Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN II: CÁC RỐI LOẠN NỘI TIẾT Ở TRẺ SƠ SINH

Chương 10: Đái tháo đường đơn gen: Đái tháo đường sơ sinh và Đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành ở người trẻ

Monogenic Diabetes Mellitus: Neonatal Diabetes and Maturity-Onset Diabetes of the Young
Siri Atma W. Greeley; Mary K. McCauley; Louis H. Philipson; Mark A. Sperling
Sperling Pediatric Endocrinology, 10, 279-298

ĐỀ MỤC CHƯƠNG

GIỚI THIỆU

Đái tháo đường là một rối loạn không đồng nhất với nhiều nguyên nhân khác nhau, cả về di truyền và mắc phải. Nguy cơ mắc các thể bệnh phổ biến nhất là đái tháo đường type 1 và type 2, phụ thuộc vào nhiều locus gen khác nhau với tác động trung bình hoặc thấp, do đó được coi là bệnh đa gen. Tuy nhiên, khoảng 1% đến 5% tổng số ca đái tháo đường là do bất thường tại một gen hoặc một locus duy nhất, và nhóm bệnh này được gọi chung là đái tháo đường đơn gen. Hơn 30 gen đã được mô tả là nguyên nhân gây ra các dạng đái tháo đường đơn gen khác nhau, thường được xếp vào một hoặc nhiều hơn trong ba nhóm kiểu hình chính có phần chồng chéo: đái tháo đường sơ sinh, đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành ở người trẻ (MODY), và đái tháo đường dạng hội chứng. Trong chương này, chúng tôi sẽ mô tả chi tiết một số nguyên nhân phổ biến hơn của đái tháo đường sơ sinh, đồng thời cung cấp các mô tả ngắn gọn về một số dạng chính của MODY và đái tháo đường dạng hội chứng, tập trung vào chẩn đoán và điều trị.

ĐỊNH NGHĨA

Đái tháo đường sơ sinh (Neonatal diabetes mellitus – NDM) là thuật ngữ ban đầu được sử dụng để mô tả sự xuất hiện của bệnh đái tháo đường trong vài ngày hoặc vài tuần đầu đời và được định nghĩa rõ hơn trong các báo cáo ban đầu là tình trạng tăng đường huyết nghiêm trọng xảy ra trong tháng đầu tiên của cuộc đời, kéo dài ít nhất 2 tuần và cần điều trị bằng insulin để kiểm soát đường huyết. Các tiêu chí nghiêm ngặt này đã dần được nới lỏng khi rõ ràng rằng độ tuổi chính xác mà bệnh đái tháo đường được chẩn đoán có thể thay đổi nhiều hơn, ngay cả khi nghi ngờ một nguyên nhân tiềm ẩn khác với đái tháo đường type 1 tự miễn (T1DM), chẳng hạn như nguyên nhân di truyền gây dị tật tuyến tụy, tổng hợp hoặc bài tiết insulin bị lỗi. Các bằng chứng tích lũy đã cho thấy độ tuổi dưới 6 tháng là một dấu hiệu đặc biệt có khả năng của NDM, vì phần lớn các trường hợp có nguyên nhân đơn gen tiềm ẩn sẽ được chẩn đoán dưới 6 tháng tuổi, trong khi T1DM tự miễn rất khó xảy ra trong khoảng thời gian này. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều nhận thức rằng, vì những lý do chưa được hiểu rõ, một số dạng di truyền có thể khởi phát bệnh đái tháo đường muộn hơn, vào khoảng 9 tháng đến 1 năm tuổi hoặc thậm chí muộn hơn. Thật vậy, các phân tích phả hệ đã chứng minh một cách thuyết phục rằng cùng một khiếm khuyết gây ra NDM vĩnh viễn hoặc thoáng qua có thể hiện diện ở cha mẹ hoặc những người thân cấp một khác với kiểu hình phù hợp với MODY, nhưng có thể đã bị chẩn đoán nhầm là T1DM hoặc đái tháo đường type 2 (T2DM) như sẽ được trình bày chi tiết sau. Đây chính là tầm quan trọng của việc tìm hiểu cơ sở di truyền của NDM, vì mặc dù các thực thể này hiếm gặp, chúng đã dạy cho chúng ta rất nhiều về các con đường di truyền liên quan đến sự hình thành của tụy ngoại tiết và nội tiết. Ví dụ, người ta đã chỉ ra rằng sự kết hợp cụ thể của ba yếu tố phiên mã, Ngn3, Pdx1 và Mafa, được biết là có liên quan đến việc xác định dòng tế bào trong quá trình hình thành tụy, có thể tái lập trình các tế bào tụy ngoại tiết của chuột trưởng thành thành các tế bào rất giống với tế bào beta tuyến tụy. Thông tin như vậy là cần thiết cho khả năng cuối cùng để tạo ra các tế bào beta và toàn bộ tiểu đảo như là các liệu pháp tiềm năng cho bất kỳ dạng đái tháo đường nào, bao gồm cả T1DM. Điều quan trọng không kém là minh chứng cho thấy các đột biến hoạt hóa trong gen KCNJ11 (Kir6.2) mã hóa tiểu đơn vị tạo kênh kali chỉnh lưu hướng vào, phân họ 6, typ 2 và gen ABCC8 (SUR1) mã hóa tiểu đơn vị điều hòa của nó là thụ thể sulfonylurea 1, thuộc kênh kali điều hòa bởi KATP, giữ cho kênh mở và do đó hạn chế hoặc ngăn cản sự bài tiết insulin dẫn đến NDM (Hình 10.1), có thể được khắc phục bằng liệu pháp sulfonylurea liều cao, giúp phục hồi sự bài tiết insulin nội sinh đáp ứng với bữa ăn. Do sự phục hồi bài tiết insulin nội sinh có thể được kích hoạt bởi hiệu ứng incretin đáp ứng với bữa ăn, phương pháp điều trị bằng đường uống này mang lại sự kiểm soát chuyển hóa tốt hơn so với việc tiêm insulin nhiều lần trong ngày hoặc bơm insulin và với chất lượng cuộc sống tốt hơn. Việc chuyển đổi thành công sang sulfonylurea được dự đoán tốt nhất bởi đáp ứng in vitro của đột biến cụ thể và thời gian mắc bệnh. Những phát hiện này nhấn mạnh lợi ích của nghiên cứu trong việc tìm hiểu sinh lý bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Thật vậy, đối với những bệnh nhân NDM gây ra bởi các đột biến ở kênh KATP đáp ứng với sulfonylurea, các phương pháp điều trị này gần như là một phép màu.

Hình 10.1 Sơ đồ mô tả vai trò của các kênh KATP trong việc điều hòa bài tiết insulin bởi chất dinh dưỡng. Ở trạng thái nghỉ (không ăn), được mô tả ở bảng trên bên trái, quá trình tổng hợp và lưu trữ insulin được điều hòa bởi sự phiên mã từ gen insulin (INS) và bởi các yếu tố phiên mã, chẳng hạn như yếu tố hạt nhân tế bào gan 1α (HNF1A); các đột biến ở INS hoặc HNF1A, cũng như nhiều gen tế bào beta khác có thể gây ra đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành ở người trẻ (MODY) hoặc đái tháo đường sơ sinh thoáng qua hoặc vĩnh viễn (NDM). Kênh KATP được cấu tạo bởi bốn tiểu đơn vị của kênh kali chỉnh lưu hướng vào 6.2 (Kir 6.2) được mã hóa bởi gen KCNJ11 trên nhiễm sắc thể 11 và bốn tiểu đơn vị điều hòa của thụ thể sulfonylurea 1 (SUR1), được mã hóa bởi gen ABCC8, cũng nằm trên nhiễm sắc thể 11 (khung nhỏ phía dưới bên trái). Ở trạng thái đói không ăn, kênh KATP vẫn mở. Tuy nhiên, ở trạng thái được kích thích (sau ăn) (bảng dưới bên phải), nồng độ glucose tăng lên và đi vào tế bào beta một cách phụ thuộc nồng độ, nhưng không phụ thuộc insulin, thông qua chất vận chuyển glucose GLUT2 được mã hóa bởi gen SLCA2A. Glucokinase (GCK) phosphoryl hóa glucose thành G6P và quá trình chuyển hóa của nó tạo ra ATP. Sự thay đổi kết quả về tỷ lệ ATP:ADP gây ra sự đóng lại của kênh KATP, sự tích tụ kali nội bào, khử cực màng, dẫn đến việc mở các kênh canxi phụ thuộc điện thế và bài tiết insulin dự trữ, như được mô tả trong bảng dưới bên phải. Quá trình chuyển hóa các axit amin, chẳng hạn như glutamate, cũng tạo ra ATP, kích thích bài tiết insulin như đã mô tả đối với glucose. Axit amin leucine hoạt động như một chất kích thích dị lập thể đối với glutamate dehydrogenase (GDH), cho phép chuyển hóa và tạo ra ATP. Các đột biến hoạt hóa của kênh KATP duy trì nó ở trạng thái mở ở các mức độ khác nhau, bất chấp việc tạo ra ATP, do đó ngăn cản sự bài tiết insulin, dẫn đến đái tháo đường, bao gồm cả NDM. Các đột biến bất hoạt trong các gen KATP ngăn cản sự mở kênh bình thường, duy trì các mức độ đóng kênh khác nhau, và do đó gây ra sự bài tiết insulin liên tục gây ra tăng insulin máu (xem Chương 7 và 23). ADP, Adenosine diphosphate; ATP, adenosine triphosphate; Ca++, chất vận chuyển glucose 2; KATP, kênh kali điều hòa bởi ATP; HNF1A, yếu tố hạt nhân tế bào gan 1 alpha; INS, gen insulin; K+, kali; Kir6.2, kênh kali chỉnh lưu hướng vào, phân họ 6, typ 2; SUR1, thụ thể sulfonylurea 1.

TẦN SUẤT

Các ước tính ban đầu cho thấy tần suất mắc NDM vào khoảng một trong 500.000, nhưng khi nhận thức ngày càng tăng đã dẫn đến việc các thực thể này được ghi nhận thường xuyên hơn, tần suất được báo cáo đã tăng lên đáng kể. Trong các quần thể có tỷ lệ hôn nhân cận huyết cao, một số nghiên cứu báo cáo tần suất NDM cao tới một trong 21.000 ca sinh. Một cơ sở dữ liệu đại diện lớn về bệnh đái tháo đường ở trẻ em đã báo cáo rằng tần suất NDM chiếm khoảng một trường hợp trong 89.000 ca sinh sống ở Đức, và một tần suất tương tự cũng xảy ra ở Ý. Ở ba quốc gia châu Âu khác, tần suất được báo cáo là một trong 260.000 ca sinh sống chỉ đối với những người mắc đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn (PNDM) (cho thấy tần suất sẽ cao hơn nếu các dạng đái tháo đường sơ sinh thoáng qua [TNDM] cũng được tính vào). Trong nghiên cứu SEARCH for Diabetes in Youth bao gồm 15.829 đối tượng dưới 20 tuổi được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường trong những năm 2001 đến 2008, 39 người được chẩn đoán trước 6 tháng tuổi. Trong số 39 đối tượng này có khởi phát dưới 6 tháng tuổi, 35 người bị đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn và thêm ba người bị TNDM, còn lại một đối tượng chưa rõ tình trạng. Do đó, tổng tỷ lệ lưu hành trong số trẻ em được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường là khoảng 0,246% hoặc khoảng 1 trên 400. Phần lớn được các bác sĩ chăm sóc ban đầu phân loại là T1DM và được điều trị bằng insulin; chỉ có bảy người được phân tích đột biến cho ba trong số các gen phổ biến nhất (KCNJ11, ABCC8, và gen insulin [INS]) và năm trong số bảy người này có đột biến ở một trong ba gen này. Tỷ lệ lưu hành PNDM trong dân số ước tính ở những người dưới 20 tuổi trong nghiên cứu đó là một trên 246.000 người.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Trẻ sơ sinh mắc bệnh đái tháo đường có thể chỉ bị đái tháo đường đơn thuần, hoặc khiếm khuyết di truyền tiềm ẩn cũng có thể gây ra nhiều đặc điểm lâm sàng khác (Hình 10.2). Trẻ sơ sinh mắc NDM có nhiều khả năng bị sinh ra nhỏ so với tuổi thai, và trong nhiều trường hợp cũng có thể có lo ngại về tình trạng chậm tăng trưởng trong tử cung (IUGR) trong thai kỳ, phản ánh sự thiếu hụt insulin trong tử cung và nhấn mạnh vai trò của insulin như một yếu tố quyết định sự tăng trưởng của thai nhi. Kích thước nhỏ và cân nặng khi sinh thấp của chúng tương phản rõ rệt với cân nặng và kích thước lớn khi sinh của trẻ sơ sinh có đột biến bất hoạt trong cùng các gen KATP mà thay vì gây đái tháo đường lại dẫn đến hạ đường huyết do tăng insulin máu (xem Chương 7 và 23). Một số lượng không cân xứng những trẻ mắc NDM được sinh non ở tuần thai dưới 37, trong một số trường hợp có thể liên quan đến việc khởi phát chuyển dạ vì tình trạng IUGR của chúng. Tăng đường huyết dẫn đến lợi tiểu thẩm thấu và bú mẹ hoặc bú bình nhiều mặc dù trẻ thường không tăng cân. Chẩn đoán chậm trễ do không nghĩ đến khả năng đái tháo đường ở trẻ sơ sinh có thể dẫn đến mất nước nghiêm trọng và nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA) đe dọa tính mạng; thực tế, một nghiên cứu hồi cứu gần đây trên một loạt lớn các ca NDM ở Hoa Kỳ cho thấy 66% bệnh nhân nhập viện trong tình trạng DKA. Các dạng hội chứng hiếm gặp có thể có các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng, chẳng hạn như teo ruột và mật (RFX6), dị tật tim bẩm sinh (GATA6 hoặc GATA4), hoặc dị tật não (PTF1A, NEUROD1, IER3IP1, MNX1, NKX2.2), hoặc có thể có các đặc điểm khác, chẳng hạn như loạn sản xương (EIF2AK3) khó nhận biết trong giai đoạn sơ sinh. Ngoài các đột biến ở FOXP3 gây ra hội chứng IPEX (rối loạn điều hòa miễn dịch, bệnh đa nội tiết, bệnh đường ruột, liên kết nhiễm sắc thể X), một số gen bổ sung (STAT1, STAT3, LRBA, IL2RA) hiện đã được mô tả có đột biến gây ra đái tháo đường khởi phát ở trẻ sơ sinh, cùng với các rối loạn tự miễn khác do rối loạn chức năng điều hòa miễn dịch.

Bệnh nhân có biểu hiện quá mức của các gen tại nhiễm sắc thể 6q24 thường có TNDM và thường sẽ có các đặc điểm tinh vi hơn, chẳng hạn như lưỡi to và thoát vị rốn, gợi nhớ đến hội chứng Beckwith-Wiedemann. Ngoài ra, họ hiếm khi có thể có các đặc điểm dị dạng trên khuôn mặt, cũng như các bất thường đường tiết niệu, chẳng hạn như thận ứ nước và trào ngược bàng quang-niệu quản, một loạt các bất thường tim, suy giáp, hoặc các bất thường ở bàn tay-ngón tay. Vẻ mặt thô kệch cùng với động kinh và các biểu hiện sau này của chậm phát triển tạo thành hội chứng chậm phát triển, động kinh, đái tháo đường sơ sinh (DEND) liên quan đến các đột biến nghiêm trọng nhất của gen KCNJ11; tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp đột biến KCNJ11 hoặc ABCC8 duy trì kênh KATP ở trạng thái mở thay đổi và do đó hạn chế bài tiết insulin, sẽ không có bất kỳ phát hiện bất thường nào khi khám sức khỏe. Ngay cả ở những người có đột biến nghiêm trọng gây rối loạn chức năng phát triển thần kinh đáng kể, các bất thường thường không được nhận ra cho đến khi bệnh nhân lớn hơn. Các biểu hiện lâm sàng liên quan đến các cơ quan khác ngoài tuyến tụy có thể là một phần của các hội chứng do nhiều nguyên nhân di truyền gây ra NDM. Các đặc điểm này ở bệnh nhân NDM trước đây đã được tích hợp vào một hệ thống phân loại hồi cứu để mô tả các dạng NDM vĩnh viễn, thoáng qua và dạng hội chứng. Tuy nhiên, hiện nay cơ sở đơn gen của NDM đã được xác định rõ, xét nghiệm di truyền nên được thực hiện ngay khi chẩn đoán đái tháo đường trong giai đoạn sơ sinh/nhũ nhi, tại thời điểm đó sẽ không rõ liệu em bé có mắc dạng NDM vĩnh viễn hay thoáng qua (xem Hình 10.2). Hơn nữa, các biểu hiện ngoài tụy của các gen gây NDM dạng hội chứng có thể khá thay đổi về kiểu hình và nhiều đặc điểm này thường không dễ dàng nhận thấy trong giai đoạn sơ sinh. Do đó, sự đồng thuận của các chuyên gia đã chuyển sang việc thực hiện xét nghiệm di truyền toàn diện sử dụng các panel giải trình tự thế hệ mới (NGS) (hoặc phương pháp tiếp cận theo từng bậc) thay vì xét nghiệm lặp đi lặp lại một số ít gen được lựa chọn dựa trên các đặc điểm lâm sàng.