Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN II: CÁC RỐI LOẠN NỘI TIẾT Ở TRẺ SƠ SINH

CHƯƠNG 5: NỘI TIẾT HỌC THAI NHI-MẸ VÀ CHUYỂN DẠ

Sam Mesiano; Helen N. Jones; Heide Aungst; Tani Malhotra; Louis J. Muglia
Fetal-Maternal Endocrinology and Parturition
Sperling Pediatric Endocrinology, 5, 106-122

TỔNG QUAN

Mang thai là một trạng thái sinh lý phức tạp bao gồm mối quan hệ cộng sinh giữa hai cá thể khác biệt về mặt di truyền nhưng có liên quan: người mẹ và thai nhi. Sự thành công của thai kỳ đòi hỏi những thay đổi đáng kể trong sinh lý của người mẹ để chấp nhận, bảo vệ, chứa đựng và nuôi dưỡng mảnh ghép thai nhi. Một thai kỳ thành công bao gồm việc phôi đang phát triển làm tổ trong nội mạc tử cung; tránh bị hệ miễn dịch của mẹ đào thải; sự thích nghi của tử cung mẹ để duy trì thai kỳ; và những thay đổi cụ thể trong sinh lý của mẹ để đáp ứng nhu cầu dinh dưỡng, trao đổi chất và thể chất của thai nhi đang phát triển—cùng với thời điểm chuyển dạ phù hợp, để việc sinh nở xảy ra khi thai nhi đủ trưởng thành để sống sót bên ngoài tử cung và người mẹ có thể nuôi dưỡng đứa con mới sinh của mình. Các tương tác hormone giữa khoang thai nhi và mẹ kiểm soát các quá trình này. Một cơ quan nội tiết độc đáo và cực kỳ quan trọng của thai kỳ là nhau thai (placenta). Cấu trúc giải phẫu hemochorial (máu mẹ tiếp xúc trực tiếp với màng đệm) của nhau thai người cho phép hợp bào nuôi (syncytiotrophoblast) của thai nhi tiếp cận trực tiếp với tuần hoàn của mẹ để tiết hormone. Các hormone của nhau thai tràn ngập các hệ thống của mẹ và tác động lên các tế bào đích của mẹ để điều chỉnh sinh lý của mẹ theo hướng duy trì thai kỳ và đáp ứng nhu cầu trao đổi chất của thai nhi. Thông qua mối quan hệ nội tiết này, thai nhi và người mẹ duy trì trạng thái cân bằng nội môi và cho phép thai nhi có thời gian cần thiết để tăng trưởng và phát triển chức năng. Các khiếm khuyết trong quá trình hình thành nhau thai, chức năng nhau thai, và những bất thường trong sản xuất hormone của nhau thai gây ra bệnh lý ở mẹ và trẻ sơ sinh, chẳng hạn như tiền sản giật đe dọa tính mạng và thai nhi chậm phát triển. Giai đoạn cuối của thai kỳ thường xảy ra thông qua quá trình chuyển dạ (parturition) và, trong hầu hết các trường hợp, tại một thời điểm, được gọi là đủ tháng (term), khi thai nhi đủ trưởng thành để sống sót như một trẻ sơ sinh. Thai kỳ đủ tháng ở người là từ tuần thứ 37 đến tuần thứ 42 hoàn thành của thai kỳ (tính từ ngày kinh cuối cùng). Sinh non (Preterm birth), được định nghĩa là dưới 37 tuần tuổi thai hoàn thành, là một vấn đề kinh tế xã hội lớn trên toàn thế giới, chiếm phần lớn tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở trẻ sơ sinh. Do đó, sự kiểm soát hormone của quá trình chuyển dạ—sao cho nó xảy ra đủ tháng—là một yếu tố quyết định chính đến sức khỏe của trẻ sơ sinh và sự thành công của thai kỳ. Chương này đề cập đến sự hiểu biết hiện tại về nội tiết học của thai kỳ và chuyển dạ từ quan điểm sức khỏe của thai nhi/nhau thai và quá trình cũng như thời điểm chuyển dạ, bao gồm cả những tiến bộ gần đây trong việc làm sáng tỏ di truyền học về độ dài thai kỳ và thời điểm sinh ở người. Cuộc thảo luận sẽ được mở đầu bằng một cái nhìn tổng quan theo bối cảnh về sinh học tiến hóa của thai kỳ và thời điểm sinh ở người.

SỰ TIẾN HÓA CỦA THAI KỲ VÀ SINH NỞ Ở NGƯỜI

Mang thai vừa là một sự kiện cá nhân giữa mẹ và bé, vừa là một mối quan tâm xã hội và sức khỏe cộng đồng, như được chứng minh bằng tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh và bà mẹ cao, ngay cả ở các nước phát triển như Hoa Kỳ. Mặc dù những tiến bộ khoa học đã cho phép chúng ta tìm hiểu về các nguyên nhân tiềm ẩn của sinh non và các biến chứng thai kỳ, điều quan trọng là phải nhìn lại, qua lăng kính tiến hóa, để hiểu đầy đủ hơn về quá trình mang thai và sinh nở.

Tiến hóa tối ưu hóa sự thích nghi sinh sản qua các thế hệ—tối đa hóa việc truyền gen cho thế hệ tiếp theo. Mang thai và chuyển dạ là những sự kiện quan trọng trong quá trình sinh sản của các loài đẻ con, và do đó, chúng đã phải chịu áp lực chọn lọc mạnh mẽ trong quá trình tiến hóa. Những tiến bộ trong công nghệ di truyền cho phép kiểm tra sâu hơn về ảnh hưởng của động lực tiến hóa đối với thai kỳ—bao gồm tác động của di truyền và hormone đối với thụ thai, duy trì thai kỳ, và các yếu tố kích hoạt chuyển dạ. Cuối cùng, cấu trúc di truyền phản ánh sự chọn lọc tự nhiên và, do đó, các sự thích nghi tiến hóa có thể góp phần vào các biến chứng thai kỳ hiện tại, bởi vì cấu trúc di truyền hiện tại của người mẹ, hoặc thậm chí của em bé, có thể không lý tưởng cho các điều kiện môi trường hiện tại. Sự không phù hợp này có thể là lý do cho các bệnh của thai kỳ, chẳng hạn như tiền sản giật (preeclampsia) và đái tháo đường thai kỳ (gestational diabetes)—và, trên thực tế, có khả năng ảnh hưởng đến sức khỏe trong suốt cuộc đời.

“Không có gì trong sinh học có ý nghĩa ngoại trừ dưới ánh sáng của sự tiến hóa,” nhà di truyền học và sinh học tiến hóa Theodosius Dobzhansky đã nói. Khái niệm này chắc chắn được phản ánh trong sinh học so sánh về thai kỳ và chuyển dạ giữa các loài đẻ con. Điểm chung giữa các loài đẻ con là sự phát triển của thai nhi đòi hỏi một thời gian mang thai tối thiểu và một nguồn cung cấp chất dinh dưỡng để thai nhi đạt được sự trưởng thành chức năng cần thiết để sống sót như một trẻ sơ sinh. Các hệ cơ quan của thai nhi (đặc biệt là hệ hô hấp, thận và tiêu hóa) và các trục thần kinh-nội tiết (đặc biệt là hệ thống trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal, $$HPA)$$và tuyến giáp phải đủ phát triển khi sinh để trẻ sơ sinh có thể đạt được và duy trì cân bằng nội môi. Tương tự, sinh lý của người mẹ, đã được điều chỉnh để cung cấp cho thai kỳ, phải được chuẩn bị để nuôi dưỡng và bảo vệ trẻ sơ sinh. Một số quá trình là phổ biến (ví dụ, yêu cầu progesterone để thiết lập và duy trì thai kỳ; sự thúc đẩy trưởng thành cơ quan của thai nhi bởi glucocorticoid) đối với tất cả các loài, nhưng tồn tại những khác biệt tinh vi liên quan đến các áp lực chọn lọc cụ thể đối với các đặc điểm liên quan đến thai kỳ đã cải thiện hiệu quả sinh sản trong bối cảnh thói quen chung, môi trường sống và chiến lược sinh sản tổng thể.

Nhìn nhận việc thụ thai qua lăng kính tiến hóa đặt ra câu hỏi: Tại sao hệ miễn dịch của người mẹ không tấn công thai nhi? Giả thuyết “nghịch lý viêm” cho rằng viêm có thể là một quá trình cần thiết đã tiến hóa để hỗ trợ việc làm tổ, thay vì tấn công thai nhi. Đây chỉ là một phần của trạng thái cân bằng phải được thiết lập trong một thai kỳ khỏe mạnh giữa nhu cầu của người mẹ và nhu cầu của thai nhi. Khái niệm này đã được mô tả là “đối thoại chéo”, “cuộc chiến giằng co”, hoặc “sự điều biến” quy định gen hoặc mạng lưới tế bào giữa mẹ và thai nhi. Nhịp điệu thường mâu thuẫn này giữa mẹ và thai nhi tiếp tục trong suốt thai kỳ, làm nổi bật nhu cầu dinh dưỡng và những biến động hormone phải được giữ cân bằng để một thai kỳ thành công có thể kéo dài đến đủ tháng. Các nghiên cứu gần đây về các tế bào riêng lẻ tại giao diện mẹ-thai đã xác định các tương tác điều hòa ở cấp độ tế bào giữa mẹ và thai nhi ngăn chặn các tế bào miễn dịch tấn công thai nhi. Qua lăng kính tiến hóa, tiền sản giật, ví dụ, có thể là kết quả của sự xâm lấn nông của nguyên bào nuôi và sự tái cấu trúc không đủ của động mạch xoắn—buộc thai nhi phải tăng lưu lượng máu của mẹ đến nhau thai bằng cách tăng sức cản mạch máu ngoại biên của mẹ và cung cấp lưu lượng máu lớn hơn đến giao diện thai nhi.

Một “thế lưỡng nan sản khoa” khác được tạo ra bởi sự kết hợp của các đặc điểm encephalization: sự gia tăng khối lượng não so với khối lượng cơ thể là duy nhất ở các dòng họ hominid, và di chuyển bằng hai chân bắt buộc (obligate bipedalism). Di chuyển bằng hai chân đã tiến hóa từ 3 đến 5 triệu năm trước, dẫn đến sự gia tăng kích thước não của hominid, ước tính vào khoảng 1 triệu năm trước. Kích thước não người đã duy trì tương đối ổn định trong ít nhất 100.000 năm qua. Di chuyển bằng hai chân bắt buộc đòi hỏi những thay đổi trong giải phẫu xương chậu làm giảm kích thước của eo chậu. Điều này sẽ hạn chế mức độ encephalization trong tử cung và đòi hỏi quá trình chuyển dạ phải xảy ra trước khi đầu thai nhi trở nên lớn hơn eo chậu. Đặc điểm này dường như là duy nhất trong các dòng họ người. Không có loài linh trưởng nào khác phải đối mặt với mức độ bất tương xứng đầu-chậu (cephalopelvic disproportion) này, vì chúng có cácช่อง chậu lớn hơn đường kính đầu của thai nhi. Tuy nhiên, phụ nữ phải sinh ra một thai nhi có đầu to qua mộtช่อง chậu tương đối nhỏ. Điều này có nghĩa là thai nhi không thể phát triển quá lớn, nếu không sẽ có nguy cơ tử vong cho cả em bé và người mẹ. Chọn lọc tiến hóa của các dòng họ tổ tiên phải đã hoạt động để phát triển một độ dài thai kỳ tối ưu cho sự phát triển của thai nhi, đặc biệt là sự trưởng thành của phổi, trước khi chuyển dạ. Ngoài ra, nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra sự thay đổi về hình dạng của ống sinh theo vùng và tổ tiên. Lý thuyết tiến hóa nghiêm ngặt có thể suy đoán rằng ống sinh nên có hình dạng tương tự. Thay vào đó, công trình mới này cho thấy các lực lượng tiến hóa khác, chẳng hạn như sự trôi dạt di truyền, các mô hình di cư, hoặc thậm chí là sự thích nghi với khí hậu cũng có thể đã hoạt động. Các tác giả nghiên cứu Lia Betti và Andrea Manica cho rằng việc hiểu thấu đáo điều này có ý nghĩa đối với thực hành sản khoa trong các xã hội đa sắc tộc.

Sự phát triển nhanh chóng của não thai nhi đòi hỏi năng lượng đáng kể, và do đó các đặc điểm làm tăng sự chuyển giao năng lượng từ mẹ sang thai nhi sẽ được ưa chuộng. Điều này có thể giải thích việc sản xuất placental lactogen và hormone tăng trưởng (GH) của nhau thai (placenta growth hormone) thúc đẩy sự đề kháng insulin của mẹ, cung cấp nhiều glucose hơn cho thai nhi tiêu thụ. Tuy nhiên, các đặc điểm có lợi cho sự phát triển não của thai nhi sẽ mâu thuẫn với vấn đề sinh ra một thai nhi có đầu to qua mộtช่อง chậu tương đối nhỏ. Vấn đề này có thể đã được giải quyết bằng cách thay đổi cơ chế định thời điểm chuyển dạ để rút ngắn thai kỳ, do đó tránh được “thế lưỡng nan sản khoa”. Các phân tích allometric (phân tích sự thay đổi tương đối của các bộ phận cơ thể) về tỷ lệ kích thước não sơ sinh so với cơ thể trên các loài linh trưởng, và thực tế là trẻ sơ sinh của người là altricial (non nớt, cần chăm sóc) (được gọi là “secondary altriciality”), trong khi các loài linh trưởng hiện hữu khác là precocial (phát triển sớm), hỗ trợ giả thuyết rằng thai kỳ đã được rút ngắn ở các hominid hiện đại. Đây là một giả thuyết hợp lý giải thích phần lớn các đặc điểm độc đáo của thai kỳ và chuyển dạ ở người. Vì chọn lọc tự nhiên thường hoạt động ở cấp độ quần thể và qua nhiều thế hệ, các đặc điểm làm tăng hiệu quả sinh sản của quần thể (chẳng hạn như encephalization; sự linh hoạt của hệ thần kinh-nội tiết của thai nhi) và có lợi về lâu dài, có thể gây ra những tổn thất cho một cá nhân, chẳng hạn như tăng nguy cơ sinh non hoặc bệnh tim mạch trong ngắn hạn.

Việc xem xét các đặc điểm này qua lăng kính tiến hóa mở rộng quan điểm của chúng ta về các biến chứng thai kỳ, chẳng hạn như tiền sản giật, thai chậm phát triển, đái tháo đường thai kỳ, và sinh non, cũng như các quá trình bình thường, chẳng hạn như sự linh hoạt của sự phát triển thần kinh-nội tiết của thai nhi để đáp ứng với các tín hiệu môi trường.

THIẾT LẬP THAI KỲ

Trong điều kiện bình thường, việc một phôi có khả năng sống làm tổ trong một nội mạc tử cung có khả năng tiếp nhận sẽ thiết lập thai kỳ. Trong chu kỳ kinh nguyệt, các hormone steroid buồng trứng, estradiol và progesterone, gây ra những thay đổi cấu trúc và chức năng trong nội mạc tử cung cần thiết cho việc thiết lập thai kỳ. Trong giai đoạn hoàng thể (luteal phase), nội mạc tử cung chuyển sang kiểu hình chế tiết để đáp ứng chủ yếu với progesterone do thể vàng (CL) (corpus luteum) sản xuất. Nội mạc tử cung chế tiết có cấu trúc xốp và có nhiều mạch máu, và có một biểu mô tuyến tiết ra các yếu tố vào tử cung có lợi cho sự sống sót của phôi. Đồng thời, các tế bào biểu mô trong nội mạc tử cung sản xuất các chemokine, các yếu tố tăng trưởng, và các phân tử kết dính tế bào thu hút phôi đến các vị trí gắn kết cụ thể để làm tổ và, ngoài ra, sự gia tăng mạch máu của mô đệm nội mạc tử cung cung cấp một chất nền tối ưu cho sự hình thành nhau thai.

Sau khi thụ tinh, hợp tử (zygote) trải qua một chương trình phân chia và biệt hóa tế bào nội tại không phụ thuộc vào môi trường hormone của vòi trứng hoặc tử cung. Khoảng ngày thứ tư sau khi thụ tinh, phôi là một cụm tế bào rắn được bao bọc bởi phần còn lại của màng trong suốt (zona pellucida) của noãn. Trong 24 đến 48 giờ tiếp theo, khi phôi di chuyển qua vòi trứng về phía tử cung, nó phát triển một khoang chứa đầy dịch, khoang phôi nang (blastocele), và được gọi là một phôi nang (blastocyst). Lớp tế bào ngoài của phôi nang, được gọi là lá nuôi (trophectoderm), sẽ hình thành nhau thai và màng đệm. Một khối tế bào bên trong của phôi nang sẽ tạo ra thai nhi, màng ối, và các thành phần trung mô và mạch máu của nhau thai. Phôi nang người đi vào tử cung vào khoảng ngày thứ năm sau khi thụ tinh và trôi nổi tự do trong khoang tử cung trong 2 đến 3 ngày. Đến giai đoạn này, màng trong suốt thoái hóa, để lại phôi nang mới hình thành trong điều kiện tối ưu để làm tổ trong nội mạc tử cung.

Việc phôi làm tổ trong nội mạc tử cung có giới hạn về thời gian và không gian trong tử cung có khả năng tiếp nhận. Tương tác vật lý của phôi nang với biểu mô nội mạc tử cung xảy ra tại các cấu trúc hình vòm được gọi là pinopodes biểu hiện các chemokine và các phân tử kết dính tế bào thu hút phôi và dường như là vị trí ưa thích để phôi bám vào và làm tổ sau đó. Việc phôi bám và làm tổ thành công nhất trong khoảng từ ngày 21 đến ngày 24 của chu kỳ kinh nguyệt (~ 85% tỷ lệ thành công), trong khi việc làm tổ trước hoặc sau cửa sổ tối ưu này có tỷ lệ thành công thấp (~ 11%). Sau ngày 24 đến 25, mô đệm nội mạc tử cung trải qua những thay đổi về hình thái và chức năng được gọi chung là phản ứng màng rụng (decidualization), phụ thuộc vào progesterone và xảy ra độc lập với việc thụ thai và làm tổ. Nội mạc tử cung đã rụng hóa, bao gồm các tế bào đa diện lớn, chứa hàm lượng glycogen và lipid cao, tiết ra một lớp vỏ bao quanh tế bào cứng rắn, không thuận lợi cho việc làm tổ. Do đó, việc làm tổ thành công phải xảy ra trước khi thiết lập hàng rào màng rụng. Trong một chu kỳ không thụ thai, kinh nguyệt xảy ra để loại bỏ nội mạc tử cung đã rụng hóa không có khả năng tiếp nhận. Trong chu kỳ tiếp theo, nội mạc tử cung sau đó tự làm mới để trở lại trạng thái có khả năng tiếp nhận.

Để làm tổ, các tế bào nguyên bào nuôi tăng sinh và tiết ra các protease phân hủy chất nền ngoại bào giữa các tế bào nội mạc tử cung, tạo thành một con đường để phôi nang đi vào mô đệm tử cung. Các tế bào nguyên bào nuôi xâm lấn được gọi là tế bào nuôi (cytotrophoblasts – CTBs) và tạo thành các cột thâm nhập vào màng đáy bên dưới các tế bào màng rụng và vào cơ tử cung. Cuối cùng, toàn bộ phôi được nhúng vào mô đệm tử cung, được neo bởi các cột CTB. Một số CTB ngoài nhung mao xâm lấn vào các tiểu động mạch xoắn của mẹ, thay thế các tế bào nội mô và mô cơ trơn, và làm giãn các mạch máu để tạo ra một hệ thống tiểu động mạch có sức cản thấp. Hệ thống này hướng máu của mẹ vào các không gian, được gọi là hồ máu (lacunae), giữa các cột xâm lấn của các tế bào CTB. Trong thời gian này, một số CTB hợp nhất màng sinh chất của chúng để trở thành một hợp bào nuôi. Đây trở thành lớp ngoài của nhau thai chức năng. Cuối cùng, hợp bào nuôi tạo thành các nhung mao màng đệm (chorionic villi) được tắm trong máu của mẹ trong các hồ máu.

Phôi là bán dị ghép (semiallogeneic) đối với mẹ, và do đó sự xâm lấn của nó vào nội mạc tử cung đại diện cho một sự vi phạm lớn đối với hệ thống miễn dịch của mẹ. Để thai kỳ thành công, hợp bào nuôi của nhau thai và các CTB tại giao diện mẹ-thai phải tránh bị tấn công và phá hủy bởi các tế bào miễn dịch của mẹ đã được hoạt hóa. Để làm được điều này, các tế bào nguyên bào nuôi tạo ra một lớp ngụy trang miễn dịch dưới dạng kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-G (human leukocyte antigen (HLA)-G) có tính đa hình giảm; do đó các tế bào miễn dịch của mẹ không nhận ra nó là ngoại lai. Các CTB cũng biểu hiện nhiều yếu tố: phối tử Fas (Fas ligand) gây ra apoptosis (chết tế bào theo chương trình) ở các tế bào miễn dịch mang thụ thể Fas, yếu tố thai kỳ sớm (early pregnancy factor), và yếu tố ngăn chặn do progesterone gây ra (progesterone-induced blocking factor) ngăn chặn hoạt động ly giải của tế bào diệt tự nhiên (NK) (natural killer (NK) cell) và một số cytokine chống viêm (chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng biến đổi $$TGF$$-ß (transforming growth factor, $$TGF$$-ß), interleukin ($$IL$$-10, IL-4).

Để thiết lập thai kỳ, kinh nguyệt thường xảy ra trong một chu kỳ không thụ thai phải được ngăn chặn. Điều này xảy ra khi các tế bào nguyên bào nuôi của phôi sớm tiết ra gonadotropin màng đệm (CG) (chorionic gonadotropin) ngăn chặn sự thoái triển của thể vàng và duy trì sự tiết progesterone của nó. Trong các chu kỳ không thụ thai, thể vàng thường thoái triển vào khoảng tuần thứ hai sau khi rụng trứng, và sự suy giảm progesterone sau đó dẫn đến kinh nguyệt. Do đó, một trong những tương tác nội tiết đầu tiên giữa thai nhi và người mẹ liên quan đến việc phôi sớm phát tín hiệu để thúc đẩy các điều kiện trong tử cung cho phép làm tổ và thiết lập thai kỳ thông qua việc duy trì sự tiết progesterone của thể vàng.

NHAU THAI NỘI TIẾT: CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG

Nhau thai thực hiện nhiều chức năng thiết yếu trong cuộc sống trước khi sinh. Vai trò toàn cầu của nó là duy trì một môi trường được bảo vệ tạo điều kiện cho sự tăng trưởng và phát triển tối ưu của phôi và thai nhi. Nhau thai hemochorial của người bao gồm một đĩa đệm và các nhung mao màng đệm. Các nhung mao màng đệm bao gồm các nhung mao gốc (loại 1 đến 3) được neo vào màng rụng đáy hoặc trôi nổi tự do. Các nhung mao loại 3 phân nhánh thành các nhung mao trung gian và cuối cùng là các nhung mao tận cùng. Bề mặt của các nhung mao tận cùng được bao phủ bởi các tế bào tiền thân CTB, có nguồn gốc từ lá nuôi của phôi nang sớm, và được neo vào một lá đáy. Môi trường oxy thấp của nhau thai sớm bảo vệ quá trình hình thành cơ quan và tạo điều kiện cho sự tăng sinh của CTB. Tuy nhiên, khi sự phát triển tiến triển, sự biệt hóa của các tế bào tiền thân nguyên bào nuôi này tạo ra các kiểu hình tế bào khác nhau.

Các CTB biệt hóa thành một kiểu hình xâm lấn, và các nguyên bào nuôi ngoài nhung mao (EVTs) (extravillous trophoblasts) xâm lấn thành tử cung, neo một số nhung mao màng đệm vào màng rụng đáy, đi vào các mạch máu của mẹ. Các CTB xâm lấn này bịt các tiểu động mạch của mẹ, duy trì trạng thái thiếu oxy sinh lý. Các EVT tiếp tục di chuyển sâu hơn vào các tiểu động mạch xoắn của mẹ, thay thế các tế bào nội mô của mẹ, tái cấu trúc và tăng đường kính của các tiểu động mạch để đáp ứng sự gia tăng lớn về nguồn cung cấp máu cần thiết cho sự phát triển của thai nhi. Hơn nữa, một số loại tế bào của mẹ duy trì sự cân bằng giữa viêm và dung nạp trong màng rụng. Đặc biệt, các tế bào lympho bẩm sinh (innate lymphoid cells), chẳng hạn như tế bào NK, tương tác với các nguyên bào nuôi, tế bào mô đệm và bạch cầu trung tính để đóng một vai trò quan trọng trong việc khởi phát và duy trì thai kỳ. Các tế bào NK màng rụng chiếm 50% đến 70% các tế bào lympho xâm nhập trong ba tháng đầu, nhưng số lượng giảm dần trong suốt thai kỳ. Các tế bào NK màng rụng tham gia vào quá trình tái cấu trúc sớm của các động mạch xoắn của mẹ trước khi nguyên bào nuôi xâm lấn, cũng như tiết ra các yếu tố hóa hướng động quan trọng cho sự di chuyển và xâm lấn của EVT (chẳng hạn như IL-8, CXCL10 và IL-6). Có một mối liên quan giữa sự suy giảm hóa hướng động của nguyên bào nuôi và sự tái cấu trúc không đúng của động mạch xoắn và sự hình thành nhau thai bất thường. Chức năng bất thường của tế bào NK màng rụng (dNK) (decidual NK (dNK)) cũng có thể dẫn đến mất kiểm soát sự xâm lấn của nguyên bào nuôi.

Trong thời gian này, một số CTB hợp nhất màng sinh chất của chúng để trở thành một tế bào đa nhân duy nhất được gọi là hợp bào nuôi, trở thành lớp ngoài của nhau thai chức năng. Đến tuần thứ 10 đến 12 của thai kỳ, các nút CTB bị phá vỡ và máu của mẹ đến các không gian gian nhung mao (hồ máu), dẫn đến sự thay đổi về áp lực oxy trong nhau thai và hợp bào nuôi tiếp xúc trực tiếp với máu của mẹ trong các hồ máu. Việc tái cấu trúc các nhung mao của nhau thai và hệ thống mạch máu bên dưới của chúng, kết nối với dây rốn, xảy ra trong suốt thai kỳ và có thể đáp ứng với các tín hiệu/phơi nhiễm môi trường của mẹ, ảnh hưởng đến chức năng nhau thai, sự phát triển và tăng trưởng của thai nhi, và có khả năng, sự phát triển bệnh sau này trong thời thơ ấu và trưởng thành (một quá trình được gọi là lập trình của thai nhi – fetal programming).

Hợp bào nuôi của nhau thai tạo điều kiện cho việc chuyển oxy và chất dinh dưỡng từ tuần hoàn của mẹ sang thai nhi và xử lý các chất thải của thai nhi. Nó tổng hợp và tiết ra các hormone, các yếu tố tăng trưởng, cytokine, và các phân tử có hoạt tính sinh học khác chủ yếu vào khoang của mẹ. Nó cũng chuyển hóa các hormone của mẹ (chẳng hạn như glucocorticoid và insulin) để ngăn chặn sự phơi nhiễm của thai nhi, và do đó, tách biệt các thành phần của hệ thống nội tiết của mẹ và thai nhi. Quan trọng là, sự sắp xếp hemochorial cho phép các hormone do hợp bào nuôi sản xuất tiếp cận trực tiếp với tuần hoàn của mẹ. Ngược lại, hợp bào nuôi ngăn chặn hầu hết các hormone của mẹ đi vào khoang của thai nhi. Hầu hết các hormone mà nhau thai sản xuất đều giống hệt, hoặc là các chất tương đồng về cấu trúc và chức năng gần gũi, với các hormone hiện có của mẹ. Do đó, chúng tương tác với các thụ thể tương ứng trên các tế bào của mẹ. Do đó, các hormone của nhau thai được tiết ra với số lượng tương đối lớn để đạt được nồng độ cao (so với nồng độ ở phụ nữ không mang thai) trong tuần hoàn của mẹ sẽ lấn át các đối tác của mẹ và có tác động sâu sắc đến sinh lý của mẹ. Các hormone của nhau thai bao gồm các thành viên của họ prolactin và GH, các hormone steroid, và các hormone hoạt động thần kinh.