[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. CHƯƠNG 27: BIẾN CHỨNG GAN-MẬT CỦA HIV

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022 Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng CHƯƠNG 27: BIẾN CHỨNG GAN-MẬT CỦA HIV Hepatobiliary Complications of HIV Vincent Lo Re MD, MSCE and K. Rajender Reddy MD, FACP Handbook of Liver Disease, Chapter 27, 362-371 NHỮNG ĐIỂM CHÍNH Khoảng 10% người nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) trên toàn thế giới bị nhiễm virus viêm gan B mạn tính. Việc lựa chọn liệu pháp kháng virus phụ thuộc vào nhu cầu điều trị HIV. Khoảng 30% người nhiễm HIV bị đồng nhiễm mạn tính với virus viêm gan C (HCV). Liệu pháp kháng retrovirus có thể cải thiện kết cục về gan và sự sống còn của bệnh nhân đồng nhiễm. Các thuốc kháng virus tác động trực tiếp (DAA) đã cách mạng hóa liệu pháp điều trị HCV đến mức bệnh nhân đồng nhiễm HIV không còn được coi là một nhóm đối tượng “đặc biệt”. Cơ chế bệnh sinh của bệnh gan ở người nhiễm HIV có đồng nhiễm HCV bao gồm rối loạn điều hòa tế bào T, tăng sao chép của HCV, bào mòn nhung mao ruột và suy giảm tế bào CD4+, từ đó dẫn đến tăng sự chuyển vị các sản phẩm vi sinh vật từ ruột vào hệ thống tĩnh mạch cửa. Gan sau đó tiếp xúc với lipopolysaccharide (LPS), chất này gắn vào tế bào Kupffer và tương tác với protein gắn LPS, cùng các cytokine khác dẫn đến tăng điều hòa các cytokine tiền viêm và tiền xơ hóa, qua đó gây ra bệnh gan. Ngoài ra, còn có sự tăng tốc quá trình apoptosis của tế bào gan, dẫn đến viêm và xơ hóa nhiều hơn. Hơn nữa, sự gia tăng viêm gan nhiễm mỡ và nhiễm trùng trực tiếp các tế bào hình sao của gan cũng thúc đẩy quá trình viêm và xơ hóa gan. Các bệnh nhiễm trùng thâm nhiễm (chủ yếu là các quá trình nhiễm khuẩn và nấm lan tỏa) có thể dẫn đến hoại tử tế bào gan hoặc viêm u hạt ở những bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch tiến triển. Nhiễm phức hợp Mycobacterium avium (MAC) là phổ biến nhất. Nhiễm mỡ gan thể bọng lớn được xác định trong 40% đến 69% các mẫu sinh thiết gan ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HCV, và tình trạng nhiễm mỡ có liên quan đến xơ hóa gan tiến triển hơn. Hầu như mọi loại thuốc kháng retrovirus đều có liên quan đến độc tính trên gan. Trong bối cảnh nghi ngờ độc tính trên gan, nên cân nhắc ngừng liệu pháp kháng retrovirus (ART) nếu (1) nồng độ aminotransferase huyết thanh vượt quá 10 lần giới hạn trên của mức bình thường, (2) xác định có vàng da rõ rệt, (3) viêm gan có triệu chứng phát triển, hoặc (4) quan sát thấy các dấu hiệu phù hợp với quá mẫn do thuốc (ví dụ: phát ban, sốt, tăng bạch cầu ái toan). Bệnh đường mật do hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) là một hội chứng tắc mật do hẹp đường mật liên quan đến nhiễm trùng, thường thấy ở những bệnh nhân có số lượng tế bào CD4+ <100/mm³. Cryptosporidium parvum là tác nhân gây bệnh phổ biến nhất có liên quan. Viêm Gan Siêu Vi và Các Nhiễm Trùng Siêu Vi Khác VIRUS VIÊM GAN A (xem Chương 3) Tỷ lệ huyết thanh dương tính với kháng thể kháng virus viêm gan A (HAV) cao ở những người nhiễm HIV, dao động từ 40% đến 70%. Tần suất tích lũy hàng năm của nhiễm HAV được báo cáo là 5,8% mỗi năm ở những người dương tính với HIV. Nhiễm HAV huyết kéo dài ở người nhiễm HIV, và mức độ nhiễm HAV huyết cao hơn so với những người không nhiễm HIV, ngay cả khi số lượng tế bào lympho T CD4+ tương đối cao. Không có bằng chứng nào cho thấy ART có tác động bất lợi đến quá trình nhiễm HAV. Tiêm vắc-xin viêm gan A được khuyến cáo cho tất cả những người dương tính với HIV/huyết thanh âm tính với HAV, với liều tiêu chuẩn được tiêm cách nhau 6 đến 12 tháng. Đáp ứng miễn dịch rất tốt (tỷ lệ đáp ứng chung từ 78% đến 94%), ngay cả ở những người có số lượng tế bào CD4+ <200/mm³ (tỷ lệ đáp ứng 64%). VIRUS VIÊM GAN B VÀ D (xem Chương 4) Trên toàn thế giới, 10% người nhiễm HIV bị nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính. HIV ảnh hưởng xấu đến diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV. So với những người chỉ nhiễm HBV, những người đồng nhiễm HIV có tỷ lệ tiến triển từ nhiễm HBV cấp tính sang mạn tính cao hơn, nồng độ HBV DNA huyết thanh cao hơn, tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh tự phát từ kháng nguyên e của viêm gan B (HBeAg) sang kháng thể kháng HBeAg (anti-HBe) thấp hơn, tần suất các đợt tái hoạt động tăng, tiến triển đến xơ gan nhanh hơn, và sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) sớm hơn và ác tính hơn. Đồng nhiễm HIV có thể đẩy nhanh sự tiến triển của bệnh gan liên quan đến virus viêm gan D (HDV). Tất cả bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV có sự sao chép HBV hoạt động nên được xem xét điều trị bằng liệu pháp kháng HBV, liệu pháp này có khả năng ngăn ngừa sự phát triển của các biến chứng liên quan đến gan và giảm lây truyền HBV. Mục tiêu điều trị HBV ở người nhiễm HIV là ức chế HBV DNA đến mức không thể phát hiện được (như đối với người không nhiễm HIV), đưa nồng độ aminotransferase huyết thanh trở về bình thường, chuyển đổi huyết thanh HBeAg (không áp dụng cho viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính), và cải thiện mô học gan. Một số loại thuốc kháng virus đã được chấp thuận tại Hoa Kỳ để điều trị HBV mạn tính, và một số trong số này cũng đã được chấp thuận để điều trị HIV (Hộp 27.1). HỘP 27.1: Các Thuốc Kháng Virus Điều Trị Viêm Gan B Mạn Tính Interferon alfa Peginterferon alfa Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir disoproxil fumarateᵃ,ᵇ Tenofovir alafenamideᵃ,ᵇ Emtricitabine ᵃCũng được chấp thuận để điều trị nhiễm HIV. ᵇTenofovir cũng có sẵn ở dạng phối hợp với emtricitabine (Truvada). Liệu pháp phối hợp nucleoside hoặc nucleotide đường uống (tenofovir disoproxil fumarate 300 mg mỗi ngày hoặc tenofovir alafenamide 25 mg mỗi ngày cộng với emtricitabine 200 mg mỗi ngày hoặc lamivudine 300 mg mỗi ngày) là phác đồ được lựa chọn. Dạng tenofovir được ưu tiên là tenofovir alafenamide, vốn không có độc tính trên thận hoặc làm giảm mật độ khoáng của xương như tenofovir. Vì sự sao chép của cả hai virus đều phụ thuộc vào phiên mã ngược, liệu pháp kép HIV/HBV có thể bao gồm cùng các thuốc ức chế men phiên mã ngược để điều trị cả hai virus. Khi không có ART, entecavir có thể làm giảm nồng độ RNA của HIV và chọn lọc các đột biến kháng thuốc của HIV; do đó, không nên sử dụng nó ở người nhiễm HIV mà không có ART. Telbivudine không có hoạt tính nội tại chống lại HIV in vitro, nhưng nó có liên quan đến việc giảm nồng độ RNA của HIV và có thể chọn lọc các đột biến kháng lamivudine. Đây không phải là phương pháp điều trị được khuyến nghị cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV. Độc tính thường xuyên và tỷ lệ thành công điều trị thấp đã hạn chế việc sử dụng peginterferon alfa-2a làm liệu pháp điều trị HBV ở người nhiễm HIV. Vì tình trạng kháng lamivudine xảy ra với tỷ lệ 15% đến 25% mỗi năm, nên tình trạng kháng lamivudine có thể hiện diện ở những bệnh nhân nhiễm HIV đã từng nhận lamivudine như một phần của phác đồ ART. Tenofovir vẫn có hoạt tính ở những bệnh nhân nhiễm HBV kháng lamivudine và có thể ức chế HBV DNA đến mức không thể phát hiện được, do hiệu lực của tenofovir và không có tình trạng kháng chéo giữa lamivudine và tenofovir. Đối với những bệnh nhân đang điều trị phối hợp tenofovir cộng với emtricitabine (hoặc lamivudine) mà không ức chế được HBV DNA sau 96 tuần, có thể bổ sung entecavir 1 mg mỗi ngày. Vì HCC có thể xảy ra ở bất kỳ giai đoạn nào của nhiễm HBV mạn tính, nên khuyến nghị tầm soát bằng siêu âm bụng và xét nghiệm alpha fetoprotein mỗi 6 đến 12 tháng (xem Chương 29). Tiêm vắc-xin HBV được khuyến nghị cho tất cả những người dương tính với HIV và âm tính với kháng thể bề mặt viêm gan B (anti-HBs). Sự hiện diện trong huyết thanh của kháng thể lõi viêm gan B đơn độc (anti-HBc) không có các dấu ấn HBV khác rất có thể phản ánh sự phơi nhiễm và hồi phục trước đó, chứ không nhất thiết là một kết quả dương tính giả. Nên đánh giá hiệu giá anti-HBs sau khi tiêm vắc-xin HBV ở người nhiễm HIV. Phản ứng miễn dịch với vắc-xin HBV thường không tối ưu ở những người này về tỷ lệ đáp ứng, hiệu giá kháng thể và độ bền. Số lượng tế bào CD4+ >500/mm³ và tải lượng virus HIV <1000 bản sao/mL thúc đẩy đáp ứng vắc-xin tối ưu. Nên tiêm nhắc lại nếu hiệu giá anti-HBs <10 mIU/mL. VIRUS VIÊM GAN C (xem Chương 5) 30% người nhiễm HIV bị đồng nhiễm mạn tính với HCV. Diễn biến tự nhiên của nhiễm HCV bị ảnh hưởng xấu bởi đồng nhiễm HIV. So với những người chỉ nhiễm HCV, những người đồng nhiễm HIV thường tiến triển thành nhiễm HCV mạn tính hơn; có nồng độ RNA của HCV cao hơn; có nguy cơ xơ gan, mất bù gan và tử vong liên quan đến gan cao hơn; và có thời gian sống còn ngắn hơn khi bệnh gan giai đoạn cuối phát triển. Bệnh gan liên quan đến HCV hiện là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong quần thể nhiễm HIV. Đồng nhiễm HIV/HCV làm tăng nguy cơ HCC so với đơn nhiễm HIV nhưng không cao hơn so với đơn nhiễm HCV. Dữ liệu hiện có cho thấy ART ảnh hưởng thuận lợi đến quá trình bệnh HIV ở bệnh nhân nhiễm HIV, giảm tỷ lệ tử vong do bệnh gan, và không nên trì hoãn ở những người đồng nhiễm HIV/HCV vì lo ngại độc tính tiềm tàng. Giai đoạn xơ hóa gan có thể giúp định hướng các quyết định điều trị HCV ở bệnh nhân HIV/HCV. Tỷ lệ các biến cố mất bù gan hoặc tử vong cao hơn ở những bệnh nhân đồng nhiễm có xơ hóa tiến triển hơn tại thời điểm đánh giá giai đoạn. Thời điểm điều trị HCV phụ thuộc vào nhu cầu điều trị HIV. Nên xem xét điều trị HCV trước nếu bệnh gan đã tiến triển và nhiễm HIV đang ở giai đoạn đầu. Nếu nhiễm HIV cần điều trị, nên bắt đầu ART trước, và một khi nhiễm HIV được kiểm soát, có thể xem xét điều trị HCV. Do sự tiến triển nhanh chóng đến bệnh gan giai đoạn cuối ở bệnh nhân nhiễm HIV/HCV, nên xem xét điều trị nhiễm HCV mạn tính ở tất cả bệnh nhân đồng nhiễm không bị xơ gan mất bù hoặc các chống chỉ định khác. Các thuốc DAA hiện là tiêu chuẩn chăm sóc. Các lựa chọn bao gồm PRoD (paritaprevir [được tăng cường bằng ritonavir], ombitasvir, và dasabuvir); ledipasvir và sofosbuvir; daclatasvir và sofosbuvir ± ribavirin; grazoprevir và elbasvir cộng với ribavirin; và velpatasvir và sofosbuvir. Các mục tiêu chính của điều trị là diệt trừ virus (tức là, đáp ứng virus bền vững) và giảm nguy cơ các biến chứng liên quan đến gan. Tương tác thuốc-thuốc là phổ biến ở những người dùng DAA. Do đó, cần chú ý cẩn thận đến các tương tác thuốc-thuốc trước khi xem xét điều trị HCV ở những người đồng nhiễm HCV/HIV (xem Chương 10). CÁC VIRUS KHÁC (xem Chương 3 và 6) Nhiễm HIV cấp tính có thể biểu hiện bằng viêm gan như một phần của bệnh cảnh giống tăng bạch cầu đơn nhân với sốt, khó chịu, và đau cơ; gan lách to khi khám thực thể; và tăng nồng độ aminotransferase và phosphatase kiềm (ALP) huyết thanh. Biểu hiện này được gọi là hội chứng retrovirus cấp tính. Một số nhiễm virus thông thường khác có thể ảnh hưởng thứ phát đến gan và gây viêm gan cấp tính. Adenovirus, virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, virus herpes simplex, và virus varicella-zoster là những nguyên nhân hiếm gặp của viêm gan siêu vi cấp tính ở người nhiễm HIV. Nhiễm…