Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 14: Vỏ thượng thận và các rối loạn liên quan

Walter L. Miller; Christa E. Flück; David T. Breault; Brian J. Feldman
The Adrenal Cortex and Its Disorders
Sperling Pediatric Endocrinology, 14, 425-490

Lịch sử, phôi thai học và giải phẫu học

Vỏ thượng thận sản xuất ba nhóm hormone steroid chính, điều hòa một loạt các quá trình sinh lý từ giai đoạn bào thai đến tuổi trưởng thành. Mineralocorticoid, chủ yếu là aldosterone, điều hòa sự giữ lại natri ở thận và do đó ảnh hưởng sâu sắc đến cân bằng điện giải, thể tích nội mạch và huyết áp. Glucocorticoid, chủ yếu là cortisol, được đặt tên theo hoạt tính huy động carbohydrate, nhưng chúng là những chất điều hòa sinh lý phổ biến, ảnh hưởng đến nhiều chức năng của cơ thể. Androgen tuyến thượng thận không có vai trò sinh lý nào được biết đến nhưng có vai trò trung gian trong một số đặc điểm sinh dục phụ ở phụ nữ (ví dụ, lông mu và lông nách), và sự sản xuất quá mức của chúng có thể dẫn đến nam hóa. Do đó, vỏ thượng thận rất được quan tâm vì những tác động lan tỏa từ các chất bài tiết của nó và vì các dẫn xuất của những steroid này được sử dụng rộng rãi làm dược phẩm. Các rối loạn của vỏ thượng thận, từng được cho là hiếm gặp, đang ngày càng được ghi nhận thường xuyên hơn. Các thể tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH) nặng ảnh hưởng đến gần 1 trên 10.000 người, và các thể rất nhẹ có thể ảnh hưởng đến 1 trên 100 người ở một số quần thể. Bệnh Cushing, từng được coi là rất hiếm trong nhi khoa, có thể ảnh hưởng đến trẻ em nhiều như người lớn. Cường aldosteron nguyên phát là một nguyên nhân phổ biến của tăng huyết áp, đặc biệt ở người lớn.

Lịch sử

Lịch sử nghiên cứu về tuyến thượng thận gần đây đã được tổng hợp lại. Tuyến thượng thận dường như được mô tả lần đầu tiên vào năm 1563 bởi nhà giải phẫu học người Ý Bartolomeo Eustaccio, người được biết đến nhiều hơn với mô tả về vòi Eustachi của tai. Sự quan tâm y học đến tuyến thượng thận như một thực thể không chỉ là một sự tò mò về giải phẫu bắt đầu vào giữa thế kỷ 19 với mô tả kinh điển của Addison về suy thượng thận và việc Brown-Sequard tạo ra các rối loạn tương tự trên động vật thực nghiệm bằng cách cắt bỏ tuyến thượng thận. Các dấu hiệu và triệu chứng của tình trạng dư thừa glucocorticoid do khối u tuyến thượng thận đã được biết đến rõ vào năm 1932, khi Cushing mô tả các khối u tuyến yên gây ra bệnh mà ngày nay được gọi là bệnh Cushing. Tác động của việc cắt bỏ tuyến thượng thận đối với chuyển hóa muối và nước đã được báo cáo vào năm 1927, Loeb đã chỉ ra rằng việc truyền nước muối giúp kéo dài sự sống của bệnh nhân Addison vào năm 1933, và đến cuối những năm 1930, Selye đã đề xuất các thuật ngữ glucocorticoid và mineralocorticoid để phân biệt hai nhóm tác động chính của các chiết xuất từ tuyến thượng thận.

Nhiều steroid tuyến thượng thận đã được phân lập một cách công phu và cấu trúc của chúng được xác định trong những năm 1930 trong các phòng thí nghiệm của Reichstein và Kendall. Nhiều trong số các steroid này đã được tổng hợp hóa học, cung cấp vật liệu tinh khiết cho mục đích thực nghiệm. Năm 1949, Kendall và Hench báo cáo rằng glucocorticoid làm giảm các triệu chứng của viêm khớp dạng thấp, điều này đã kích thích mạnh mẽ sự quan tâm đến việc tổng hợp các chất tương tự có hoạt tính dược lý mới của các steroid tự nhiên. Kendall, Reichstein và Hench đã cùng nhận giải Nobel Y học năm 1950. Cấu trúc của các steroid tuyến thượng thận khác nhau gợi ý về mối quan hệ tiền chất/sản phẩm, dẫn đến việc điều trị CAH bằng cortisone lần đầu tiên vào năm 1950 bởi cả Wilkins và Bartter. Điều này đã mở ra một kỷ nguyên sôi nổi của các nghiên cứu lâm sàng về các con đường sinh tổng hợp steroid trong một loạt các rối loạn di truyền của tuyến thượng thận và tuyến sinh dục. Mối liên hệ giữa cytochrome P450 với quá trình 21-hydroxyl hóa được xác định vào năm 1965, và một số enzyme sinh steroid sau đó đã được phân lập trong những năm 1970, nhưng phải đến khi các gen của hầu hết các enzyme này được nhân bản vào những năm 1980, người ta mới làm rõ được protein nào tham gia vào quá trình biến đổi steroid nào. Việc xác định các gen này (Bảng 14.1) sau đó đã dẫn đến sự hiểu biết về các tổn thương di truyền gây ra các rối loạn di truyền trong sinh tổng hợp steroid. Đồng thời, các nghiên cứu về tác động của hormone steroid đã dẫn đến việc phát hiện ra các thụ thể hormone steroid vào những năm 1960, nhưng phải đến khi chúng được nhân bản vào những năm 1980, sinh học của chúng mới bắt đầu được hiểu rõ.

Bảng 14.1. Đặc điểm Vật lý của các Gen Người Mã hóa cho các Enzyme Sinh steroid

mRNA, RNA thông tin.

Phôi thai học

Các tế bào của vỏ thượng thận có nguồn gốc từ trung bì, trái ngược với các tế bào của tủy thượng thận có nguồn gốc từ ngoại bì thần kinh. Ở phôi người, các tế bào tiền thân thượng thận-sinh dục lần đầu tiên xuất hiện vào khoảng tuần thứ tư của thai kỳ dưới dạng một lớp dày lên của biểu mô khoang cơ thể (hoặc trung bì trung gian) giữa mào niệu-sinh dục và mạc treo lưng (Hình 14.1). Những tế bào tiền thân này tạo ra các tế bào sinh steroid của tuyến sinh dục và vỏ thượng thận. Các tế bào thượng thận và sinh dục sau đó tách ra, với các tế bào thượng thận di chuyển ra sau phúc mạc đến cực trên của trung thận và các tế bào sinh dục di chuyển xuống dưới. Giữa tuần thứ bảy và thứ tám của quá trình phát triển, mầm thượng thận bị xâm nhập bởi các tế bào giao cảm có nguồn gốc từ mào thần kinh, tạo ra tủy thượng thận. Đến cuối tuần thứ tám, tuyến thượng thận sơ khai đã được bao bọc và liên kết rõ ràng với cực trên của thận, lúc này nhỏ hơn nhiều so với tuyến thượng thận.

Hình 14.1: Tổng quan về sự phát triển tuyến thượng thận của người. A-C, Mầm tuyến thượng thận-sinh dục phát triển vào khoảng tuần thứ 4 của thai kỳ, sau đó mầm tuyến thượng thận trở thành một cấu trúc riêng biệt rồi di chuyển ra sau phúc mạc đến cực trên của trung thận. D, Đến tuần thứ 8 đến 9 của thai kỳ, tuyến thượng thận được bao bọc, chứa các tế bào ưa crôm (màu đen) và có các vùng bào thai (FZ) và vùng trưởng thành (DZ) riêng biệt. Một số phân tử tín hiệu, yếu tố phiên mã và yếu tố tăng trưởng liên quan đến sự phát triển của tuyến thượng thận được trình bày bên dưới, mặc dù thời gian chính xác và sự tương tác của nhiều yếu tố này hiện vẫn chưa được hiểu rõ.

Vỏ thượng thận của thai nhi bao gồm một vùng “xác định” bên ngoài, là nơi chính tổng hợp glucocorticoid và mineralocorticoid, và một vùng “bào thai” lớn hơn nhiều, tạo ra các tiền chất androgen (dehydroepiandrosterone [DHEA], dehydroepiandrosterone sulfate [DHEAS]) mà nhau thai chuyển đổi thành estriol. Một vùng “chuyển tiếp” được cho là tồn tại giữa các vùng này vào cuối quá trình phát triển của thai nhi, nhưng vai trò của nó chưa rõ ràng. Tuyến thượng thận của thai nhi rất lớn so với các cấu trúc khác và tiếp tục phát triển cho đến ba tháng cuối thai kỳ (Hình 14.2). Khi sinh ra, tuyến thượng thận nặng từ 8 đến 9 g, có kích thước tương đương với tuyến thượng thận của người trưởng thành và chiếm khoảng 0,4% tổng trọng lượng cơ thể. Sau khi sinh, các tế bào của vùng bào thai trải qua quá trình apoptosis, và vùng thượng thận của thai nhi nhanh chóng thoái triển và gần như biến mất hoàn toàn sau 6 đến 12 tháng tuổi. Sau đó, sự phát triển của tuyến thượng thận tương đối chậm, do đó tuyến thượng thận chỉ chiếm 0,01% trọng lượng cơ thể ở người trưởng thành.

Hình 14.2: Tổng trọng lượng tuyến thượng thận (chấm tròn đen) và trọng lượng tương đối của tuyến thượng thận (vòng tròn trắng) từ ba tháng đầu thai kỳ cho đến khi trưởng thành sớm.

Các cơ chế phức tạp điều hòa sự phát triển của tuyến thượng thận vẫn còn chưa được hiểu rõ. Tuy nhiên, những hiểu biết quan trọng về các yếu tố chính đã được thu thập từ các nghiên cứu trên chuột biến đổi gen và từ các bệnh nhân mắc các rối loạn phát triển tuyến thượng thận. Ví dụ, các giai đoạn đầu của sự biệt hóa và phát triển tuyến thượng thận liên quan đến một số con đường tín hiệu (hedgehog/GLI3, WNT3/WNT4/WNT11, midkine), các yếu tố phiên mã (SALL1, FOXD2, PBX1, WT1, SF1 [NR5A1], DAX1 [NR0B1]), các yếu tố đồng điều hòa (CITED2), các protein chất nền (SPARC), và các chất điều hòa hoạt động telomerase (ACD). Sự phát triển sau đó của tuyến thượng thận ở thai nhi phụ thuộc nhiều vào tác động dinh dưỡng của hormone vỏ thượng thận (ACTH), thụ thể của nó (MC2R), và các con đường tín hiệu xuôi dòng, cũng như các con đường tín hiệu của yếu tố tăng trưởng, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng giống insulin-2 (IGF-2), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF, hiện được gọi là FGF2), và yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF).

Giải phẫu học

Tuyến thượng thận, từng được gọi là tuyến trên thận, có tên gọi bắt nguồn từ vị trí giải phẫu của chúng, nằm trên cực trên của mỗi quả thận. Không giống như hầu hết các cơ quan khác, các động mạch và tĩnh mạch cung cấp cho tuyến thượng thận không chạy song song. Máu động mạch được cung cấp bởi một số động mạch nhỏ phát sinh từ động mạch thận và động mạch hoành, động mạch chủ, và đôi khi là động mạch buồng trứng và động mạch tinh hoàn trái. Các tĩnh mạch có cấu trúc thông thường hơn, với tĩnh mạch thượng thận trái đổ vào tĩnh mạch thận trái và tĩnh mạch thượng thận phải đổ trực tiếp vào tĩnh mạch chủ. Máu động mạch đi vào hệ tuần hoàn xoang của vỏ và đổ về phía tủy, do đó các tế bào ưa crom của tủy được tắm trong nồng độ hormone steroid rất cao. Nồng độ cortisol cao là cần thiết cho sự biểu hiện của phenylethanolamine-N-methyltransferase ở tủy, enzyme này chuyển đổi norepinephrine thành epinephrine, liên kết các phản ứng của vỏ và tủy thượng thận với stress.

Vỏ thượng thận bao gồm ba vùng có thể nhận biết về mặt mô học: lớp cầu (zona glomerulosa) ngay dưới bao, lớp bó (zona fasciculata) ở giữa, và lớp lưới (zona reticularis) nằm cạnh tủy. Lớp cầu, lớp bó và lớp lưới lần lượt chiếm khoảng 15%, 75% và 10% vỏ thượng thận của trẻ lớn và người trưởng thành. Các vùng này dường như khác biệt về chức năng cũng như mô học, nhưng có sự chồng chéo đáng kể, và dữ liệu hóa mô miễn dịch cho thấy các vùng này xen kẽ với nhau về mặt vật lý. Sau khi sinh, vùng bào thai lớn bắt đầu thoái triển và biến mất sau khoảng 3 đến 6 tháng tuổi. Vùng xác định đồng thời mở rộng, nhưng hai trong số các vùng của người trưởng thành, lớp cầu và lớp bó, chưa được biệt hóa hoàn toàn cho đến khoảng 3 tuổi, và lớp lưới có thể chưa được biệt hóa hoàn toàn cho đến khoảng 15 tuổi. Nguồn gốc của các vùng vỏ thượng thận riêng biệt và các cơ chế điều hòa sự tăng sinh của chúng vẫn chưa được hiểu rõ. Một mô hình cho thấy có một quần thể tế bào gốc chưa biệt hóa tồn tại giữa lớp cầu và lớp bó, đại diện cho một nhóm tế bào tiền thân chung có thể góp phần vào cả vùng trong và vùng ngoài. Ngược lại, lý thuyết “di chuyển hướng tâm” đề xuất rằng một quần thể tế bào tiền thân/tế bào gốc dưới bao đầu tiên biệt hóa thành các tế bào của lớp cầu, sau đó chuyển thành các tế bào lớp bó (và có lẽ sau đó là các tế bào lớp lưới), khi chúng di chuyển hướng tâm về phía tủy thượng thận, nơi chúng hoàn thành vòng đời và trải qua quá trình apoptosis.

Sinh tổng hợp hormone steroid

Các bước ban đầu: Hấp thu, dự trữ và vận chuyển Cholesterol

Hiện nay, chúng ta đã biết nhiều về sinh tổng hợp steroid và về các bước ban đầu trong quá trình vận chuyển cholesterol nội bào. Tuyến thượng thận của người có thể tự tổng hợp cholesterol từ acetate, nhưng phần lớn nguồn cung cấp cholesterol đến từ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) trong huyết tương có nguồn gốc từ cholesterol trong chế độ ăn. Tuyến thượng thận của loài gặm nhấm lấy hầu hết cholesterol từ lipoprotein tỷ trọng cao thông qua một thụ thể được gọi là SR-B1, nhưng con đường này đóng vai trò nhỏ trong sinh tổng hợp steroid ở người. Nồng độ LDL đủ sẽ ức chế 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzyme A (HMG-CoA) reductase, enzyme giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp cholesterol. ACTH, chất kích thích sinh tổng hợp steroid tuyến thượng thận, cũng kích thích hoạt động của HMG-CoA reductase, các thụ thể LDL, và sự hấp thu cholesterol LDL. Các este cholesterol LDL được hấp thu bởi quá trình nhập bào qua trung gian thụ thể, sau đó được dự trữ trực tiếp hoặc chuyển đổi thành cholesterol tự do và được sử dụng để tổng hợp hormone steroid. Cholesterol có thể được este hóa bởi acyl-CoA:cholesterol transferase (ACAT), được lưu trữ trong các giọt lipid, và được tiếp cận bằng cách kích hoạt lipase nhạy cảm với hormone (HSL) và bởi các protein được gọi là NPC, có tên gọi bắt nguồn từ vai trò gây bệnh Niemann-Pick type C. ACTH kích thích HSL và ức chế ACAT, do đó làm tăng sự sẵn có của cholesterol tự do để tổng hợp hormone steroid.

Các Enzyme sinh steroid

Cytochrome P450

Hầu hết các enzyme sinh steroid là các enzyme cytochrome P450. “Cytochrome P450” chỉ một nhóm các enzyme oxy hóa, tất cả đều có khoảng 500 axit amin và chứa một nhóm heme duy nhất. “P450” có nghĩa là “sắc tố 450” vì tất cả đều hấp thụ ánh sáng ở bước sóng 450 nm ở trạng thái khử. Con người có 57 gen mã hóa các enzyme P450; bảy P450 ở người được nhắm đến ty thể và 50 được nhắm đến mạng lưới nội chất, đặc biệt là ở gan, nơi chúng chuyển hóa vô số độc tố, thuốc, các chất lạ và các chất ô nhiễm môi trường. Mỗi enzyme P450, bao gồm cả các P450 sinh steroid, có thể chuyển hóa nhiều cơ chất, xúc tác cho một loạt các phản ứng oxy hóa.

Năm P450 tham gia vào quá trình sinh tổng hợp steroid của tuyến thượng thận (Hình 14.3). P450scc (CYP11A1) ở ty thể là enzyme cắt chuỗi bên cholesterol, xúc tác cho một loạt các phản ứng trước đây được gọi là 20,22 desmolase. Hai isozyme của P450c11 ở ty thể, P450c11β (CYP11B1) và P450c11AS (CYP11B2), xúc tác cho các hoạt động 11β-hydroxylase, 18-hydroxylase và 18-methyl oxidase. P450c17 (CYP17A1), được tìm thấy trong mạng lưới nội chất, xúc tác cho cả hoạt động 17α-hydroxylase và 17,20 lyase, và P450c21 (CYP21A2) xúc tác cho quá trình 21-hydroxyl hóa cả glucocorticoid và mineralocorticoid. Trong tuyến sinh dục và các nơi khác, P450aro (CYP19A1) trong mạng lưới nội chất xúc tác cho quá trình thơm hóa androgen thành estrogen.

Hình 14.3: Các con đường chính của quá trình tổng hợp hormone steroid tuyến thượng thận ở người. Các steroid khác có số lượng và vai trò sinh lý thứ yếu cũng được sản xuất. Tên của các enzyme được hiển thị bên cạnh mỗi phản ứng, và tên truyền thống của các hoạt động enzyme tương ứng với các số được khoanh tròn. Phản ứng 1: Cytochrome P450scc ty thể xúc tác quá trình 20α-hydroxyl hóa, 22-hydroxyl hóa và cắt đứt liên kết carbon C20-22. Phản ứng 2: 3βHSD xúc tác các hoạt động 3β-hydroxysteroid dehydrogenase và isomerase, chuyển đổi các steroid Δ5 thành steroid Δ4. Phản ứng 3: P450c17 xúc tác quá trình 17α-hydroxyl hóa pregnenolone thành 17OH-pregnenolone và progesterone thành 17OH-progesterone. Phản ứng 4: Hoạt động 17,20 lyase của P450c17 chuyển đổi 17OH-pregnenolone thành dehydroepiandrosterone (DHEA); chỉ có một lượng không đáng kể 17OH-progesterone được chuyển đổi thành androstenedione Δ4 bởi P450c17 của người, mặc dù phản ứng này xảy ra ở các loài khác. Phản ứng 5: P450c21 xúc tác quá trình 21-hydroxyl hóa progesterone thành deoxycorticosterone (DOC) và 17OH-progesterone thành 11-deoxycortisol. Phản ứng 6: DOC được chuyển đổi thành corticosterone bởi hoạt động 11-hydroxylase của P450c11AS ở lớp cầu và bởi P450c11β ở lớp bó. Phản ứng 7: 11-Deoxycortisol trải qua quá trình 11β-hydroxyl hóa bởi P450c11β để tạo ra cortisol ở lớp bó. Phản ứng 8 và 9: Hoạt động 18-hydroxylase và 18-methyl oxidase của P450c11AS lần lượt chuyển đổi corticosterone thành 18OH-corticosterone và aldosterone, ở lớp cầu. Phản ứng 10 và 11 chủ yếu được tìm thấy trong tinh hoàn và buồng trứng. Phản ứng 10: 17βHSD-III chuyển đổi DHEA thành androstenediol và androstenedione thành testosterone, trong khi 17βHSD-I chuyển đổi estrone thành estradiol. Phản ứng 11: Testosterone có thể được chuyển đổi thành estradiol và androstenedione có thể được chuyển đổi thành estrone bởi P450aro.