Sinh lý bệnh và nguy cơ của chứng giảm oxy máu thầm lặng trong tổn thương phổi do COVID-19

The Pathophysiology and Dangers of Silent Hypoxemia in COVID-19 Lung Injury

Kai E Swenson, Stephen J Ruoss, Erik R Swenson

Ann Am Thorac Soc. 2021 Jul; 18(7): 1098–1105.

Published online 2021 Mar 30. doi: 10.1513/AnnalsATS.202011-1376CME

Dịch bởi: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

TÓM TẮT       

Đại dịch bệnh do coronavirus (COVID-19) đang diễn ra chưa từng có ở nhiều cấp độ, đặc biệt là những thách thức trong việc tìm hiểu sinh lý bệnh của những bệnh nhân mới mắc bệnh hiểm nghèo này. Một hiện tượng được báo cáo rộng rãi là bệnh nhân giảm oxy máu nặng với không có khó thở hoặc khó thở tối thiểu không tương xứng với mức độ bất thường trên X quang và thay đổi mức độ độ giãn nở của phổi. Biểu hiện có vẻ độc đáo này, đôi khi được gọi là “giảm oxy máu hạnh phúc hoặc giảm oxy mô” (happy hypoxemia or hypoxia) nhưng được mô tả tốt hơn là “giảm oxy máu thầm lặng” (silent hypoxemia), đã dẫn đến suy đoán về sự khác biệt cơ bản về sinh lý bệnh giữa tổn thương phổi COVID-19 và hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) do các nguyên nhân khác. Chúng tôi khám phá ba tính năng đặc biệt được đề xuất của COVID19 có khả năng là nguồn gốc của giảm oxy máu thầm lặng, bao gồm sự khác biệt về độ giãn nở của phổi, đáp ứng của mạch máu phổi với tình trạng thiếu oxy máu, cảm nhận và đáp ứng của hệ thần kinh đối với tình trạng giảm oxy máu. Trong bối cảnh các nguyên tắc đã biết về sinh lý học hô hấp và sinh học thần kinh, chúng ta thảo luận xem liệu những phát hiện cụ thể này là do tác động trực tiếp của virus hay, đều hợp lý, nằm trong phạm vi sinh lý bệnh điển hình của ARDS và phạm vi rộng của các đáp ứng thông khí và mạch máu phổi do thiếu oxy và nhận thức về khó thở ở người khỏe mạnh. So sánh giữa các kiểu tổn thương phổi trong COVID-19 và các nguyên nhân khác của ARDS bị che khuất bởi mức độ rộng và mức độ nghiêm trọng của đại dịch này, điều này có thể làm cơ sở cho việc mô tả các kiểu hình “mới”, mặc dù khả năng của chúng tôi để xác nhận các kiểu hình này bằng các nghiên cứu sâu và xâm lấn hơn vần còn giới hạn. Tuy nhiên, do không chắc chắn về bất kỳ điều gì trong sinh lý bệnh của tổn thương phổi COVID-19, hiện tại không có lý do sinh lý bệnh thuyết phục nào để hỗ trợ phương pháp điều trị cho những bệnh nhân này khác với các tiêu chuẩn chăm sóc đã được chứng minh trong ARDS.

GIỚI THIỆU   

Bệnh do Coronavirus (COVID-19) biểu hiện tổn thương phổi từ các triệu chứng và dấu hiệu tối thiểu đến hội chứng suy hô hấp cấp tính nặng (ARDS) và đã dẫn đến một cuộc thảo luận rộng rãi về sinh lý bệnh của nó và sự khác biệt với ARDS do các nguyên nhân khác (1–4). Một quan sát đã gây ra sự chú ý và tranh cãi đáng kể trên các phương tiện truyền thông xã hội, báo chí phi chủ đề (5), và các báo cáo trường hợp (6–8) là “giảm oxy máu thầm lặng”. Thuật ngữ này biểu thị tình trạng giảm oxy máu động mạch rõ rệt mặc dù không có biểu hiện khó thở rõ ràng ở những bệnh nhân tỉnh táo và ý thức tốt. Trong một số trường hợp, giảm oxy máu rất nghiêm trọng, với các giá trị báo cáo về độ bão hòa oxy được đo bằng phương pháp đo độ bão hòa oxy mạch nẩy (SpO₂) và phân áp oxy động mạch (PaO₂) lần lượt là 70% và 40 mm Hg (6). Mức độ thực sự của giảm oxy máu thầm lặng chưa được biết rõ vì không có định nghĩa thống nhất. Mức độ nghiêm trọng của giảm oxy máu ở những người không khó thở hiếm khi được báo cáo và rất khác nhau, mặc dù nó có thể ảnh hưởng đến một phần ba số bệnh nhân bị tổn thương phổi COVID-19 nếu được định nghĩa là không có khó thở ở bệnh nhân suy hô hấp tiến triển nhanh (1, 2, 4, 9). Tuy nhiên, những ước tính này không nên được coi là tần suất thực sự của giảm oxy máu thầm lặng vì chúng không cung cấp số liệu về độ bão hòa O₂ và điểm khó thở đồng thời, và một số bệnh nhân trong loạt bệnh này không có khó thở có thể là những người chưa giảm oxy máu.

Điều bất thường là trong nửa thế kỷ kể từ khi mô tả đầu tiên về ARDS, với tổn thương phổi COVID-19 có nhiều điểm tương đồng, tình trạng giảm oxy máu thầm lặng chưa bao giờ được báo cáo. Hầu hết bệnh nhân ARDS đều bị khó thở, nhưng thiếu dữ liệu về tỷ lệ khó thở so với tỷ lệ giảm oxy máu (10). Trong ARDS nặng do virus gây ra, bao gồm ARDS do coronavirus 1 gây hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS-CoV-1) và cúm H1N1, những bệnh nhân cần oxy mà không khó thở dao động từ 0% đến 27% (11–14), cho thấy rằng giảm oxy máu thầm lặng là qua trung gian virus. Trong một phân tích gần đây về bệnh nhân trước khi nhập viện được đánh giá bởi các dịch vụ y tế khẩn cấp, SpO₂ trung bình chia cho nhịp hô hấp là 5,0 vào tháng 3 năm 2020, so với 3,2–3,5 trong cùng tháng của 3 năm trước đó, cho thấy tình trạng giảm oxy máu thầm lặng nhiều hơn ở kỷ nguyên COVID-19 (15). Tuy nhiên, mức độ lớn của đại dịch có thể làm tăng khả năng các biểu hiện hiếm gặp của ARDS, chẳng hạn như giảm oxy máu thầm lặng, sẽ trở nên dễ thấy hơn.

Tổng quan này sẽ tập trung vào các cơ chế, hoặc do virus gây ra hoặc trong phạm vi rộng, nhạy cảm bình thường của tình trạng thiếu oxy ở phổi và hệ thần kinh ở người khỏe mạnh, có thể dẫn đến giảm oxy máu sâu mà không có khó thở rõ ràng, dựa trên những gì hiện đã biết về hội chứng hô hấp cấp tính nặng do coronavirus 2 (SARS-CoV-2) và sinh lý hô hấp bình thường và sinh lý bệnh ở các dạng ARDS khác. Chúng tôi đặc biệt giải quyết ba khía cạnh: độ giãn nở nhu mô phổi, điều hòa mạch máu phổi do thiếu oxy, và sinh học thần kinh của kiểm soát thông khí và cảm giác khó thở. Tất cả đều gắn bó chặt chẽ với hiện tượng giảm oxy máu thầm lặng. Bảng 1 nêu bật các cơ chế và tính năng được đề xuất của từng loại và những gì được biết đến về những người đóng góp nổi bật của chúng trong COVID-19 và ARDS. Chúng tôi mô tả những lý thuyết đã được đề xuất và bao gồm dữ liệu hỗ trợ hoặc bác bỏ từ các quan sát về tổn thương phổi do COVID-19 và ARDS không do COVID-19. Cuối cùng, chúng tôi nhấn mạnh cách các nghiên cứu trong tương lai có thể mang lại cái nhìn sâu sắc hơn và quan điểm về hiện tượng này.

Bảng 1. Các giải thích cơ chế giảm oxy máu thầm lặng và các phát hiện được báo cáo liên quan trong tổn thương phổi do COVID-19 và ARDS không COVID-19

ARDS = acute respiratory distress syndrome; COVID-19 = coronavirus disease; Cst = static total respiratory system compliance; HPV = hypoxic pulmonary vasoconstriction; HVR = hypoxic ventilatory response; PA = pulmonary artery; PVR = pulmonary vascular resistance; SARS = severe acute respiratory syndrome.

CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA TỔN THƯƠNG PHỔI DO COVID-19

Việc mô tả đầy đủ cơ chế bệnh sinh của tổn thương phổi mới nằm ngoài phạm vi của bài tổng quan này, nhưng một cái nhìn tổng quan ngắn gọn là hữu ích để cung cấp nền tảng cho các câu hỏi sinh lý đã thảo luận. Mô hình phổ biến cho rằng tổn thương ban đầu (do nhiễm virus trực tiếp và/hoặc viêm qua trung gian hệ thống miễn dịch thứ phát) dẫn đến tổn thương biểu mô phế nang và nội mô mao mạch với phù nề mô kẽ và đầy dịch phế nang. Dữ liệu khám nghiệm tử thi phản ánh bệnh tiến triển cho thấy các đặc điểm điển hình của ARDS, bao gồm giai đoạn tiết dịch và tăng sinh của tổn thương phế nang lan tỏa, màng hyalin, phù nề, tăng sản bạch cầu không điển hình, xuất huyết phế nang, nhồi máu, tổn thương tế bào nội mô và tắc nghẽn mao mạch với vi huyết khối và giãn mạch (16 , 17). Ở COVID-19 có thể rõ ràng hơn một chút so với ARDS là mức độ bất thường mạch máu lớn hơn, bao gồm huyết khối vĩ mô và vi mô, tổn thương tế bào nội mô, giãn nở mạch máu và tạo mạch bất thường (16, 18–21). Những phát hiện về mạch máu này, cũng xảy ra ở nhiều cơ quan khác, đã dẫn đến ý tưởng rằng tổn thương phổi COVID-19 là một phần của bệnh lý mạch máu toàn thân rộng hơn khác với ARDS (22).

NHU MÔ PHỔI, ĐỘ GIÃN NỞ PHỔI VÀ GIẢM OXY MÁU TRONG TỔN THƯƠNG PHỔI DO COVID-19

Trong các mô tả ban đầu về những bệnh nhân giảm oxy máu nghiêm trọng với COVID-19 (23, 24), khoảng 20% có mức độ giãn nở tĩnh của hệ thống hô hấp “bình thường đến gần bình thường” (Cst) là 70–90 ml/cmH₂O, với mức trung bình là 50 ml/cmH₂O. Cả hai nghiên cứu nhỏ này đều không báo cáo bất kỳ mối tương quan nào của Cst với các bất thường X quang phổi. Trên cơ sở những quan sát này, Gattinoni và cộng sự (25) đã đề xuất một kiểu hình độ giãn nở cao gây tranh cãi (được gọi là “kiểu L” cho độ đàn hồi thấp, khả năng huy động thấp với áp lực dương cuối thì thở ra [PEEP], và tưới máu nhiều hơn đến các vùng có thể tích phế nang [ ̇ _A] thấp tương đối so với cung lượng tim [ ̇] hơn là sự hình thành shunt) kết hợp với liệt mạch (tức là không có co mạch phổi do thiếu oxy [HPV, hypoxic pulmonary vasoconstriction]) là một phần giải thích cho tình trạng giảm oxy máu thầm lặng.

Lý do và bằng chứng cho độ giãn nở tốt hơn trong tổn thương phổi do COVID-19

Hai lý do để giải thích độ giãn nở cao hơn ở giai đoạn sớm của tổn thương phổi trong COVID-19 với giảm oxy máu nghiêm trọng. Đầu tiên là tính xác định và mức độ hạn chế của tổn thương phổi trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính (CT) (thường là hình kính mờ [GGO, ground-glass opacities] vùng đáy phổi và ở ngoại vi) ở nhiều bệnh nhân trong giai đoạn đầu của bệnh (26). GGOs xảy ra trong bệnh viêm phổi do virus và với nhiều tiến trình, bao gồm làm đầy và xẹp phế nang không hoàn toàn, tăng thể tích máu và tưới máu, và mở rộng khoảng kẽ, tất cả chỉ làm giảm một phần sục khí và sự thông khí của những vùng này với tác động ít hơn đến độ đàn hồi. Bởi vì công thở tăng lên khi độ đàn hồi lớn hơn, những người ít tổn thương phổi hơn có thể có độ giãn nở tương đối cao hơn và do đó ít khó thở hơn. Giải thích thứ hai là các bất thường trao đổi khí chủ yếu phát sinh từ tổn thương qua trung gian mạch máu, dẫn đến tỷ lệ thông khí-tưới máu phế nang thấp ( V_A/Q) hơn là tạo shunt và dẫn đến giảm thông khí và mật độ phổi (23). Căn nguyên mạch máu cho GGOs sẽ phù hợp với tỷ lệ cao của chứng tăng đông máu và với sự phổ biến rộng rãi của vi huyết khối phổi tại chỗ, vi mạch máu và viêm nội mô khi khám nghiệm tử thi (16, 20). Tuy nhiên, có hai quan sát làm hỏng lập luận này. Đầu tiên, các mẫu sinh thiết phổi được lấy từ những bệnh nhân có COVID-19 sớm (27–29) không cho thấy các bệnh lý mạch máu được ghi nhận trong khám nghiệm tử thi. Thứ hai, trái ngược với niềm tin rằng các vùng phổi không được tưới máu vẫn giữ được độ giãn nở bình thường, vùng V_A/Q cao hoặc các đơn vị khoảng chết trở nên cứng hơn, một hiện tượng được gọi là “sự co thắt phổi do giảm CO₂ máu” (hypocapnic pneumoconstriction), sau đó là sự ngừng sản xuất chất hoạt động bề mặt (30). Giảm oxy máu liên quan đến việc tạo ra đơn vị V_A/Q cao là do máu chuyển hướng đến các đơn vị phổi khác không thể tăng thông khí đầy đủ và do đó chúng trở thành vùng ̇V_A/Q thấp. Hơn nữa, sự hiện diện nhiều hơn của vùng ̇V_A/Q cao như một lý do hỗ trợ cho việc độ giãn nở cao hơn chỉ dựa trên khoảng chết CO₂ được tính bằng phương trình Bohr-Enghoff. Phương trình này không chỉ đo khoảng chết được quy về từ giải phẫu và các  khu vực V_A/Q cao nhưng cũng đo lường các khu vực có V_A/Q thấp và shunt, như được làm rõ bằng cách sử dụng kỹ thuật khử nhiều khí trơ (MIGET) (31).

Lý do và bằng chứng chống lại độ giãn nở tốt hơn trong tổn thương phổi do COVID-19

Mặc dù một số nhóm đã báo cáo kiểu hình độ giãn nở cao hơn trong tổn thương phổi COVID-19 so với ARDS, trong các nghiên cứu tiếp theo bao gồm hàng trăm bệnh nhân (2, 4), Cst trung bình thấp (<35 ml/cmH₂O) ngay cả trên ngày đầu tiên thở máy, và sự phân bố rộng phù hợp với những gì đã thấy trong các nghiên cứu trước đây về ARDS (32– 34). Bác bỏ ý kiến cho rằng độ giãn nở cao hơn có liên quan đến mức độ bất thường trên X quang ít hơn, một nghiên cứu gần đây không tìm thấy mối tương quan giữa lượng phổi bị ảnh hưởng khi đánh giá CT bán định lượng và Cst (35). Hai nghiên cứu khác không tìm thấy mối tương quan giữa Cst và khả năng huy động được đánh giá bằng 1) thời gian mắc bệnh, 2) PaO₂/FiO₂, hoặc 3) thay đổi thể tích phổi thông khí với PEEP tăng (36, 37). Cuối cùng, dường như không có mối quan hệ giữa Cst và thời gian triệu chứng (38) hoặc PaO₂/FiO₂ (39), cũng không phải là một yếu tố dự báo tốt về nguy cơ tổn thương phổi, tương tự như những gì đã được tìm thấy trong ARDS (40). Do đó, kết hợp lại với nhau, bằng chứng về kiểu hình độ giãn nở cao duy nhất trong COVID-19 không được hỗ trợ tốt. Nó đã được tìm thấy ở mức độ tương đương trong các nghiên cứu về ARDS và có thể chỉ đơn giản là đại diện cho một giai đoạn sớm hơn trong quá trình tiến triển của tổn thương phổi.

ĐIỀU HÒA MẠCH MÁU PHỔI, CO MẠCH DO THIẾU OXY VÀ GIẢM OXY MÁU TRONG TỔN THƯƠNG PHỔI DO COVID-19

Điều hòa mạch máu phổi đã được cho là bị suy giảm ở bệnh nhân COVID-19 do mức độ giảm oxy máu không tương ứng với mức độ bất thường trên X quang và sự thay đổi độ giãn nở (23, 41). Năm nguyên nhân sinh lý của giảm oxy máu là phân áp oxy thấp (PiO₂), giảm thông khí, hạn chế khuếch tán, không phù hợp thông khí-tưới máu (V_A/Q), và hình thành shunt; chỉ có hai loại cuối cùng có khả năng đóng một vai trò quan trọng trong bệnh phổi COVID-19 như trong ARDS. Các nghiên cứu trên bệnh nhân ARDS sử dụng MIGET, cho phép phân biệt tình trạng giảm oxy máu do hạn chế khuếch tán với bệnh do V_A/Q thấp gây ra và sự hình thành shunt, không tìm thấy bằng chứng cho sự hạn chế khuếch tán (42). Không có phân tích MIGET của không phù hợp V_A/Q trong tổn thương phổi COVID-19 vẫn chưa được thực hiện để đánh giá giới hạn khuếch tán. Đáp ứng sinh lý quan trọng để giảm thiểu tình trạng giảm oxy máu động mạch phát sinh do V_A/Q thấp. và sự hình thành shunt là HPV, và khả năng suy giảm COVID-19 của nó đã được giả thuyết.

Các lý do và bằng chứng cho bệnh lý mạch máu có thể xảy ra trong tổn thương phổi do COVID-19

Suy giảm HPV và liệt mạch do vi rút có thể đóng một vai trò trong việc làm tăng mức độ nghiêm trọng của tình trạng giảm oxy máu trong tổn thương phổi COVID-19. Hình ảnh CT và CT tưới máu năng lượng kép đã cho thấy các mạch máu nở rộng và tăng cường tưới máu, đặc biệt là ở các vùng GGO, hỗ trợ cho ý tưởng về rối loạn điều hòa tưới máu (26, 43). Thật không may, chúng tôi có ít dữ liệu huyết động học phổi về tổn thương phổi COVID-19. Sử dụng siêu âm tim qua thực quản, áp lực động mạch phổi (PA) ước tính và sức cản mạch phổi (PVR) được phát hiện là hơi cao (44, 45), và điều này hiện đã được chứng thực với việc đặt ống thông PA ở 21 bệnh nhân thở máy, cho thấy tăng áp phổi nhẹ (áp suất PA trung bình, 27 mm Hg; PVR, 1,6 đơn vị Wood; và ̇, 7,3 L/phút) (46). Dữ liệu tương đương với dữ liệu được báo cáo cho phần lớn bệnh nhân ARDS (47, 48). Mặc dù những nghiên cứu này không gợi ý về tình trạng liệt mạch toàn thân và/hoặc mất HPV, nhưng tình hình rất phức tạp do khả năng có sự khác biệt về PVR theo khu vực, do đó sự đóng góp của giường mạch máu có sức đề kháng thấp và khả năng thiếu HPV được cân bằng bởi các khu vực khác cao hơn đề kháng do thuyên tắc phổi hoặc huyết khối tại chỗ, cũng xảy ra trong ARDS ở mức độ cao (17).

Nếu HPV bị loại bỏ hoặc không có trong COVID19, nhiều cơ chế có thể là nguyên nhân. Giảm áp suất riêng phần carbon dioxide trong phế nang (PaCO₂) với tăng thông khí làm giảm HPV (49). Trong tình trạng viêm, sản xuất oxit nitric (NO) có thể được tăng lên thông qua việc điều chỉnh hoạt động tổng hợp NO cảm ứng qua trung gian cytokine (50). Một khả năng khác là SARS-CoV-2 gây ra những thay đổi trong các protein ty thể và các con đường dẫn truyền liên quan đến cảm nhận O₂, như đã được chứng minh đối với SARS-CoV-1 trong bạch cầu (51). Nếu xảy ra ở mạch máu phổi, có thể giả thuyết suy giảm phản ứng điều hòa mạch máu với oxy. Hơn nữa, vì tế bào cơ trơn PA biểu hiện enzym chuyển đổi angiotensin 2 (52), chúng có thể bị tổn thương và mất độ nhạy cảm với tình trạng thiếu oxy. Cuối cùng, tổn thương tế bào nội mô qua trung gian virus (16, 18–20) có thể làm giảm khả năng cảm nhận tình trạng thiếu oxy do các tế bào nội mô vi mạch truyền đến cơ trơn mạch máu PA (53).