Sinh bệnh học của nhiễm CoV-19: Vai trò của men chuyển ACE2

1. Vai trò của ACE2 trong nhiễm CoV-19

1.1. Virus SARS-CoV-2 (CoV-19)

Cuối năm 2019, một đợt bùng phát dịch coronavirus mới (nCoV-19) đã được báo cáo ở Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc. Sự bùng phát đã trở thành một đại dịch toàn cầu. Virus này dường như dễ lây lan hơn nhiều so với coronavirus (SARS-CoV) gây hội chứng hô hấp cấp tính (SARS) và coronavirus (MERS-CoV) gây hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS). nCoV-19 có chứa 79,5% trình tự gene giống với SARS-CoV và nó thuộc nhóm coronavirus liên quan đến SARS. Cả nCoV-19 và SARS-CoV xâm nhập vào tế bào vật chủ thông qua cùng một thụ thể là enzym chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2). Do đó, virus này sau đó được đổi tên thành SARS-CoV-2.

1.2. RAS và ACE2 (Renin Angiotensin System và Angiotensin Convertin Enzyme 2)

RAS (Renin Angiotensin System) là một hệ thống có vai trò quan trọng trong việc duy trì huyết áp cũng như cân bằng các chất điện giải và dịch, ảnh hưởng đến chức năng của nhiều cơ quan, như tim, mạch máu và thận. Khởi đầu là Renin, một chất được tạo ra bởi tế bào cận cầu thận, nó được giải phóng vào máu khi có thiếu máu thận. Renin đóng vai trò là một enzyme, nó chuyển Angiotensinogen (phân tử có 255 acid amin), một chất do gan sản xuất đưa vào máu, thành Angiotensin I (phân tử có 10 acid amin). Sau đó Angiotensin I được chuyển thành Angiotensin II (phân tử có 8 acid amin) nhờ một enzyme có nhiều ở phổi là ACE (Angiotensin Convertin Enzyme). ACE2 là một enzyme tương đồng của ACE có vai trò chuyển Angiotensin II thành Angiotensin-(1-7) và chuyển Angiotensin 1 thành Angiotensin-(1-9). Angiotensin II được tiếp nhận bởi thụ thể AT1R (Angiotensin Type 1 Receptor)  và thụ thể AT2R (Angiotensin Type 2 Receptor)   còn Angiotensin-(1-7) được tiếp nhận bởi thụ thể MAS của tế bào.

Hình 1. Vai trò của RAS và ACE.

Angiotensin II gây co mạch, tăng huyết áp, xơ hóa cơ quan, tăng sinh tế bào, là yếu tố tiền viêm và stress oxy hóa. Angiotensin-(1-7) có tác dụng giãn mạch, bảo vệ thành mạch, chống xơ hóa, kháng viêm, tăng tạo nitric oxide. 

1.3. ACE2 làm trung gian lây nhiễm SARS-CoV-2

Sự xâm nhập vào tế bào vật chủ là bước đầu tiên của quá trình lây nhiễm virus. Một glycoprotein (là gai của virus) tăng đột biến trên vỏ của coronavirus có thể liên kết với các thụ thể cụ thể trên màng tế bào chủ. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra ACE2 là thụ thể bám dính của SARS-CoV. Zhou và cộng sự cho thấy SARS-CoV-2 có thể xâm nhập vào các tế bào có ACE2, nhưng không vào được các tế bào không có ACE2 hoặc các tế bào có các thụ thể khác của coronavirus, chẳng hạn như aminopeptidase N và dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). Điều đó xác nhận rằng ACE2 là thụ thể tế bào cho SARS-CoV- 2 bám dính. Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy ái lực liên kết của glycoprotein tăng đột biến ở SARS-CoV-2 với ACE2 cao hơn từ 10 đến 20 lần so với của SARS-CoV với ACE2. Cơ chế có thể xảy ra khi SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào chủ thông qua việc bám dính vào ACE2 ở màng tế bào. Tóm lại, miền liên kết thụ thể của glycoprotein tăng đột biến liên kết với đầu miền phụ I của ACE2. Sự kết hợp màng của vi rút và tế bào chủ được kích hoạt sau khi liên kết, và RNA của vi rút sau đó được phóng thích vào tế bào chất, tạo nên sự lây nhiễm. Đối với nhiễm SARS-CoV, ACE2 còn nguyên vẹn hoặc miền xuyên màng của nó được xâm nhập vào bên trong cùng với vi rút. Vị trí hoạt động xúc tác của ACE2 không bị chặn bởi glycoprotein tăng đột biến, và quá trình liên kết độc lập với hoạt tính peptidase của ACE2. Một số proteinase xuyên màng (chẳng hạn như vùng disgrin và metallopeptidase 17 [ADAM17], protease serine xuyên màng 2 [TMPRSS2] và enzym chuyển TNF) và các protein (như vimentin và clathrin) có thể tham gia vào quá trình liên kết và dung hợp màng. Ví dụ, ADAM17 có thể phân cắt ACE2 để gây rụng ectodomain, và TMPRSS2 có thể phân cắt ACE2 để thúc đẩy sự hấp thu của virus.

ACE2 có ở hầu hết các cơ quan của con người ở các mức độ khác nhau. Trong hệ hô hấp, ACE2 chủ yếu có ở tế bào biểu mô phế nang loại II, nhưng có ít trên bề mặt tế bào biểu mô ở niêm mạc miệng, mũi và vòm họng (vì vậy khi lấy dịch mũi họng để xét nghiệm SARS-CoV-2 cần lấy càng sâu càng tốt) cho thấy phổi là mục tiêu chính của SARS-CoV-2. Hơn nữa, ACE2 có nhiều ở tế bào cơ tim, tế bào ống lượn gần của thận và tế bào biểu mô bàng quang, và có nhiều ở các tế bào ruột của ruột non, đặc biệt là ở hồi tràng. Virus có thể lây lan từ phổi đến các cơ quan khác có ACE2 cao thông qua tuần hoàn máu. Ví dụ, có tới 67% bệnh nhân bị tiêu chảy trong đợt SARS và khá nhiều bệnh nhân bị COVID-19 có các triệu chứng về ruột. Sự sao chép tích cực của virus trong các tế bào ruột của ruột non cũng được tìm thấy.

Hình 2. Virus SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào thông qua gắn kết với thụ thể ACE2 và sự lan truyền của chúng tới các cơ quan khác. 

1.4. Khái niệm thụ cảm thể lang thang

COVID-19 bám vào thụ thể ACE2 để xâm nhập vào tế bào, có thể ví ACE2 là chiếc ổ khóa ở màng tế bào còn COVID-19 có chiếc chìa khóa của ổ khóa này. Nhưng trong đại dịch COVID-19 người ta thấy có cả những cơ quan mà tế bào của chúng không có ACE2 nhưng vẫn bị tổn thương do COVID-19 và người ta cũng thấy vật liệu di truyền ARN của virus có trong các tế bào này. Người ta đưa ra khái niệm thụ cảm thể lang thang. Khi tế bào có ACE2 bị nhiễm virus và bị phá hủy, các mảnh tế bào được giải phóng, trong đó có các thụ thể ACE2, các thụ thể này trôi nổi trong máu được gọi là các thụ thể lang thang. Khi virus bám vào các thụ thể lang thang thì không gây được gì, nhưng khi các thụ thể lang thang bám dính vào các tế bào khác, như tế bào nội mạc chẳng hạn, thì tế bào đó lại trở thành tế bào có thụ thể ACE2 và khi virus bám vào thì chúng có thể xâm nhập vào tế bào giống như các thế bào có thụ thể ACE2 và gây tổn thương cho tế bào.

1.5. ACE2 có liên quan đến tổn thương đa cơ quan trong COVID-19

Mặc dù tỷ lệ tử vong chung của CoV-19 do SARS-CoV-2 gây ra thấp hơn so với SARS và MERS, nhưng rối loạn chức năng cơ quan, như hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), tổn thương tim cấp tính, tổn thương gan cấp tính và tổn thương thận cấp tính vẫn khá phổ biến trong các trường hợp nặng. ACE2, một chất tương đồng của enzym chuyển đổi angiotensin (ACE), có ở nhiều cơ quan và mô của con người, có các hoạt động sinh học rộng rãi và có thể chống lại vai trò tiêu cực của hệ thống renin-angiotensin (RAS) trong nhiều bệnh. Vì protein đột biến của SARS-CoV-2 tương tác với ACE2, cũng như của SARS-CoV, CoV-19 có thể có cơ chế gây bệnh tương tự như của SARS.

Hình 3. Tổn thương đa cơ quan do SARS-CoV-2.