Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 12. Rối Loạn Thùy Sau Tuyến Yên

Abhinash Srivatsa; Joseph A. Majzoub
Disorders of the Posterior Pituitary
Sperling Pediatric Endocrinology, 12, 357-394

Giới thiệu

Việc duy trì trương lực của dịch ngoại bào trong một phạm vi rất hẹp là cực kỳ quan trọng đối với chức năng bình thường của tế bào. Áp lực thẩm thấu ngoại bào điều chỉnh hình dạng tế bào, cũng như nồng độ nội bào của các ion và các chất thẩm thấu khác. Hơn nữa, nồng độ ion ngoại bào phù hợp là cần thiết cho hoạt động chính xác của các kênh ion, điện thế hoạt động và các phương thức giao tiếp giữa các tế bào khác. Trương lực dịch ngoại bào được điều chỉnh gần như hoàn toàn bởi lượng nước nhập vào và bài tiết ra, trong khi thể tích ngoại bào được điều chỉnh bởi lượng natri clorua nhập vào và bài tiết ra. Ở trẻ em và người lớn, trương lực máu bình thường được duy trì ổn định dù lượng nước uống vào có thể thay đổi gấp 10 lần, nhờ vào sự tương tác phối hợp giữa cảm giác khát, vasopressin và hệ thống thận. Rối loạn chức năng ở bất kỳ hệ thống nào trong số này đều có thể dẫn đến việc điều hòa áp lực thẩm thấu máu bất thường, nếu không được nhận biết và điều trị đúng cách có thể gây ra rối loạn chức năng đe dọa tính mạng ở tế bào thần kinh và các tế bào khác.

Thùy sau tuyến yên, hay còn gọi là thùy thần kinh của tuyến yên (neurohypophysis), tiết ra các hormone nonapeptide là vasopressin (còn gọi là hormone chống bài niệu [ADH]) và oxytocin. Vasopressin kiểm soát cân bằng nội môi nước, và oxytocin điều hòa sự co bóp của cơ trơn trong quá trình sinh con và cho con bú. Các rối loạn về bài tiết và hoạt động của vasopressin dẫn đến những xáo trộn quan trọng trên lâm sàng trong chuyển hóa nước. Trong chương này, chúng tôi tóm tắt sinh lý của việc điều hòa nước và thể tích, trình bày một cách tiếp cận dựa trên triệu chứng để chẩn đoán phân biệt các bệnh về cân bằng nội môi nước, và cung cấp một cái nhìn tổng quan về bệnh học và điều trị các rối loạn liên quan đến các hệ thống này.

Sinh lý điều hòa thẩm thấu và thể tích

Việc kiểm soát trương lực huyết tương và thể tích nội mạch liên quan đến một sự tích hợp phức tạp của các con đường nội tiết, thần kinh và cận tiết. Các con đường cảm biến và đáp ứng thẩm thấu kiểm soát việc điều hòa giải phóng và truyền tín hiệu vasopressin, trong khi cân bằng nội môi thể tích được quyết định phần lớn thông qua hoạt động của hệ renin-angiotensin-aldosterone, với sự đóng góp của cả vasopressin và họ peptide bài niệu natri. Sự hiểu biết sâu hơn về các cấu trúc giải phẫu và các phân tử liên quan đã được phát triển thông qua các nghiên cứu sinh học phân tử và sinh lý học gần đây.

Các con đường cảm biến và đáp ứng thẩm thấu

Hóa sinh của Vasopressin và Oxytocin

Vasopressin và oxytocin là các peptide có liên quan về mặt tiến hóa (paralog), phát sinh từ sự nhân đôi gen của một phân tử chung về mặt phát sinh loài khoảng 450 triệu năm trước. Cả hai peptide đều bao gồm một vòng disulfide 6 axit amin, cộng với một đuôi 3 axit amin, với sự amit hóa ở đầu cuối carboxy. Ngay từ năm 1895, một nguyên lý sinh học mạnh mẽ—bao gồm hoạt động co mạch, “thúc đẻ” và tác dụng tiết sữa—đã được nhận biết trong các chiết xuất từ thùy sau tuyến yên. Trình tự của các peptide riêng lẻ có khả năng co mạch và chống bài niệu (vasopressin) và khả năng gây co bóp tử cung (oxytocin) đã được du Vigneaud và các đồng nghiệp xác định vào giữa những năm 1950, đỉnh cao là việc tổng hợp mỗi hormone ở dạng có hoạt tính sinh học. Ở hầu hết các loài động vật có vú, vasopressin và oxytocin chỉ khác nhau ở hai axit amin—một sự thay thế trong vòng và một trong cấu trúc đuôi (Hình 12.1). Việc khám phá mối quan hệ cấu trúc-chức năng của các axit amin cụ thể, trong cả vasopressin và oxytocin, đã cho phép mô tả các phân tử có công dụng lâm sàng quan trọng. Mặc dù hoạt tính co mạch giảm đi đáng kể khi thay thế L-arginine bằng D-arginine ở vị trí thứ 8 của phân tử vasopressin, thời gian tác dụng lại được kéo dài, và tác dụng chống bài niệu được tăng cường bởi sự deamit hóa ở đầu amino, tạo ra chất tương tự desmopressin (desamino-D-arginine vasopressin [dDAVP]) (xem Hình 12.1). Trong khi tỷ lệ chống bài niệu:co mạch của vasopressin là 1:1, tỷ lệ này ở dDAVP là từ 2000:1 đến 3000:1. Sự khác biệt này gần như hoàn toàn là do sự gắn kết khác biệt của dDAVP với các thụ thể V2 và V1 (2054:1). dDAVP, với hiệu lực chống bài niệu mạnh gấp 2 đến 3 lần so với vasopressin gốc, hiện được sử dụng thường quy trong thực hành lâm sàng.

Hình 12.1 Cấu trúc của vasopressin, desamino-D-arginine vasopressin (dDAVP), và oxytocin. Ở dDAVP, cysteine đã được deamit hóa được đóng trong khung.

Sự liên kết của vasopressin và oxytocin với các protein đặc hiệu, các neurophysin, trong khi được lưu trữ ở thùy sau tuyến yên đã được ghi nhận từ những năm 1900. Việc phân lập và mô tả các neurophysin sau đó đã cho thấy hai dạng riêng biệt, một loại chỉ liên kết với vasopressin và loại kia chỉ liên kết với oxytocin. Cả hai đều là các chuỗi polypeptide đơn có trọng lượng phân tử 10.000 dalton. Mặc dù đã được mô tả đặc tính sinh lý hóa sâu rộng, bao gồm cả tinh thể học của phức hợp oxytocin-neurophysin, chức năng sinh học của các neurophysin vẫn chưa được biết rõ. Các vai trò có thể có của neurophysin bao gồm ổn định hormone chống lại sự phân hủy trong quá trình lưu trữ nội bào, đóng gói hiệu quả hơn trong các hạt bài tiết, tăng cường quá trình xử lý sau dịch mã bởi các proenzyme convertase, và vận chuyển hormone trong máu. Gần đây, copeptin, một đoạn của neurophysin liên kết với vasopressin, đã được phát triển như một chỉ số cho sự bài tiết vasopressin.

Nguồn gốc chung của vasopressin và neurophysin của nó từ một tiền chất lớn hơn lần đầu tiên được Sachs và các đồng nghiệp đề xuất, những người đã cho thấy sự gia tăng tích hợp của cysteine đánh dấu 35S, được tiêm vào não thất ba của chó, vào vasopressin được phân lập từ vùng dưới đồi so với vasopressin được phân lập từ thùy sau tuyến yên. Việc phân lập tiền chất lớn hơn từ vùng dưới đồi, sau đó tiêu hóa bằng trypsin, tạo ra các mảnh có kích thước tương tự như vasopressin và neurophysin của nó, với khả năng phản ứng miễn dịch của vasopressin trong thành phần 1000-dalton.

Từ năm 1990, các phân tích di truyền phân tử đã nâng cao sự hiểu biết về quá trình tổng hợp, xử lý và tiến hóa của các tiền-prohormone vasopressin và oxytocin. Tất cả các gen vasopressin và oxytocin của động vật có vú đều bao gồm ba exon (Hình 12.2). Exon đầu tiên mã hóa cho peptide tín hiệu gồm 19 axit amin, tiếp theo là các nonapeptide vasopressin hoặc oxytocin. Sau đó là một vị trí cắt protease gồm 3 axit amin, dẫn vào chín axit amin đầu tiên của neurophysin II (cho vasopressin) hoặc neurophysin I (cho oxytocin). Sau khi vùng mã hóa bị gián đoạn bởi một intron, exon 2 tiếp tục với các trình tự mã hóa neurophysin. Exon thứ ba hoàn thành trình tự của neurophysin và, chỉ đối với vasopressin, được theo sau bởi thông tin mã hóa cho một glycopeptide gồm 39 axit amin bổ sung (copeptin) mà chức năng của nó chưa rõ ràng. Preprovasopressin chứa 16 cysteine, có khả năng tham gia vào tám cầu disulfide quyết định cấu trúc bậc ba của protein (Hình 12.3). Một cặp cysteine có mặt trong peptide vasopressin, trong khi phần còn lại nằm trong neurophysin.

Hình 12.2 Cấu trúc của gen người và các sản phẩm peptide của vasopressin (VP) (A) và oxytocin (OT) (B). Thể hiện kích thước của các exon và intron, tính bằng cặp base nucleotide (bp) và các sản phẩm peptide tính bằng axit amin (aa). Mô tả tín hiệu cắt dibasic-amit hóa (Gly-Lys-Arg) ở đầu cuối carboxy của vasopressin và oxytocin, và tín hiệu cắt monobasic ở cuối neurophysin. CHO, Carbohydrate; signal, peptide tín hiệu.

Hình 12.3 Cấu trúc của peptide preprovasopressin và các đột biến AVP thường gặp nhất trong bệnh đái tháo nhạt trung ương. Peptide preprovasopressin 164 axit amin bao gồm peptide tín hiệu, vasopressin, neurophysin II, và copeptin. Vasopressin và neurophysin II được ngăn cách bởi ba gốc kiềm (màu xám), đóng vai trò là vị trí cắt peptide và amit hóa. 16 cysteine trong preprovasopressin được nối với nhau bởi tám cầu disulfide giả định, nhiều trong số đó bị đột biến trong bệnh đái tháo nhạt di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Các đột biến axit amin được phân loại là đột biến sai nghĩa (missense), đột biến mất đoạn (deletion), hoặc đột biến vô nghĩa/lệch khung (nonsense/frameshift). Hầu hết các đột biến được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, ngoại trừ ở axit amin 26, có kiểu di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường.

Ở tất cả các loài động vật có vú đã được phân tích cho đến nay, các gen oxytocin và vasopressin nằm liền kề nhau trên nhiễm sắc thể (nhiễm sắc thể 20 ở người) và liên kết theo kiểu đuôi-đuôi, theo hướng phiên mã ngược nhau. Ở người, chúng cách nhau chỉ 12 kb. Điều này có thể giải thích nguồn gốc của chúng từ sự nhân đôi cổ xưa của một gen tổ tiên chung. Việc liên kết liền kề này có ý nghĩa về mặt điều hòa hay không vẫn chưa rõ.

Sự biểu hiện của gen vasopressin và oxytocin xảy ra ở các nhân cạnh não thất và nhân trên thị của vùng dưới đồi. Các thành phần tế bào lớn (magnocellular) của mỗi nhân này là các quần thể tế bào thần kinh chính tham gia vào cân bằng nước, với vasopressin được tổng hợp ở những khu vực này được vận chuyển qua trục thần kinh đến thùy sau tuyến yên, nơi lưu trữ và giải phóng chính của nó vào tuần hoàn hệ thống (Hình 12.4). Các nhân cạnh não thất và nhân trên thị của vùng dưới đồi được ghép đôi đối xứng và cách nhau một khoảng cách tương đối lớn (khoảng 1 cm). Các sợi trục của chúng chạy về phía đuôi, hội tụ tại cuống tuyến yên, và kết thúc ở các mức độ khác nhau trong cuống tuyến yên và tuyến yên sau (xem Hình 12.4). Vasopressin cũng được tổng hợp trong các tế bào thần kinh parvocellular (tế bào nhỏ) riêng biệt của nhân cạnh não thất, nơi nó có vai trò điều hòa hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận. Tại vị trí này, vasopressin cùng tồn tại trong các tế bào tổng hợp hormone giải phóng corticotropin (CRH), và cả hai đều được tiết ra ở lồi giữa và được vận chuyển qua hệ thống mao mạch cửa dưới đồi-tuyến yên đến thùy trước tuyến yên, nơi chúng cùng nhau hoạt động như những chất điều hòa chính của quá trình tổng hợp và giải phóng hormone vỏ thượng thận (ACTH). Vasopressin cũng có mặt trong nhân trên chéo thị giác của vùng dưới đồi, cơ quan tạo nhịp sinh học của cơ thể, nơi chức năng của nó vẫn chưa được biết.

Hình 12.4 Các tế bào vasopressin ở vùng dưới đồi. Sơ đồ các thân tế bào vasopressin trong các nhân trên thị, cạnh não thất, và trên chéo thị giác của vùng dưới đồi, và sự kết thúc của sợi trục ở thùy sau tuyến yên và lồi giữa. Bởi vì các sợi trục vasopressin kết thúc ở các mức độ khác nhau trong cuống tuyến yên và thùy sau tuyến yên, mức độ mất tế bào vĩnh viễn, sau tổn thương phẫu thuật thần kinh, được quyết định bởi mức độ tổn thương cao nhất, điều này sẽ quyết định mức độ cắt đứt sợi trục vasopressin và thoái hóa ngược dòng của tế bào thần kinh. (Chỉnh sửa với sự cho phép từ Baylis, P.H. (1989). Vasopressin and its neurophysin. In: Degroot, L.D. (ed). Endocrinology, 2nd ed. WB Saunders, Philadelphia, p. 213.)