[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. CHƯƠNG 20. Thiếu hụt alpha-1 antitrypsin và các bệnh gan chuyển hoá khác

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022 Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng CHƯƠNG 20: THIẾU HỤT ALPHA-1 ANTITRYPSIN VÀ CÁC BỆNH GAN CHUYỂN HÓA KHÁC Alpha-1 Antitrypsin Deficiency and Other Metabolic Liver Diseases Christine E. Waasdorp Hurtado MD, MSCS, Ronald J. Sokol MD and Hugo R. Rosen MD, FACP Handbook of Liver Disease, Chapter 20, 269-281 NHỮNG ĐIỂM CHÍNH Thiếu hụt alpha-1 antitrypsin (a-1 ATD) là bệnh gan chuyển hóa phổ biến nhất ở trẻ em. Chẩn đoán này cần được xem xét ở tất cả người lớn và trẻ em bị viêm gan mạn tính hoặc xơ gan không rõ nguyên nhân. a-1 ATD có liên quan đến bệnh gan mạn tính ở 10% người lớn và 10% đến 15% trẻ em mắc bệnh. Bệnh tyrosinemia di truyền được đặc trưng bởi suy gan tiến triển, rối loạn chức năng ống thận và còi xương do giảm phosphat máu. Bệnh nhân có nguy cơ cao bị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) nếu không được điều trị. Việc điều trị sẽ hiệu quả nếu bệnh được xác định sớm trong đời. Bệnh Gaucher là bệnh dự trữ lysosome phổ biến nhất. Biểu hiện lâm sàng và mức độ tổn thương gan rất đa dạng. Bệnh xơ nang là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường có khả năng gây tử vong phổ biến nhất ở người da trắng. Tỷ lệ mắc xơ gan kèm tăng áp lực tĩnh mạch cửa là 5% đến 10%. Các rối loạn chuyển hóa porphyrin (Porphyrias) là một nhóm các rối loạn di truyền và mắc phải không đồng nhất trong quá trình sinh tổng hợp heme. Chẩn đoán này cần được xem xét ở những bệnh nhân bị đau bụng và các triệu chứng tiêu hóa, thận và thần kinh khác mà không xác định được nguyên nhân. Tổng Quan Các bệnh gan cấp và mạn tính ngày càng được xác định là có yếu tố di truyền, ít nhất là một phần. Trong hầu hết các trường hợp, chẩn đoán có thể được thực hiện thông qua bệnh sử đầy đủ, khám thực thể và các xét nghiệm phù hợp; một số chẩn đoán đòi hỏi xét nghiệm di truyền hoặc sinh thiết gan. Các bệnh gan di truyền và chuyển hóa chiếm khoảng 10% các ca ghép gan ở trẻ em. Ghép gan (LT) nên được xem xét ở trẻ em mắc bệnh gan chuyển hóa liên quan đến chậm phát triển, rối loạn chức năng các cơ quan ngoài gan (ví dụ: hệ thần kinh trung ương, thận) do sản phẩm chuyển hóa độc hại hoặc suy gan tiến triển. Sự hiện diện của một đột biến gen cho một bệnh gan cụ thể có thể làm thay đổi mức độ nghiêm trọng của các bệnh khác. Tình trạng dị hợp tử của a-1 ATD có thể làm tăng nguy cơ tiến triển trong nhiễm virus viêm gan B (HBV) và virus viêm gan C (HCV), bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), bệnh xơ nang (CF) và xơ gan vô căn. Các đa hình di truyền là những yếu tố tiềm năng điều chỉnh xơ gan. THIẾU HỤT ALPHA-1 ANTITRYPSIN DI TRUYỀN HỌC Alpha-1 antitrypsin (a-1 AT), một serine protease thuộc siêu họ SERPIN, ức chế các protease mô như elastase của bạch cầu trung tính và proteinase 3. a-1 AT được mã hóa bởi gen SERPINA1 trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 14 (14q31-32.2); a-1 ATD là một rối loạn di truyền đồng trội trên nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng đến 1 trên 1800 trẻ sinh sống. PiMM (Pi = chất ức chế protease), biến thể bình thường, là kiểu hình có mặt ở 95% dân số và liên quan đến nồng độ a-1 AT trong huyết thanh bình thường. Hơn 100 biến thể allele của a-1 AT đã được công nhận. Không phải tất cả các biến thể đều liên quan đến bệnh lý lâm sàng. Protein Z a-1 AT được gây ra bởi một sự thay thế nucleotide đơn (Glu thành Lys). Biến thể này phổ biến nhất ở những người gốc Bắc Âu. Các kiểu hình PiZZ và PiSZ có liên quan đến tình trạng thiếu hụt nghiêm trọng và bệnh gan, trong khi kiểu hình PiMZ dẫn đến thiếu hụt trung gian và hiếm khi gây ra bệnh gan. Nồng độ a-1 AT lưu hành thấp gây ra khí phế thũng, trong khi bệnh gan là do sự lưu giữ của protein gấp khúc bất thường trong lưới nội chất. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG a-1 ATD khiến trẻ em và người lớn dễ mắc bệnh gan. Tổn thương gan thường được xác định lần đầu tiên trong giai đoạn sơ sinh do vàng da ứ mật kéo dài. Trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng có xu hướng nhỏ hơn so với tuổi thai. Từ 10% đến 15% người có kiểu hình PiZZ biểu hiện bệnh gan trong những năm đầu đời (Bảng 20.1). Trong số những trẻ biểu hiện bệnh gan sơ sinh, 10% đến 30% phát triển bệnh gan từ trung bình đến nặng với rối loạn đông máu, tăng trưởng kém và cổ trướng ở thời thơ ấu. Trong một nghiên cứu tiền cứu từ Thụy Điển trên trẻ em được xác định qua sàng lọc sơ sinh, 85% trẻ PiZZ cho thấy sự cải thiện cả về dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm của bệnh gan trong khoảng thời gian 18 năm. Chỉ 5% đến 10% trong tổng số trẻ PiZZ phát triển bệnh gan đáng kể (Hình 20.1). Nồng độ aminotransferase, phosphatase kiềm và gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP) trong huyết thanh đều có thể tăng. Khí phế thũng phát triển ở 60% đến 70% người lớn mắc a-1 ATD trên 25 tuổi, đặc biệt ở những người hút thuốc lá, với đỉnh điểm ở thập kỷ thứ tư và thứ năm của cuộc đời. Các bất thường mạch máu, bao gồm bóc tách động mạch cảnh tự phát và viêm mô mỡ dưới da do bạch cầu trung tính, cũng có liên quan đến a-1 ATD. BẢNG 20.1: Các phát hiện ở bệnh nhân thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin (Kiểu hình PiZZ hoặc PiSZ) Trẻ sơ sinh (1-4 tháng) (%) 18 tuổi (%) Nồng độ alanine aminotransferase huyết thanh tăng 48 10 Nồng độ gamma-glutamyltranspeptidase huyết thanh tăng 60 8 Dấu hiệu lâm sàng của bệnh gan 17 0 Nguồn: Sveger T, Eriksson S. The liver in adolescents with alpha 1-antitrypsin deficiency. Hepatology 1995:22:514-517. BỆNH SINH Bệnh gan có liên quan đến sự lưu giữ protein Z gấp khúc bất thường trong lưới nội chất của tế bào gan. Bệnh gan xảy ra ở các kiểu hình PiZZ và PiSZ nhưng hiếm khi ở những người có PiMZ. Bệnh gan không xảy ra với các biến thể khác (ví dụ: PiSS). Số lượng bệnh nhân biểu hiện bệnh gan và phổi liên quan đến a-1 ATD ít hơn nhiều so với ước tính di truyền dân số, một phát hiện cho thấy sự tham gia của các yếu tố di truyền và môi trường chưa được xác định và các gen điều chỉnh trong sự phát triển của tổn thương mô. Cơ chế bệnh sinh của bệnh gan liên quan đến a-1 ATD vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Các giả thuyết sau đây đã được đề xuất: Sự tích tụ protein đột biến trong lưới nội chất có thể dẫn đến độc tính cho gan. Giả thuyết này được hỗ trợ bởi một mô hình chuột biến đổi gen và một nghiên cứu chứng minh sự phân hủy protein chậm của protein a-1 AT Z đột biến ở những người bị bệnh gan so với những người không bị bệnh gan. Tự thực bào (autophagy), một cơ chế tế bào để loại bỏ các protein tích tụ, được cho là bị khiếm khuyết ở những người bị bệnh gan. Các đặc điểm di truyền khác về phân hủy protein và các yếu tố môi trường (ví dụ: viêm gan siêu vi) có thể làm tăng sự tích tụ của protein khiếm khuyết và dẫn đến tổn thương gan tăng lên. Bệnh gan không có khả năng là hậu quả của cơ chế “tấn công phân giải protein”, là cơ chế có khả năng gây ra tổn thương phổi. Tình trạng PiMZ có thể dẫn đến tổn thương gan nghiêm trọng hơn trong các rối loạn gan khác nhau (nhiễm HBV và HCV, bệnh gan do rượu, bệnh gan liên quan đến CF, NAFLD). Hình 20.1 Mô bệnh học của tổn thương gan trong bệnh thiếu hụt alpha-1 antitrypsin. Các tế bào gan quanh khoảng cửa chứa nhiều tiểu thể ái toan kháng diastase, dương tính với thuốc nhuộm periodic acid-Schiff (PAS). CHẨN ĐOÁN Chẩn đoán a-1 ATD được xác định bằng nồng độ a-1 AT huyết thanh, kiểu hình (định type Pi) hoặc kiểu gen. Nồng độ a-1 AT trong huyết thanh thường giảm ở những bệnh nhân bị ảnh hưởng; tuy nhiên, a-1 AT là một chất phản ứng pha cấp và có thể tăng giả tạo. Nồng độ trong huyết thanh hiếm khi cao hơn 50 đến 60 mg/dL ở bệnh nhân có kiểu hình PiZZ. Kiểu hình PiMZ hoặc PiSZ tương quan với nồng độ a-1 AT bằng 50% so với bình thường. Mô học gan cho thấy các tiểu thể kháng diastase dương tính với periodic acid-Schiff trong lưới nội chất của các tế bào gan quanh khoảng cửa là kinh điển cho bệnh, nhưng những đặc điểm này không nên được sử dụng để chẩn đoán vì một số bệnh nhân có PiMZ cũng có những phát hiện này (xem Hình 20.1). Chẩn đoán này nên được xem xét ở tất cả người lớn và trẻ em bị viêm gan mạn tính hoặc xơ gan không rõ nguyên nhân, trẻ em có biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa không rõ nguyên nhân và trẻ sơ sinh bị vàng da ứ mật. ĐIỀU TRỊ VÀ TẦM SOÁT Hiện tại chưa có liệu pháp đặc hiệu nào cho bệnh gan liên quan đến a-1 ATD. Trẻ sơ sinh bị vàng da ứ mật có thể được hưởng lợi từ việc bổ sung vitamin tan trong chất béo (vitamin A, D, E và K) và sữa công thức cho trẻ sơ sinh chứa dầu triglyceride chuỗi trung bình. Ngoài ra, điều trị bằng acid ursodeoxycholic có thể làm tăng lưu lượng mật và giảm tổn thương gan liên quan đến ứ mật, mặc dù không có bằng chứng nào cho thấy lợi ích trực tiếp lâu dài trong a-1 ATD. Tránh hút thuốc lá, bao gồm cả khói thuốc thụ động, và tiếp xúc với ô nhiễm môi trường là bắt buộc để trì hoãn sự khởi phát hoặc làm chậm sự tiến triển của bệnh phổi. Liệu pháp thay thế bằng a-1 AT tinh chế hoặc tái tổ hợp qua đường truyền đã thành công trong việc làm chậm sự suy giảm thể tích thở ra gắng sức trong một thử nghiệm không ngẫu nhiên, và liệu pháp này thường được sử dụng. Ghép gan là phương pháp điều trị được khuyến nghị cho bệnh gan giai đoạn cuối và suy gan liên quan đến a-1 ATD. Người nhận sẽ mang kiểu hình Pi của người hiến tặng và không còn nguy cơ bị khí phế thũng. Tỷ lệ sống sót lâu dài là rất tốt. Ghép gan nên được thực hiện trước khi tình trạng mất bù của phổi ngăn cản việc ghép gan. Liệu pháp gen soma, trong đó một gen a-1 ATD bình thường được chuyển đến một cơ quan có khả năng tổng hợp protein trưởng thành có thể được tiết vào tuần hoàn, có khả năng hữu ích cho việc điều trị bệnh phổi. Liệu pháp gen để điều trị bệnh gan đòi hỏi việc đưa các peptide vào lưới nội chất để ngăn chặn sự trùng hợp của protein đột biến hoặc điều khiển hệ thống phân hủy ở những người có nguy cơ mắc bệnh gan. Công nghệ này hiện bị hạn chế bởi sự chuyển giao kém của các sản phẩm gen và các rủi ro an toàn chưa được biết đến. Liệu pháp chaperone dược lý phân tử nhỏ, can thiệp RNA vào quá trình dịch mã gen PiZZ, và điều khiển quá trình tự thực bào đang được đánh giá là những chiến lược điều trị khả thi trong tương lai. Tầm soát được khuyến nghị cho tất cả các thân nhân của bệnh nhân mắc a-1 ATD để xác định các thành viên gia đình PiZZ hoặc PiSZ và là bắt buộc đối với anh chị em của bệnh nhân bị ảnh hưởng. Sàng lọc sơ sinh phổ cập vẫn chưa được thực hiện. BỆNH TYROSINEMIA DI TRUYỀN DI TRUYỀN HỌC Bệnh này là do thiếu hụt fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), enzyme cuối cùng trong quá trình phân hủy phenylalanine và tyrosine. Khiếm khuyết di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường này có tỷ lệ mắc là 1 trên 100.000.…