nhân trở lại trạng thái bình giáp. Nếu suy giáp nguyên phát phát triển sau liệu pháp kháng PD-1, nó thường là vĩnh viễn. Tiền sử suy giáp hoặc nồng độ kháng thể kháng thyroid peroxidase cao lúc ban đầu có thể dự đoán nguy cơ suy giáp nặng hơn hoặc tái phát cao hơn sau khi điều trị bằng thuốc kháng PD-1. Tỷ lệ suy giáp 8,6% đã được báo cáo sau một thử nghiệm với atezolizumab, một liệu pháp kháng PD-L1. Các nghiên cứu lâm sàng bổ sung sẽ được yêu cầu để điều tra xem liệu các biến cố bất lợi nội tiết của liệu pháp kháng PD-L1 có tương đương với các biến cố được thấy với các phương pháp điều trị ICI khác hay không.

SUY THƯỢNG THẬN NGUYÊN PHÁT

Các báo cáo ca bệnh về viêm thượng thận đã được công bố, và nhìn chung, tỷ lệ mắc suy thượng thận nguyên phát dường như rất hiếm. Ipilimumab, pembrolizumab và nivolumab đã được báo cáo là gây ra suy thượng thận nguyên phát. Kháng thể kháng thượng thận đã được báo cáo trong một vài nghiên cứu. Viêm thượng thận cũng đã được mô tả, cũng như sự tăng hấp thu lan tỏa của cả hai tuyến thượng thận trên chụp PET. Teo tuyến thượng thận cũng đã được báo cáo ở một đối tượng. Suy thượng thận được mô tả trong các báo cáo này phù hợp với sự phá hủy tự miễn của tuyến thượng thận do ICI gây ra.

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG PHỤ THUỘC INSULIN

Đái tháo đường phụ thuộc insulin sau liệu pháp kháng PD-1/PD-L1 (ICI-DM) không phổ biến (tỷ lệ mắc dưới 1%). ICI-DM thường biểu hiện với tăng đường huyết rõ rệt hoặc nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA) với nồng độ C-peptide thấp, và dường như không thể hồi phục. Bệnh nhân có thể biểu hiện DKA hoặc tăng đường huyết rõ rệt sớm nhất là 1 tuần và lên đến 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị, với trung vị là 8,5 tuần và đường huyết trung vị là 530 mg/dL. Các triệu chứng của DKA hoặc tăng đường huyết bao gồm tiểu nhiều, khát nhiều, nhìn mờ và khó chịu. Tự kháng thể dương tính với các tự kháng nguyên đái tháo đường có thể được thấy trong ICI-DM, cũng như sự gia tăng hoạt động của tế bào T CD8+. Nồng độ glucose huyết thanh thường được đo trong quá trình theo dõi xét nghiệm tiêu chuẩn trong liệu pháp ICI, và các bác sĩ nên theo dõi các kiểu thay đổi glucose. Cần có sự quản lý tích cực DKA và các phác đồ insulin cá nhân hóa để quản lý ICI-DM. Có những trường hợp hiếm hoi bị đái tháo đường phụ thuộc insulin sau liệu pháp kháng CTLA-4 trong y văn.