[Sách Dịch] Y học Chu phẫu. Chương 35. Ghép Tạng Đặc

Ghép tạng đặc là thủ thuật phẫu thuật trong đó một tạng được lấy từ cơ thể một người (người hiến tạng) và đặt vào cơ thể người khác (người nhận tạng). Các tạng đặc đã được ghép thành công bao gồm gan, thận, tụy, ruột, tim và phổi. Trước khi cân nhắc ghép tạng, phải có tình trạng suy của tạng nguyên bản. Mỗi tạng suy có những bệnh lý đi kèm riêng và đối với một số tạng, mức độ nghiêm trọng của các bệnh lý này liên quan đến vị trí của người nhận trong danh sách chờ ghép. Cũng có mối liên hệ với tử vong, hoặc trực tiếp (sau khi suy tạng hoàn toàn) hoặc gián tiếp (từ các biến chứng của suy tạng). Một số tạng có phương pháp hỗ trợ tiên tiến về mặt công nghệ, nhưng về mặt sinh học, chúng vẫn còn nguyên thủy và sơ khai. Cần cân nhắc nguy cơ của các liệu pháp hỗ trợ này với nguy cơ của phẫu thuật và ức chế miễn dịch. Lý tưởng nhất, người bệnh sẽ có lựa chọn và các bác sĩ ghép tạng có thể hướng dẫn họ trong quyết định của mình. Tuy nhiên, nhu cầu đối với tất cả các tạng hầu như luôn vượt quá nguồn cung, khiến bác sĩ ghép tạng phải tham gia vào cuộc đối thoại đạo đức phức tạp hàng ngày trong khi người bệnh chờ đợi trong danh sách ứng viên. Mỗi chuyên khoa có công thức riêng để xác định ai sẽ nhận được tạng có sẵn tiếp theo, nhưng tất cả đều gặp khó khăn với tình trạng thiếu tạng.

Tình trạng thiếu hụt tạng đồng nghĩa với việc hỗ trợ tạng là lựa chọn duy nhất cho nhiều người đang chờ ghép. Ghép dị loại (xenotransplantation) như một biện pháp tạm thời vẫn chỉ là một khái niệm, không phải thực tế. Người bệnh suy thận mạn có thể phải trải qua nhiều năm lọc máu hoặc lọc màng bụng. Người bệnh đái tháo đường do thiếu nội tiết tụy được điều trị bằng liệu pháp thay thế insulin. Người bệnh suy tim có thể được kết nối với thiết bị hỗ trợ thất trong khi chờ tim mới. Đối với suy hô hấp, hỗ trợ có thể bao gồm thông khí cơ học không xâm lấn hoặc xâm lấn, nhưng thường bắt đầu bằng liệu pháp oxy bổ sung. Hỗ trợ gan nhân tạo vẫn còn trong giai đoạn thử nghiệm. Người bệnh suy gan tối cấp có khả năng được hưởng lợi từ liệu pháp thay thế gan nhiều hơn so với người bệnh bệnh gan mạn tính. Tuy nhiên, phần lớn người bệnh gan mắc bệnh gan mạn tính và phát triển suy gan cấp trên nền mạn tính. Các biến chứng như cổ trướng dai dẳng và xuất huyết giãn tĩnh mạch do tăng áp tĩnh mạch cửa gây ra và không được khắc phục bằng điều trị với gan nhân tạo hoặc máy lọc gan. Bệnh não gan trước hoặc sau khi đặt shunt cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh trong phải (TIPS) có thể đáp ứng với hỗ trợ gan nhân tạo, nhưng khó có khả năng liệu pháp này sẽ thay thế được điều trị bằng thuốc với lactulose và kháng sinh đường uống. Sự phát triển của dinh dưỡng đường tĩnh mạch hoàn toàn (TPN) đã làm tăng tỷ lệ sống sót của người bệnh ruột ngắn; tuy nhiên, khi việc tiếp cận tĩnh mạch trung tâm trở thành vấn đề, ghép ruột là lựa chọn duy nhất để sống sót lâu dài.

Các kiểu người hiến tạng

Chất lượng của tạng hiến và tiền sử bệnh lý trước phẫu thuật của người nhận phải được biết để quản lý người bệnh ghép tạng sau phẫu thuật. Tạng có thể đến từ người hiến đã mất và người hiến sống. Người hiến có thể đã được tuyên bố tử vong bằng cách đáp ứng tiêu chuẩn chết não (hiến tạng sau chết não, hay DBD) hoặc theo tiêu chuẩn tim phổi (hiến tạng sau ngừng tim, hay DCD).

Khái niệm chết não được tạo ra trong thời kỳ đầu của ghép tạng; tuy nhiên, thực hành tuyên bố một người chết vì chức năng thân não không còn đã được chấp nhận trong nhiều nền văn hóa. Tranh cãi vẫn còn tồn tại là tiêu chuẩn chết não có thể khác nhau theo quốc gia. Cá nhân chết não là lý tưởng cho việc thu hồi tạng vì tạng được lấy ra trong điều kiện kiểm soát. Điều này giới hạn thời gian thiếu máu cục bộ ấm, khi các tạng chịu tổn thương lớn nhất. Thời gian thiếu máu cục bộ lạnh là thời gian sau khi lấy tạng khi nó được làm lạnh và tưới với dung dịch bảo quản. Hiện tại, hầu hết các tạng được thu hồi để ghép đều là DBD.

Những người hiến tim và gan đầu tiên là những người được tuyên bố chết bằng DCD, một phương pháp lấy tạng để ghép đang trở nên phổ biến trở lại. Khi tạng được thu hồi từ những người hiến này, đôi khi được gọi là người hiến không còn đập tim, luôn có một khoảng thời gian thiếu máu cục bộ ấm tùy thuộc vào sở thích của từng trung tâm ghép tạng, khiến các tạng ít được mong muốn cho việc ghép. Tuy nhiên, do nguồn cung tạng bị hạn chế, các tạng hiến kém lý tưởng hơn đang được ghép cho người bệnh. Những tạng này, được phân loại là tạng theo tiêu chuẩn mở rộng (ECD), có đặc điểm cụ thể của người hiến hoặc mảnh ghép làm tăng khả năng chức năng mảnh ghép kém sau phẫu thuật và cuối cùng liên quan đến tỷ lệ sống sót kém của mảnh ghép hoặc người bệnh. Người nhận phải đồng ý nhận những tạng không lý tưởng này, nhưng đây có thể là lựa chọn duy nhất cho nhiều người trong danh sách chờ.

Nhiều chuyên gia ghép tạng tin rằng câu trả lời duy nhất có ý nghĩa cho tình trạng thiếu tạng sẽ đến từ việc tăng số lượng người hiến tạng sống. Người hiến tạng sống đầu tiên là ghép thận từ người có quan hệ huyết thống được thực hiện ở Boston, Massachusetts, giữa hai anh em sinh đôi giống hệt nhau vào năm 1954. Ca ghép gan sống đầu tiên thành công được thực hiện giữa người lớn và trẻ em vào năm 1989 ở Brisbane, Úc, và giữa hai người lớn vào năm 1994 ở Tokyo, Nhật Bản. Ở Hoa Kỳ, hiến tạng sống tăng lên cho đến khi ca tử vong đầu tiên của người hiến gan sống vào năm 2001. Trong thập kỷ sau thảm kịch này, hiến tạng sống giảm; tuy nhiên, theo Mạng lưới Điều phối và Ghép tạng (OPTN), đã có sự gia tăng chậm trong những năm gần đây phần lớn là do thiếu hụt tạng.

Ức Chế Miễn Dịch

Tiến bộ trong ghép tạng đặc tương ứng với sự tiến bộ của liệu pháp ức chế miễn dịch. Nhiều ca ghép tạng đầu tiên có thể thành công về mặt phẫu thuật, nhưng chức năng mảnh ghép lâu dài và sự sống sót của người bệnh không đạt được cho đến khi phát triển các chất ức chế calcineurin.

Mục tiêu của liệu pháp ức chế miễn dịch trong người bệnh ghép tạng đặc là ngăn ngừa thải ghép đồng thời hạn chế các tác dụng phụ của thuốc, bao gồm tác dụng trực tiếp của thuốc và tác dụng thứ phát của ức chế miễn dịch (ví dụ: nhiễm trùng và ung thư). Các nhóm chính của thuốc ức chế miễn dịch là corticosteroid, thuốc kháng chuyển hóa, thuốc ức chế tín hiệu lympho bào đặc hiệu và kháng thể. Liệu pháp kết hợp làm giảm khả năng xảy ra tác dụng phụ. Mặc dù đã có năm thập kỷ kinh nghiệm ghép tạng, việc đạt được sự cân bằng tinh tế giữa ức chế miễn dịch để ngăn thải tạng ghép và khả năng miễn dịch để ngăn ngừa nhiễm trùng cơ hội và ung thư vẫn còn là một khoa học sơ khai. Trong quá trình ghép tạng, các thuốc ức chế miễn dịch khác nhau được sử dụng với liều lượng khác nhau và vào thời điểm thích hợp. Trong giai đoạn đầu của ghép tạng, có nhiều cơ chế tế bào và cytokine có thể dẫn đến thải ghép; do đó, mức ức chế miễn dịch được duy trì ở mức rất cao trong giai đoạn đầu. Đây còn được gọi là giai đoạn cảm ứng. Sau đó, khi đã hồi phục từ ghép tạng, người bệnh có thể được duy trì với ít thuốc ức chế miễn dịch hơn, gọi là giai đoạn duy trì. Trong các đợt thải ghép, có thể sử dụng liều cao hơn của một số thuốc ức chế miễn dịch duy trì, hoặc sử dụng các thuốc khác, hoặc cả hai. Phác đồ ức chế miễn dịch cho giai đoạn cảm ứng, giai đoạn duy trì và các đợt thải ghép không được tiêu chuẩn hóa và chúng khác nhau rất nhiều tùy theo cơ sở.

Corticosteroid ức chế hệ miễn dịch một cách không chọn lọc, đặc biệt là sự biểu hiện và tiết ra của nhiều cytokine tiền viêm. Thật trớ trêu và có ý nghĩa rằng nhóm thuốc này, có ít tính đặc hiệu nhất cho hệ miễn dịch, vẫn là một phần của cấu trúc cho tất cả các phác đồ ghép tạng. Corticosteroid được sử dụng với liều cao, sau đó giảm dần cho giai đoạn cảm ứng và cho đợt đầu tiên của thải ghép tế bào cấp tính trong hầu hết các mô hình.

Các chất ức chế calcineurin cyclosporine và tacrolimus là trụ cột của liệu pháp ức chế miễn dịch. Chúng hoạt động bằng cách ức chế các con đường tín hiệu bạch cầu lympho dẫn đến sự phiên mã interleukin-2 (IL-2). Cyclosporine và tacrolimus đi qua màng tế bào và kết hợp với cyclophilin tế bào chất và protein gắn FK (FKBP), tương ứng. Một trong hai phức hợp này làm bất hoạt calcineurin, một thành phần thiết yếu của phức hợp enzyme giúp khử phosphate của yếu tố hạt nhân cho tế bào T hoạt hóa (NFAT). NFAT đi qua màng nhân và cuối cùng ngăn chặn sự phiên mã của IL-2. Các tác dụng phụ chính trong giai đoạn đầu sau phẫu thuật bao gồm độc tính thần kinh và độc tính thận. Cả tacrolimus và cyclosporine đều gây co thắt động mạch thận có thể hồi phục với liều thấp nicardipine đường tĩnh mạch.

Một nhóm thuốc mới hơn, các chất ức chế mTOR sirolimus (rapamycin) và everolimus, hoạt động thông qua các cơ chế tế bào khác nhau. Giống như tacrolimus, những thuốc này cũng liên kết với FKBP và phức hợp này sau đó kết hợp với mTOR (viết tắt của mục tiêu phân tử của rapamycin) và ngăn chặn sự dịch mã protein từ mRNA. Calcineurin không tham gia vào phản ứng này. Sirolimus và everolimus không có mức độ độc tính thần kinh và thận như các chất ức chế calcineurin và chúng thường được sử dụng thay thế hoặc kết hợp với các chất ức chế calcineurin khi chức năng thận là mối quan tâm.

Thuốc kháng chuyển hóa là một nhóm thuốc ức chế miễn dịch khác thường được sử dụng kết hợp với các chất ức chế calcineurin và/hoặc các chất ức chế mTOR. Azathioprine, một tiền thuốc được chuyển đổi thành mercaptopurine, là một ví dụ. Nó không đặc hiệu và ảnh hưởng đến tất cả các tế bào phân chia nhanh. Vì tế bào lympho là tế bào phân chia nhanh, chúng bị ảnh hưởng ưu tiên, làm giảm đáp ứng miễn dịch. Tế bào ruột phân chia nhanh và bị tổn thương bởi azathioprine, dẫn đến tác dụng phụ là tiêu chảy. Các chất kháng chuyển hóa được thiết kế riêng biệt hơn là acid mycophenolic và tiền thuốc của nó mycophenolate mofetil, có sinh khả dụng cao hơn. Những thuốc này ức chế enzyme tạo thành nucleoside guanosine, ưu tiên trong tế bào T và B, tránh được một số tác dụng phụ của azathioprine.

Các thuốc kháng thể được sử dụng cả cho giai đoạn cảm ứng và thải ghép. Một kháng thể đa dòng được gọi là globulin kháng tế bào lympho được chuẩn bị bằng cách tiêm tế bào tuyến ức người vào thỏ. Kháng thể kết quả sau đó tấn công tế bào T người. Nó thường được sử dụng như liệu pháp cứu nguy khi phát triển thải ghép tế bào. Basiliximab là một kháng thể đơn dòng lai tạp chuột-người đối với thụ thể IL-2 của tế bào T. Basiliximab cạnh tranh với IL-2 để liên kết với thụ thể IL2 trên bề mặt của tế bào lympho T hoạt hóa và do đó ngăn chặn thụ thể truyền tín hiệu. Điều này ngăn tế bào T nhân lên và cũng ngăn chúng kích hoạt tế bào B, chịu trách nhiệm sản xuất kháng thể. Alemtuzumab là một kháng thể đơn dòng gắn với CD52, một protein có mặt trên bề mặt của tế bào lympho trưởng thành, nhưng không có trên tế bào gốc từ đó các tế bào lympho này được tạo ra. Sau khi điều trị bằng alemtuzumab, những tế bào lympho mang CD52 này bị nhắm mục tiêu để tiêu diệt. Tất cả các liệu pháp kháng thể có thể gây giải phóng cytokine và người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị. Cuối cùng, có thể thực hiện loại bỏ kháng thể bằng phương pháp lọc huyết tương.

Ghép Gan

Thomas Starzl hoàn thành ca ghép gan người đầu tiên thành công vào năm 1967 sau 7 năm thử nghiệm với chó. Hơn 40 năm sau, đã có hơn 1 triệu ca ghép gan được thực hiện trên toàn thế giới.

NGƯỜI NHẬN

Ứng viên ghép gan bị bệnh gan giai đoạn cuối do nhiều nguyên nhân khác nhau tùy theo khu vực toàn cầu. Theo cơ sở dữ liệu của Mạng lưới Cơ quan Ghép Tạng Hợp nhất (UNOS) và OPTN, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, viêm gan do rượu và virus viêm gan C được xác định là các nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh gan mạn tính ở người bệnh người lớn (từ 18 tuổi trở lên) ở Hoa Kỳ. Việc phân bổ gan chủ yếu được xác định bởi mức độ nghiêm trọng của bệnh theo điểm Mô hình Bệnh gan Giai đoạn cuối (MELD), bao gồm bilirubin huyết thanh, creatinine và Tỉ lệ Chuẩn hóa Quốc tế (INR) cho thời gian prothrombin. Ban đầu nó được phát triển để dự đoán tử vong trong vòng 3 tháng sau phẫu thuật ở người bệnh đã trải qua thủ thuật shunt cửa chủ trong gan qua tĩnh mạch cảnh trong phải (TIPS). Tương đương ở trẻ em là PELD, cũng tính đến albumin và suy dinh dưỡng. Bệnh lý của xơ gan bao gồm cả yếu tố trực tiếp và gián tiếp, bao gồm rối loạn đông máu, tăng áp tĩnh mạch cửa dẫn đến cổ trướng với khả năng viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát và chảy máu đường tiêu hóa do giãn tĩnh mạch, tình trạng dinh dưỡng kém, rối loạn chức năng miễn dịch thích ứng, bệnh cơ tim, và các rối loạn chức năng thận, phổi và huyết học liên quan, do đó làm cho những người bệnh này trở thành ứng viên phẫu thuật kém. Người bệnh và gia đình họ nên được thông báo đầy đủ về tỷ lệ tử vong và bệnh tật của một ca ghép gan mặc dù nó có tính chất bảo tồn sự sống.

NGƯỜI HIẾN

Mảnh ghép gan có thể từ người hiến DBD, DCD hoặc người hiến sống và có thể được sử dụng làm mảnh ghép toàn bộ hoặc một phần. Chức năng mảnh ghép được xác định bởi một số yếu tố nguy cơ liên quan đến người hiến đối với không hoạt động ban đầu và chức năng kém ban đầu, bao gồm gan nhiễm mỡ vừa phải, thời gian thiếu máu cục bộ lạnh lớn hơn 12 giờ và tuổi người hiến trên 50. Thời gian thiếu máu cục bộ ấm cũng là một yếu tố nguy cơ đã biết, với 16%-26% tăng nguy cơ biến chứng hệ thống mật trong mảnh ghép DCD. Các yếu tố liên quan đến người hiến khác bao gồm thời gian chăm sóc tích cực, chức năng thận, kích thước/chỉ số cân nặng cơ thể, ổn định huyết động học và truyền máu. Mảnh ghép từ người hiến sống có thể từ thùy bên trái hoặc thùy phải tùy thuộc vào kích thước gan cần thiết cho người nhận. Nguy cơ tử vong người hiến sống và biến chứng đều là 1%-2%.