[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. CHƯƠNG 28: Bệnh Gan U Hạt

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022 Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng CHƯƠNG 28. Bệnh Gan U Hạt Granulomatous Liver Disease Jay H. Lefkowitch MD Handbook of Liver Disease, Chapter 28, 372-382 NHỮNG ĐIỂM CHÍNH U hạt bao gồm các đại thực bào được hoạt hóa (đại thực bào dạng biểu mô) đi kèm với các tế bào lympho T và các tế bào miễn dịch khác, chúng xâm nhập vào mô gan dưới dạng các tổn thương hình nốt để phản ứng lại với kháng nguyên khó tiêu hóa hoặc kháng nguyên lạ, hoặc do kích hoạt một phản ứng miễn dịch không mong muốn (ví dụ, tổn thương gan do thuốc [DILI]). Các nguyên nhân chính gây ra u hạt ở gan bao gồm các tác nhân nhiễm trùng (đặc biệt là lao), bệnh sarcoidosis, viêm đường mật tiên phát (PBC), thuốc, các bệnh hệ thống (ví dụ, bệnh Crohn), và các khối u tân sinh (ví dụ, u lympho Hodgkin). Nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng là bất thường chính trong các xét nghiệm sinh hóa gan. Nguyên nhân của u hạt ở gan có thể vẫn chưa được biết rõ trong tối đa 50% các trường hợp. Quy trình chẩn đoán u hạt ở gan bao gồm khai thác đầy đủ tiền sử sử dụng thuốc điều trị, xét nghiệm kháng thể kháng ty thể (AMA) và men chuyển angiotensin (ACE), cũng như nhuộm các mẫu bệnh phẩm gan bằng thuốc nhuộm kháng acid và nhuộm bạc để tìm tương ứng vi khuẩn lao và nấm. Tổng quan về U hạt ĐỊNH NGHĨA VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH U hạt là những cụm tổn thương dạng nốt tròn, kích thước 1-2 mm, bao gồm các đại thực bào được hoạt hóa, tế bào lympho T và các tế bào miễn dịch khác. Chúng có thể xâm nhập vào nhiều mô, bao gồm cả gan, để phản ứng với một kháng nguyên khó tiêu hóa hoặc kháng nguyên lạ, hoặc như một biểu hiện của phản ứng miễn dịch không mong muốn đối với một loại thuốc, tổn thương đường mật (ví dụ, PBC), hoặc các yếu tố khác (Hình 28.1). Hình 28.1: Mô bệnh học của một u hạt gan không hoại tử bã đậu (bệnh sarcoidosis). Các đại thực bào dạng biểu mô chiếm vị trí trung tâm của u hạt với các tế bào lympho phân tán ở ngoại vi (nhuộm hematoxylin và eosin [H&E]). Các tế bào miễn dịch chính trong u hạt là các đại thực bào được hoạt hóa giống tế bào biểu mô (đại thực bào dạng biểu mô); tế bào T CD4+ (tế bào lympho T hỗ trợ [Th]); và đôi khi là các tế bào khổng lồ đa nhân phát triển từ sự hợp nhất của các đại thực bào. Nguyên nhân gây ra u hạt ảnh hưởng đến các tế bào miễn dịch cấu thành và các sản phẩm được tiết ra: tế bào T hỗ trợ loại 1 (Th1) và các cytokine chiếm ưu thế trong u hạt do vi khuẩn lao, trong khi tế bào T hỗ trợ loại 2 (Th2) và các cytokine chiếm ưu thế trong u hạt do sán máng (Hình 28.2). Hình 28.2: Đặc điểm cấu trúc và chức năng tổng quát và chuyên biệt của u hạt ở gan. Các thành phần tế bào của u hạt gan được minh họa ở phía dưới. Lưu ý rằng các u hạt giàu đại thực bào trong bệnh lao cho thấy phản ứng lympho bào chiếm ưu thế của T helper loại 1 (Th1), với sự giải phóng các cytokine Th1. Ngược lại, trong bệnh sán máng, số lượng bạch cầu ái toan tăng lên trong u hạt (được trung gian bởi sự tiết interleukin 5 [IL-5]). Ngoài ra, sự giải phóng IL-13 trong bệnh sán máng là một yếu tố quan trọng dẫn đến xơ hóa khoảng cửa trong bệnh này. IFN-γ, interferon-gamma; iNOS, nitric oxide synthetase cảm ứng; TNF-α, yếu tố hoại tử khối u alpha. U hạt tiến triển thông qua việc sản xuất các sản phẩm tiết (cytokine và chemokine) bởi các tế bào cấu thành của chúng (interferon-gamma và interleukin-2 từ tế bào lympho Th), sự gia tăng số lượng đại thực bào và tế bào T, và sự chuyên biệt hóa của đại thực bào để tiêu hóa kháng nguyên (Hình 28.3). Cuối cùng, u hạt có thể tồn tại, tự khỏi, hoặc trải qua quá trình xơ hóa hay vôi hóa. Hình 28.3: Sơ đồ về cơ chế bệnh sinh của u hạt. Tiếp xúc với kháng nguyên (ví dụ, Mycobacteria) được xử lý bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APC). Các tế bào T CD4+ nhận diện kháng nguyên được trình diện và được hoạt hóa để tiết ra interferon-gamma (IFN-γ) và interleukin-2 (IL-2), các chất này hoạt hóa đại thực bào. Các đại thực bào được hoạt hóa biến đổi thành các tế bào dạng biểu mô và tế bào khổng lồ đa nhân, đồng thời giải phóng yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α), một cytokine quan trọng trong việc duy trì cấu trúc của u hạt. CÁC LOẠI HÌNH THÁI Một số loại u hạt được mô tả trong bệnh gan và được phân loại dựa trên các đặc điểm mô học và thành phần cấu tạo của chúng (Bảng 28.1). Sự hiện diện của nhiều bạch cầu ái toan trong u hạt đòi hỏi phải loại trừ tổn thương gan do thuốc (DILI) và nhiễm ký sinh trùng. Bảng 28.1: Các loại U hạt ở Gan Loại Đặc điểm Dạng biểu mô Bao gồm các đại thực bào dạng biểu mô, tế bào lympho, tế bào khổng lồ đa nhân; đặc trưng của bệnh sarcoidosis, lao Dạng mô bào Các cụm mô bào (đại thực bào) lỏng lẻo, ranh giới không rõ; thấy trong bệnh viêm đường mật tiên phát Vòng fibrin Không bào trung tâm, vòng fibrin, đại thực bào dạng biểu mô, tế bào lympho; thấy trong sốt Q Dạng xơ hóa Mô sợi hyalin hóa; thấy trong bệnh sarcoidosis giai đoạn cuối, lao U hạt mỡ Các không bào mỡ, đại thực bào, tế bào lympho; thấy trong gan nhiễm mỡ, phơi nhiễm dầu khoáng Hoại tử Hoại tử trung tâm (bã đậu); đặc trưng của bệnh lao TỶ LỆ MẮC VÀ VỊ TRÍ U hạt được tìm thấy trong 2.4% đến 14.6% các mẫu sinh thiết gan, theo các cuộc khảo sát của McCluggage và Sloan (1994) và Martin-Blondel và cộng sự (2010), mặc dù con số 10% thường được trích dẫn. U hạt có thể được tìm thấy ở bất kỳ vị trí vi thể nào sau đây trong gan, đơn độc hoặc kết hợp: Trong tiểu thùy (lao, sarcoidosis, do thuốc) Khoảng cửa/quanh khoảng cửa (sarcoidosis) Quanh ống mật (viêm đường mật tiên phát – PBC) Quanh tĩnh mạch (u hạt mỡ do dầu khoáng) Quanh động mạch và trong động mạch (phenytoin) Nguyên nhân gây U hạt ở Gan Nguyên nhân là đa yếu tố; các nguyên nhân chính và ví dụ được trình bày trong Bảng 28.2. Bảng 28.2: Nguyên nhân gây U hạt ở Gan Nguyên nhân Nguyên nhân cụ thể Nhiễm trùng Virus: Cytomegalovirus, tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng, nhiễm virus viêm gan C. Vi khuẩn: Brucellosis, lao. Rickettsia: Sốt Q. Xoắn khuẩn: Nhiễm Treponema pallidum. Nấm: Histoplasmosis. Ký sinh trùng: Bệnh sán máng (Schistosomiasis). Viêm đường mật tiên phát Phổ biến nhất ở các giai đoạn sớm Dị vật Chỉ khâu, bột talc Bệnh hệ thống Sarcoidosis, bệnh Crohn Thuốc Allopurinol, phenytoin, penicillin Tân sinh U lympho Hodgkin Đặc điểm Lâm sàng và Sinh hóa TRIỆU CHỨNG VÀ DẤU HIỆU Thường bao gồm các triệu chứng sau: Đau bụng Sút cân Mệt mỏi Ớn lạnh Gan to Lách to Hạch to Sốt không rõ nguyên nhân ĐẶC ĐIỂM SINH HÓA GAN Mô hình xét nghiệm sinh hóa gan là của bệnh lý thâm nhiễm. Tăng phosphatase kiềm là đặc trưng: cao gấp 3 đến 10 lần mức bình thường. Nồng độ aminotransferase huyết thanh thường bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ. Các chỉ số xét nghiệm sinh hóa gan có thể hoàn toàn bình thường. Chẩn đoán Khai thác kỹ lưỡng tiền sử, đặc biệt là việc sử dụng thuốc. Các xét nghiệm trong huyết thanh nên bao gồm: Xét nghiệm sinh hóa gan Kháng thể kháng ty thể (AMA) để loại trừ PBC Men chuyển angiotensin (ACE) (tăng trong bệnh sarcoidosis) Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ) có thể cho thấy gan to, lách to hoặc các tổn thương khu trú trong gan (Hình 28.3). Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán. Nhuộm đặc biệt các mẫu sinh thiết gan rất hữu ích: Nhuộm kháng acid cho vi khuẩn lao (mycobacteria) Nhuộm bạc cho nấm Nuôi cấy mô gan để tìm vi khuẩn lao và nấm. Phản ứng chuỗi polymerase (PCR) đối với mô gan để tìm vi khuẩn lao. Mặc dù đã thực hiện chẩn đoán toàn diện, nguyên nhân của u hạt ở gan vẫn chưa được xác định ở 25% đến 50% bệnh nhân. Các Nguyên nhân Cụ thể của U hạt ở Gan và Đặc điểm Mô bệnh học BỆNH SARCOIDOSIS (xem thêm Chương 23) Gan bị ảnh hưởng ở 50% đến 65% bệnh nhân mắc bệnh sarcoidosis (Hình 28.4). Hình 28.4: Mô bệnh học của các u hạt cụm ở khoảng cửa và quanh khoảng cửa trong một mẫu sinh thiết gan từ bệnh nhân mắc bệnh sarcoidosis. U hạt sarcoid thường dẫn đến xơ hóa hyalin (hiển thị dưới dạng các sợi collagen nhuộm màu xanh lam tăng lên bao quanh u hạt) (nhuộm trichrome). U hạt không hoại tử bã đậu, có thể chứa các thể vùi (thể sao và thể Schaumann), và có thể nằm trong nhu mô tiểu thùy cũng như trong hoặc gần khoảng cửa. Các đặc điểm bệnh học khác có thể được nhìn thấy, như được mô tả bởi Devaney và cộng sự (1993): Ứ mật mạn tính trong gan do phá hủy ống mật Tổn thương ống mật giống như trong bệnh viêm đường mật tiên phát (PBC) Xơ hóa quanh ống mật giống như trong bệnh viêm đường mật xơ cứng nguyên phát Viêm đường mật mủ Viêm tĩnh mạch u hạt Viêm gan, bao gồm thâm nhiễm tế bào lympho và tương bào ở khoảng cửa và tiểu thùy kèm theo hoại tử tế bào gan Hiếm khi có xơ gan BỆNH LAO (xem thêm Chương 31) Hoại tử bã đậu được thấy trong 29% mẫu sinh thiết gan và 78% mẫu tử thiết trong nhiễm Mycobacteria tuberculosis (Hình 28.5). Hình 28.5: Mô bệnh học của lao gan. Mẫu sinh thiết gan hình nêm này cho thấy một số u lao (các mũi tên màu vàng chỉ ranh giới các u lao). Lưu ý hoại tử bã đậu (N) ở trung tâm của u lao, và một số u hạt còn nguyên vẹn (G) ở ngoại vi (mũi tên đen). Vùng hoại tử và các u hạt được hiển thị ở độ phóng đại cao hơn trong hình ảnh chèn (H&E). Nhuộm kháng acid hiếm khi dương tính (<10% các trường hợp đã được chứng minh). U hạt do lao có thể được tìm thấy khắp nhu mô gan. Vỡ vào đường mật có thể dẫn đến viêm đường mật do lao. BỆNH SÁN MÁNG (xem thêm Chương 31) Xơ hóa khoảng cửa dày đặc thấy trên đại thể trong bệnh sán máng giai đoạn tiến triển được gọi là xơ hóa hình tẩu thuốc (Symmers clay pipestem fibrosis). Trứng sán máng đến các nhánh nhỏ của tĩnh mạch cửa, nơi các u hạt được hình thành, với một vành bạch cầu ái toan ở ngoại vi (Hình 28.6). Hình 28.6: Mô bệnh học của một u hạt do sán máng. Trung tâm của u hạt chứa một quả trứng với ấu trùng miracidium, được bao quanh bởi nhiều đại thực bào. Vùng ngoại vi của u hạt cho thấy các tế bào lympho và bạch cầu ái toan. Thành phần bạch cầu ái toan được làm nổi bật trong hình ảnh chèn, phía trên bên phải (H&E). Sắc tố hemozoin màu đen mịn (có nguồn gốc từ sự phân hủy hemoglobin bởi giun trưởng thành) có thể được nhìn thấy dưới kính hiển vi trong các đại thực bào bên trong u hạt, khoảng cửa và các xoang gan. Bệnh nhân mắc bệnh sán máng nên được xét nghiệm nhiễm virus viêm gan B và C do tính phổ biến chung trong vùng dịch tễ và sự đóng góp của nhiễm virus vào bệnh lý đi kèm. HỘI CHỨNG SUY GIẢM MIỄN DỊCH MẮC PHẢI (xem thêm Chương 27) Nên thực hiện nhuộm kháng acid và nhuộm bạc khi tìm thấy u hạt trong các mẫu bệnh phẩm gan từ bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS). U…