Sinh bệnh học của nhiễm CoV-19: Vai trò của men chuyển ACE2

1. Vai trò của ACE2 trong nhiễm CoV-19

1.1. Virus SARS-CoV-2 (CoV-19)

Cuối năm 2019, một đợt bùng phát dịch coronavirus mới (nCoV-19) đã được báo cáo ở Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc. Sự bùng phát đã trở thành một đại dịch toàn cầu. Virus này dường như dễ lây lan hơn nhiều so với coronavirus (SARS-CoV) gây hội chứng hô hấp cấp tính (SARS) và coronavirus (MERS-CoV) gây hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS). nCoV-19 có chứa 79,5% trình tự gene giống với SARS-CoV và nó thuộc nhóm coronavirus liên quan đến SARS. Cả nCoV-19 và SARS-CoV xâm nhập vào tế bào vật chủ thông qua cùng một thụ thể là enzym chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2). Do đó, virus này sau đó được đổi tên thành SARS-CoV-2.

1.2. RAS và ACE2 (Renin Angiotensin System và Angiotensin Convertin Enzyme 2)

RAS (Renin Angiotensin System) là một hệ thống có vai trò quan trọng trong việc duy trì huyết áp cũng như cân bằng các chất điện giải và dịch, ảnh hưởng đến chức năng của nhiều cơ quan, như tim, mạch máu và thận. Khởi đầu là Renin, một chất được tạo ra bởi tế bào cận cầu thận, nó được giải phóng vào máu khi có thiếu máu thận. Renin đóng vai trò là một enzyme, nó chuyển Angiotensinogen (phân tử có 255 acid amin), một chất do gan sản xuất đưa vào máu, thành Angiotensin I (phân tử có 10 acid amin). Sau đó Angiotensin I được chuyển thành Angiotensin II (phân tử có 8 acid amin) nhờ một enzyme có nhiều ở phổi là ACE (Angiotensin Convertin Enzyme). ACE2 là một enzyme tương đồng của ACE có vai trò chuyển Angiotensin II thành Angiotensin-(1-7) và chuyển Angiotensin 1 thành Angiotensin-(1-9). Angiotensin II được tiếp nhận bởi thụ thể AT1R (Angiotensin Type 1 Receptor)  và thụ thể AT2R (Angiotensin Type 2 Receptor)   còn Angiotensin-(1-7) được tiếp nhận bởi thụ thể MAS của tế bào.

Hình 1. Vai trò của RAS và ACE.

Angiotensin II gây co mạch, tăng huyết áp, xơ hóa cơ quan, tăng sinh tế bào, là yếu tố tiền viêm và stress oxy hóa. Angiotensin-(1-7) có tác dụng giãn mạch, bảo vệ thành mạch, chống xơ hóa, kháng viêm, tăng tạo nitric oxide. 

1.3. ACE2 làm trung gian lây nhiễm SARS-CoV-2

Sự xâm nhập vào tế bào vật chủ là bước đầu tiên của quá trình lây nhiễm virus. Một glycoprotein (là gai của virus) tăng đột biến trên vỏ của coronavirus có thể liên kết với các thụ thể cụ thể trên màng tế bào chủ. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra ACE2 là thụ thể bám dính của SARS-CoV. Zhou và cộng sự cho thấy SARS-CoV-2 có thể xâm nhập vào các tế bào có ACE2, nhưng không vào được các tế bào không có ACE2 hoặc các tế bào có các thụ thể khác của coronavirus, chẳng hạn như aminopeptidase N và dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). Điều đó xác nhận rằng ACE2 là thụ thể tế bào cho SARS-CoV- 2 bám dính. Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy ái lực liên kết của glycoprotein tăng đột biến ở SARS-CoV-2 với ACE2 cao hơn từ 10 đến 20 lần so với của SARS-CoV với ACE2. Cơ chế có thể xảy ra khi SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào chủ thông qua việc bám dính vào ACE2 ở màng tế bào. Tóm lại, miền liên kết thụ thể của glycoprotein tăng đột biến liên kết với đầu miền phụ I của ACE2. Sự kết hợp màng của vi rút và tế bào chủ được kích hoạt sau khi liên kết, và RNA của vi rút sau đó được phóng thích vào tế bào chất, tạo nên sự lây nhiễm. Đối với nhiễm SARS-CoV, ACE2 còn nguyên vẹn hoặc miền xuyên màng của nó được xâm nhập vào bên trong cùng với vi rút. Vị trí hoạt động xúc tác của ACE2 không bị chặn bởi glycoprotein tăng đột biến, và quá trình liên kết độc lập với hoạt tính peptidase của ACE2. Một số proteinase xuyên màng (chẳng hạn như vùng disgrin và metallopeptidase 17 [ADAM17], protease serine xuyên màng 2 [TMPRSS2] và enzym chuyển TNF) và các protein (như vimentin và clathrin) có thể tham gia vào quá trình liên kết và dung hợp màng. Ví dụ, ADAM17 có thể phân cắt ACE2 để gây rụng ectodomain, và TMPRSS2 có thể phân cắt ACE2 để thúc đẩy sự hấp thu của virus.