[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. CHƯƠNG 19: Bệnh Wilson và các Rối Loạn Liên Quan

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022 Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng CHƯƠNG 19: Bệnh Wilson và các Rối Loạn Liên Quan Wilson Disease and Related Disorders Michael L. Schilsky MD Handbook of Liver Disease, Chapter 19, 253-268 NHỮNG ĐIỂM CHÍNH Bệnh Wilson (WD) là một rối loạn chuyển hóa đồng di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây ra bởi các khiếm khuyết đặc hiệu của gen ATP7B, gen mã hóa cho một P-type adenosine triphosphatase (ATPase) vận chuyển đồng, được biểu hiện chủ yếu ở mạng lưới trans-Golgi của tế bào gan. Mất chức năng của ATP7B là nguyên nhân gây ra khiếm khuyết trong việc bài tiết đồng qua mật của tế bào gan, dẫn đến sự tích tụ bệnh lý của đồng trong gan và tổn thương các cơ quan thứ phát, cũng như khiếm khuyết trong việc gắn đồng vào ceruloplasmin, một dấu ấn kiểu hình ở hầu hết bệnh nhân mắc bệnh Wilson. Hầu hết các bệnh nhân mắc bệnh Wilson có triệu chứng lâm sàng ở thập kỷ thứ hai hoặc thứ ba của cuộc đời với bệnh gan và ở thập kỷ thứ ba hoặc thứ tư với các đặc điểm tâm thần kinh; tuy nhiên, bệnh nhân đã được chẩn đoán thậm chí ở thập kỷ thứ tám của cuộc đời. Bệnh gan do Wilson có phổ biểu hiện từ không triệu chứng đến viêm gan mạn tính, xơ gan và thậm chí suy gan cấp (ALF). Chẩn đoán bệnh Wilson đòi hỏi sự kết hợp của các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm sinh hóa hoặc phát hiện hai đột biến đặc hiệu của gen ATP7B thông qua xét nghiệm phân tử. Sàng lọc gia đình cho những người thân thế hệ thứ nhất là bắt buộc, và nếu có thể, nên thực hiện sàng lọc di truyền đột biến ATP7B bằng cách sử dụng DNA của bệnh nhân chỉ điểm làm tham chiếu. Điều trị ban đầu cho bệnh nhân Wilson có triệu chứng nên bằng liệu pháp thải đồng: D-penicillamine hoặc trientine; liệu pháp duy trì hoặc điều trị cho bệnh nhân không triệu chứng có thể bằng thuốc thải đồng hoặc muối kẽm, chất gây ra sự phong tỏa hấp thu đồng. Ghép gan (LT) được chỉ định cho những bệnh nhân Wilson bị suy gan cấp hoặc xơ gan mất bù không đáp ứng với điều trị nội khoa. Chuyển hóa Đồng (Hình 19.1 và 19.2) Khoảng 1 đến 2 mg đồng trong chế độ ăn được hấp thu hàng ngày bởi các tế bào biểu mô ruột non đoạn gần. Chất vận chuyển đồng CTR1 chịu trách nhiệm cho việc hấp thu đồng của tế bào biểu mô ruột, và protein bệnh Menkes ATP7A tham gia vào việc vận chuyển đồng từ tế bào biểu mô vào tuần hoàn. Đồng được vận chuyển vào tuần hoàn cửa sẽ gắn với albumin huyết thanh và các axit amin. Lượng đồng còn lại trong tế bào biểu mô chủ yếu gắn với peptide thải độc nội sinh metallothionein và sau đó được bài tiết khi các tế bào biểu mô ruột bong ra. Không có chu trình gan-ruột đáng kể của đồng. Chỉ một phần nhỏ đồng trong tuần hoàn (<50 µg/24 giờ) được bài tiết bình thường qua thận; phần lớn được tế bào gan hấp thu và lượng dư thừa được bài tiết vào mật. Trong tế bào gan, đồng được tạo phức và giải độc bởi metallothionein hoặc glutathione và được sử dụng làm đồng yếu tố cho các enzyme tế bào đặc hiệu, được tích hợp vào ceruloplasmin rồi bài tiết vào tuần hoàn, hoặc được bài tiết vào mật. Vị trí gắn đồng vào ceruloplasmin trong tế bào gan là bộ máy trans-Golgi. ATP7B được cho là chịu trách nhiệm vận chuyển đồng trong khoang này và sau đó gắn vào ceruloplasmin. Việc vận chuyển đồng trong bào tương đến các vị trí nội bào đặc hiệu được trung gian bởi các protein nhỏ gọi là chaperone đồng. Sự di chuyển của ATP7B từ mạng lưới trans-Golgi đến một khoang túi gần màng tiểu quản mật để đáp ứng với nồng độ đồng trong tế bào gan tăng lên tạo điều kiện cho việc bài tiết đồng qua tiểu quản mật và đường mật. Một con đường thứ cấp để bài tiết đồng qua mật của tế bào gan là thông qua vận chuyển phức hợp đồng-glutathione. Ngoài ra, một số đồng nội bào được vận chuyển ngược qua màng sinh chất đáy bên của tế bào gan vào tuần hoàn. Hình 19.1 Sự hấp thu và bài tiết đồng (Cu). Đồng trong chế độ ăn (1 đến 2 mg/ngày) được vận chuyển vào tế bào biểu mô ruột, với sản phẩm gen Menkes điều hòa vận chuyển vào tuần hoàn cửa (25% đến 60%). Lượng đồng còn lại trong tế bào biểu mô được gắn với metallothionein và sau đó được bài tiết qua phân khi các tế bào biểu mô ruột bong ra. Một lượng nhỏ đồng được hấp thu được bài tiết qua nước tiểu, nhưng phần lớn được tế bào gan hấp thu, tổng hợp thành ceruloplasmin và dự trữ trong gan hoặc bài tiết qua mật. Di truyền học Bệnh Wilson là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường với tỷ lệ mắc từ 1/20.000 đến 30.000 ở hầu hết các quần thể. Tần số gen của bệnh Wilson được ước tính từ 0.3% đến 0.7%, do đó tỷ lệ người mang gen dị hợp tử là hơn 1/150 đến 200 một chút. Năm 1985, gen bệnh Wilson được chứng minh có liên kết với enzyme hồng cầu, esterase D, một mối liên kết xác định vị trí trên nhiễm sắc thể 13. Năm 1993, ba nhóm nhà nghiên cứu khác nhau đã xác định gen bệnh Wilson là gen mã hóa cho một ATPase vận chuyển đồng được đặt tên là ATP7B. Gen này trải dài trên một vùng 80 kb của nhiễm sắc thể, mã hóa cho một bản phiên mã 7.5 kb được biểu hiện chủ yếu ở gan, với một lượng nhỏ hơn biểu hiện ở thận và nhau thai. ATP7B là một protein gồm 1466 axit amin, là thành viên của phân họ ATPase vận chuyển cation P-type được bảo tồn cao trong quá trình tiến hóa. ATP7B có độ tương đồng cao với sản phẩm của gen Menkes (ATP7A) và ATPase vận chuyển đồng (cop A) được tìm thấy ở các chủng Enterococcus hirae kháng đồng. Hơn 600 đột biến gây bệnh của gen Wilson đã được xác định cho đến nay. Hầu hết các đột biến là đột biến sai nghĩa (missense). Tương đối ít bệnh nhân là đồng hợp tử cho cùng một đột biến; tuy nhiên, hầu hết là dị hợp tử phức hợp (tức là mang các đột biến khác nhau trên mỗi alen). Mặc dù có sự đa dạng lâm sàng của bệnh Wilson, sự không đồng nhất của các alen tại locus ATP7B dường như không giải thích được sự thay đổi đáng kể về kiểu hình và lâm sàng quan sát được ở bệnh nhân. Mặc dù một alen ATP7B bình thường là đủ để ngăn ngừa bệnh lâm sàng, người mang gen dị hợp tử với một đột biến của gen Wilson có thể biểu hiện các bất thường cận lâm sàng trong chuyển hóa đồng như tăng nhẹ nồng độ đồng trong gan trên mức bình thường và, ở 20% trường hợp, giảm nồng độ ceruloplasmin trong tuần hoàn. Hình 19.2 Chuyển hóa đồng trong tế bào gan. Đồng (Cu) được tế bào gan hấp thu, nơi nó tương tác với glutathione và metallothionein. Một phần đồng nội bào được tích hợp vào các metalloenzyme (ví dụ: superoxide dismutase, cytochrome oxidase), và một số được vận chuyển vào mạng lưới trans-Golgi bởi protein gen bệnh Wilson (ATP7B), nơi nó được tích hợp vào ceruloplasmin. Người ta giả định rằng đồng cũng được chuyển từ bộ máy trans-Golgi đến một khoang túi trong lysosome để sau đó bài tiết qua mật. Đồng gắn với glutathione cũng được bài tiết vào tiểu quản mật thông qua chất vận chuyển anion hữu cơ (CMOAT [hoặc MRP2]). Không chắc chắn liệu ATP7B có ở tại hoặc gần màng tiểu quản mật ở đỉnh hay không, nhưng đây là con đường quan trọng bị ảnh hưởng trong bệnh Wilson. CMOAT, chất vận chuyển anion hữu cơ đa đặc hiệu ở tiểu quản mật 1; MRP2, protein liên quan đến kháng đa thuốc 2. Cơ chế bệnh sinh Việc duy trì cân bằng nội môi đồng bình thường phụ thuộc vào sự cân bằng giữa hấp thu ở đường tiêu hóa và bài tiết qua mật. Hấp thu đồng ở ruột ở bệnh nhân Wilson không khác so với người không mắc bệnh. Bài tiết đồng qua mật bị giảm trong bệnh Wilson do chức năng ATP7B bị khiếm khuyết hoặc không có, điều này có thể gây ra khiếm khuyết trong việc đưa đồng từ bào tương vào thành phần túi của con đường bài tiết vào mật. Giảm bài tiết đồng qua mật trong bệnh Wilson dẫn đến sự tích tụ đồng bệnh lý trong tế bào gan thông qua tổn thương oxy hóa do gốc tự do gây ra cho lipid, protein và axit nucleic; sự cạn kiệt các chất chống oxy hóa; và sự trùng hợp của đồng-metallothionein. Do đó, tổn thương do đồng dẫn đến hoại tử và chết theo chương trình của tế bào gan. Các bất thường về hình thái do tổn thương oxy hóa đã được xác định, đặc biệt là ở ty thể (ví dụ: phình to, giãn các mào và lắng đọng tinh thể). Sự tích tụ đồng trong gan và tổn thương tế bào gan dẫn đến tăng đồng không gắn ceruloplasmin trong tuần hoàn, là nguyên nhân gây tích tụ đồng ngoài gan. Độc tính của đồng đóng một vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của các biểu hiện ngoài gan của bệnh Wilson. Các cơ quan bị ảnh hưởng, đặc biệt là hệ thần kinh trung ương, luôn cho thấy nồng độ đồng tăng cao. Sự lắng đọng đồng bệnh lý trong não, chủ yếu ở nhân đuôi và nhân bèo của hạch nền, dẫn đến các biểu hiện thần kinh và tâm thần của bệnh. Sự lắng đọng quá mức của đồng trong màng Descemet của giác mạc làm phát sinh vòng Kayser-Fleischer (KF) và hiếm khi là đục thủy tinh thể hình hoa hướng dương. Sự thiếu hụt protein đồng huyết tương ceruloplasmin không có vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Wilson. Nồng độ ceruloplasmin huyết thanh thấp ở bệnh nhân Wilson là kết quả của việc giảm tích hợp đồng vào peptide ceruloplasmin không có đồng (aceruloplasmin), chất này có thời gian bán hủy ngắn hơn so với ceruloplasmin có gắn đồng (holoceruloplasmin). Đặc điểm Lâm sàng Bệnh nhân có thể không có triệu chứng, mặc dù hầu hết đều có biểu hiện ở gan hoặc thần kinh. Ít phổ biến hơn, bệnh nhân có các triệu chứng ở thận, xương khớp, tim mạch, mắt, nội tiết hoặc da. Các triệu chứng lâm sàng hiếm khi được quan sát thấy trước 3 đến 5 tuổi, và hầu hết bệnh nhân không được điều trị sẽ có triệu chứng trước 40 tuổi. Các triệu chứng gan thường xuất hiện ở thập kỷ thứ hai hoặc thứ ba của cuộc đời, và các triệu chứng thần kinh ở thập kỷ thứ ba và thứ tư. Trong một loạt nghiên cứu lớn, các biểu hiện lâm sàng ban đầu là ở gan trong 42% trường hợp, thần kinh 34%, tâm thần 10%, và huyết học 12%. Ít bệnh nhân biểu hiện bệnh Wilson sau 50 tuổi; anh chị em ruột được báo cáo lớn tuổi nhất biểu hiện bệnh ở 70 và 72 tuổi. GAN Các biểu hiện ở gan có xu hướng xảy ra ở độ tuổi trẻ hơn (trung bình, 10 đến 12 tuổi) so với các biểu hiện thần kinh. Tốc độ tiến triển của bệnh gan thay đổi ở các bệnh nhân Wilson. Bệnh nhân không có triệu chứng thường có các bất thường trong xét nghiệm sinh hóa gan tương quan về mặt mô học với tình trạng gan nhiễm mỡ và viêm gan. Bệnh nhân trẻ tuổi có thể có các đặc điểm không thể phân biệt được với viêm gan siêu vi mạn tính hoặc viêm gan tự miễn. Tình trạng viêm đang diễn ra dẫn đến tiến triển của xơ hóa và cuối cùng là xơ gan với suy gan tiến triển và suy gan. Các biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa trở nên rõ ràng khi xơ gan tiến triển. Suy gan cấp (ALF) phát triển ở một số ít bệnh nhân (xem thảo luận sau trong chương). Ung thư biểu mô tế bào gan, từng được coi là hiếm gặp, đã được báo cáo…