Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 22. Các hội chứng Đa tuyến Tự miễn
Autoimmune Polyglandular Syndromes
Bimota Nambam; Michael J. Haller; William E. Winter; Desmond Schatz
Sperling Pediatric Endocrinology, 22, 884-903

MỞ ĐẦU

Các hội chứng đa tuyến tự miễn (APS) là những tập hợp không phổ biến của các bệnh tự miễn đặc hiệu cho từng cơ quan, được đặc trưng bởi sự xuất hiện của nhiều hơn một bệnh tự miễn ở một cá nhân bị ảnh hưởng (Bảng 22.1). Mặc dù các rối loạn nội tiết tự miễn thường ảnh hưởng đến một cơ quan duy nhất, sự liên quan tự miễn đa cơ quan của cả cơ quan nội tiết và không nội tiết, thứ phát sau sự mất dung nạp tự thân, là một đặc điểm của APS.

Dung nạp là một trạng thái sinh lý trong đó hệ thống miễn dịch của một người nhận ra các kháng nguyên tự thân và không tạo ra phản ứng miễn dịch chống lại chúng. Nếu dung nạp không được thiết lập hoặc bị mất đi, bệnh tự miễn và hậu quả là bệnh tật có thể xảy ra. Mặc dù sự phá vỡ dung nạp tự thân vẫn chưa được giải thích đầy đủ, sự hiểu biết ngày càng tăng về sự tương tác phức tạp giữa di truyền và môi trường, và các quá trình miễn dịch bất thường do đó đã xác định được một số cơ chế có thể. Để hiểu được những cơ chế này, một cái nhìn tổng quan ngắn gọn về cách dung nạp tự thân được thiết lập và duy trì là cần thiết.

CÁC CƠ CHẾ LÀM NỀN TẢNG CHO DUNG NẠP

Giới thiệu

Tuyến phòng thủ miễn dịch đầu tiên của cơ thể, sau các hàng rào sinh lý chống lại các mầm bệnh ngoại lai xâm nhập, là nhánh miễn dịch bẩm sinh. Miễn dịch bẩm sinh là một phản ứng không đặc hiệu được trung gian bởi sự biểu hiện của các gen dòng mầm, không yêu cầu phơi nhiễm trước với kháng nguyên và cung cấp sự bảo vệ tức thì. Tuy nhiên, hệ miễn dịch bẩm sinh không thể hiện trí nhớ miễn dịch và không cung cấp sự bảo vệ lâu dài. Tuyến phòng thủ tiếp theo chống lại các kháng nguyên ngoại lai là hệ miễn dịch thích ứng. Mặc dù hệ miễn dịch thích ứng giả định rằng tất cả các kháng nguyên ngoại sinh đều có khả năng gây hại, nó tạo ra các phản ứng đặc hiệu với kháng nguyên. Trong một phản ứng miễn dịch thích ứng bình thường, sinh vật chủ phải phân biệt kháng nguyên tự thân với kháng nguyên không tự thân; tạo ra một phản ứng miễn dịch; loại bỏ hoặc loại trừ kháng nguyên gây bệnh; và bảo vệ vật chủ khỏi bị tổn thương, rối loạn chức năng cơ quan, và thậm chí tử vong. Sự phân biệt tự thân/không tự thân được thực hiện bởi hệ miễn dịch thích ứng (đặc hiệu) bằng một cơ chế sử dụng các thụ thể bề mặt tế bào T và B đặc hiệu. Các thụ thể tế bào T và tế bào B nhận ra các peptide và epitope kháng nguyên riêng biệt, tương ứng, và là chìa khóa cho tính đặc hiệu của phản ứng miễn dịch thích ứng. Trong khi các tế bào B và các thụ thể của chúng nhận ra các kháng nguyên hòa tan trên bề mặt tế bào của các mầm bệnh, các tế bào T và các thụ thể của chúng (TCR) chỉ nhận biết các polypeptide ngắn khi được trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), sử dụng các phân tử bề mặt tế bào chuyên biệt được mã hóa bởi phức hợp tương hợp mô chính (MHC). MHC của người được gọi là phức hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA). MHC lớp I (ví dụ, các phân tử HLA-A, HLA-B, và HLA-C) được tìm thấy trên tất cả các tế bào có nhân, và trình diện các peptide nội sinh có nguồn gốc từ bào tương (chẳng hạn như từ một tế bào bị nhiễm mầm bệnh) cho các tế bào T CD8. Mặt khác, các phân tử MHC lớp II (ví dụ, HLA-DP, HLA-DQ, và HLA-DR), trình diện các kháng nguyên ngoại lai (peptide) đã được nội bào hóa và xử lý bởi các APC (chẳng hạn như tế bào B, tế bào tua, và đại thực bào) cho các tế bào T CD4.

Các tế bào T ban đầu được phân loại dựa trên các protein bề mặt cụm biệt hóa (CD) của chúng, liên kết khác nhau với các kháng nguyên được trình diện trên MHC lớp I (liên kết với CD8) và lớp II (liên kết với CD4). Ví dụ, các tế bào T CD8, còn được gọi là tế bào T gây độc tế bào khi được kích hoạt, thường nhận ra các kháng nguyên được trình diện qua MHC lớp I, và trung gian một phản ứng miễn dịch đặc hiệu với kháng nguyên đó. Ngược lại, các tế bào T CD4, đóng vai trò là tế bào T hỗ trợ hoặc điều hòa, được kích hoạt khi được trình diện với các peptide qua MHC lớp II. Sự điều hòa dung nạp tự thân của tế bào T xảy ra ở hai cấp độ riêng biệt nhưng phụ thuộc lẫn nhau: dung nạp trung ương và dung nạp ngoại vi (được mô tả sau) (Hình 22.1). Dung nạp trung ương xảy ra ở tuyến ức, trong khi dung nạp ngoại vi xảy ra ở cả các mô bạch huyết và không bạch huyết. Mặc dù nhiều cơ chế liên quan đến dung nạp tự thân vẫn chưa được hiểu rõ, gần 2 thập kỷ mô tả gen điều hòa tự miễn (AIRE) đã cải thiện sự hiểu biết của chúng ta về các con đường trong việc thiết lập và duy trì dung nạp tự thân. Gen AIRE mã hóa một yếu tố phiên mã trong tủy tuyến ức, đóng một vai trò quan trọng trong việc thiết lập dung nạp trung ương (được mô tả chi tiết ở phần sau của chương này). Sự xóa đoạn ở gen tương đồng AIRE ở chuột dẫn đến bệnh tự miễn đa cơ quan, trong khi các đột biến ở gen AIRE của người dẫn đến APS tuýp 1.

Dung nạp ban đầu được phát triển trong tử cung với các tế bào T và B đóng vai trò quan trọng. Các tế bào T và B được sản xuất liên tục trong suốt cuộc đời bởi các tế bào gốc tạo máu của tủy xương, với các tiền chất tế bào T di chuyển đến tuyến ức để trưởng thành hơn nữa. Mặc dù tuyến ức teo đi sau tuổi dậy thì, mô tuyến ức còn lại có thể cung cấp cho sự phát triển của tế bào T trong suốt cuộc đời.

Mặc dù các tế bào T yêu cầu phơi nhiễm với liều lượng nhỏ kháng nguyên để đạt được dung nạp trong quá trình phát triển ở tuyến ức, nhưng cần liều lượng kháng nguyên lớn hơn để gây ra dung nạp tế bào B, và dung nạp tế bào B thường chỉ tồn tại trong thời gian ngắn. Dung nạp là đặc hiệu về mặt miễn dịch và được gây ra ở các tế bào lympho đang phát triển sớm trong đời; tuy nhiên, nó cũng có thể được gây ra ở các tế bào lympho trưởng thành khi các tín hiệu đồng kích thích vắng mặt tại thời điểm tương tác của peptide với TCR.

Dung nạp Tế bào T Trung ương và AIRE

Các tế bào T chủ yếu được “giáo dục” để phân biệt tự thân và không tự thân khi chúng phát triển ở tuyến ức. Trong vỏ tuyến ức, các tế bào T CD4+CD8+ (dương tính kép) mang TCR α/β có khả năng liên kết với các phức hợp peptide tự thân/MHC được chọn lọc để tồn tại, trong khi các tế bào T có TCR không liên kết được sẽ trải qua quá trình apoptosis. Có tới 99% các tế bào thymo đang phát triển trải qua quá trình apoptosis và không bao giờ đến được ngoại vi (xem Hình 22.1). Điều này được gọi là chọn lọc dương tính và được thực hiện bởi các tế bào biểu mô nuôi dưỡng vỏ tuyến ức trình diện kháng nguyên (CTEC), mang MHC I và MHC II. Các tế bào T liên kết với MHC I sẽ hướng tế bào T đang phát triển theo con đường tế bào T CD8, trong khi những tế bào liên kết với MHC II sẽ phát triển thành tế bào T CD4. Các tế bào được chọn lọc dương tính di chuyển qua vùng nối vỏ-tủy vào tủy, nơi diễn ra một điểm kiểm tra thứ hai. Mặc dù các tế bào T phải có khả năng liên kết với MHC/peptide tự thân để thiết lập dung nạp, nhưng các tế bào liên kết quá chặt với các kháng nguyên tự thân có khả năng gây ra phản ứng tự miễn và do đó trải qua chọn lọc âm tính và apoptosis. Quá trình chọn lọc dương tính các tế bào T để chọn lọc các tế bào T liên kết MHC (trong vỏ tuyến ức) và chọn lọc âm tính các tế bào T liên kết chặt chẽ với các kháng nguyên tự thân (trong tủy), giải thích cho dung nạp miễn dịch trung ương (tuyến ức). Các tế bào T dương tính đơn biểu hiện CD4 hoặc CD8 sau đó di chuyển ra ngoại vi và các cơ quan bạch huyết thứ cấp.

Hình 22.1: Các con đường dung nạp bình thường. Các tiền chất tế bào T ban đầu phát sinh trong tủy xương. Những tế bào tiền thân này đi vào tuyến ức, nơi các tế bào T đang phát triển gặp các kháng nguyên tự thân (SELF-AG) có nguồn gốc từ các protein lưu thông hoặc được tạo ra trong tuyến ức (ví dụ, thông qua hoạt động của các tế bào biểu mô tủy tuyến ức [mTEC]; được vẽ dưới dạng một tế bào tua màu vàng). Sự biểu hiện lạc chỗ của các protein khác nhau trong tuyến ức, bao gồm các hormone như insulin, được tạo điều kiện bởi hoạt động của gen điều hòa tự miễn (AIRE). Kích thích mạnh kháng nguyên tự thân lên các thụ thể trên các tế bào T đang phát triển gây ra apoptosis, với cuối cùng khoảng 99% tất cả các tế bào T đang phát triển chết theo cách này. Đây là “dung nạp miễn dịch trung ương” (còn được gọi là dung nạp “tuyến ức”; dưới cùng bên trái) nơi các tế bào T phản ứng mạnh chống lại tự thân bị loại bỏ. Một phần trăm tế bào T sẽ tiến triển để trở thành tế bào T CD4 hoặc tế bào T CD8. Những tế bào T nguyên bản này rời khỏi tuyến ức có thể được dung nạp với các kháng nguyên tự thân sau đó nếu chúng gặp các kháng nguyên tự thân mà không có các tín hiệu đồng kích thích bình thường (B7.1/B7.2-CD28; xem Hình 22.2). Sự gây ra dung nạp bên ngoài tuyến ức được gọi là “dung nạp ngoại vi” (trên cùng bên phải), và là một cơ chế bổ sung cho dung nạp trung ương. Dung nạp ngoại vi được biểu hiện về mặt chức năng dưới dạng vô năng: các tế bào tự phản ứng có mặt nhưng không hoạt động (trên cùng bên phải). Tuy nhiên, nếu gặp phải một kháng nguyên không tự thân, một phản ứng miễn dịch bình thường sẽ xảy ra (dưới cùng bên phải).

Các tế bào biểu mô tủy tuyến ức (mTEC) đặc biệt tham gia vào quá trình chọn lọc âm tính các tế bào T và biểu hiện một dải kháng nguyên đặc hiệu mô ngoại vi (TSA) cực kỳ đa dạng để trình diện cho các tế bào T đang phát triển. Điều này được gọi là biểu hiện gen lộn xộn (PGE) và được trung gian bởi AIRE, một yếu tố điều hòa phiên mã. Đáng chú ý, AIRE được biểu hiện trong một quần thể nhỏ các mTEC trưởng thành, với mức độ CD80 và MHC II cao. Không giống như các yếu tố điều hòa phiên mã truyền thống, nó không liên kết với các đoạn deoxyribonucleic acid (DNA) mà kích hoạt các polymerase ribonucleic acid (RNA), và kéo dài các bản phiên mã RNA của TSA. Quá trình này cũng được trung gian bởi sự tương tác của AIRE với các yếu tố điều hòa phiên mã khác. Một yếu tố điều hòa phiên mã khác có liên quan đến chọn lọc T-cell âm tính trong tuyến ức là protein ngón tay kẽm họ FEZ 2 (FEZF2), tham gia vào biểu hiện TSA độc lập với AIRE trong mTEC. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng AIRE và FEZF2 có chức năng bổ sung và song song trong việc thiết lập và duy trì dung nạp trung ương. Ngoài việc điều hòa biểu hiện TSA trong mTEC, AIRE còn tham gia vào việc chọn lọc và biệt hóa tế bào T CD4 tự phản ứng trong tuyến ức thành các tế bào T điều hòa (Treg), và tăng cường biểu hiện các chemokine hỗ trợ sự di chuyển của tế bào thymo. Biểu hiện ngoài tuyến ức của AIRE trong các mô, chẳng hạn như tủy xương, cũng đã được chứng minh là hỗ trợ dung nạp ngoại vi bằng cách gây ra tình trạng vô năng của các tế bào T CD4 và CD8.

Dung nạp Tế bào T Ngoại vi

Khi các tế bào T nguyên bản đi vào tuần hoàn hoặc các cơ quan bạch huyết thứ cấp (ví dụ, hạch bạch huyết và lách) và nhận ra các kháng nguyên cụ thể, chúng cần thêm các tín hiệu đồng kích thích để được kích hoạt. Tín hiệu đầu tiên liên quan đến sự tương tác của các peptide kháng nguyên liên kết với các phân tử MHC trên bề mặt APC với các TCR trên bề mặt của tế bào T CD4 và CD8. Các phân tử CD4 và CD8 trên các phân nhóm tế bào T này đóng vai trò là các đồng thụ thể không đặc hiệu kháng nguyên, liên kết với các phần không đa hình của các phân tử MHC lớp II và lớp I, tương ứng. Tín hiệu thứ hai không đặc hiệu kháng nguyên và được cung cấp bởi các phân tử B7.1 (CD80) và B7.2 (CD86) của APC tương tác với phân tử CD28 trên bề mặt tế bào T (Hình 22.2). Ngoài các tương tác CD80/CD86/CD28, còn có các tín hiệu đồng kích thích khác có vai trò quan trọng trong sự phát triển của tế bào T.

Khi các tế bào T nhận được cả hai tín hiệu (MHC-kháng nguyên với TCR và B7-CD28), một chuỗi các sự kiện truyền tín hiệu nội bào xảy ra, dẫn đến sự kích hoạt tế bào T. Các tế bào T CD8 gây độc tế bào được kích hoạt sẽ trung gian ly giải trực tiếp các tế bào đích, trong khi các tế bào T CD4 được kích hoạt dẫn đến sự biểu hiện của nhiều cytokine, thụ thể cytokine, và kháng nguyên 4 của tế bào T lympho gây độc tế bào (CTLA-4). CTLA-4 tương đồng với CD28 và cạnh tranh với CD28 để liên kết với B7.1/B7.2. Sự biểu hiện CTLA-4 bởi tế bào T được kích hoạt và sự tương tác của nó với B7.1/B7.2 cung cấp một tín hiệu ức chế miễn dịch/điều hòa miễn dịch cho tế bào T, do đó làm giảm các phản ứng của tế bào T. Do đó, CTLA-4 và CD28 mặc dù tương đồng, nhưng hoạt động đối nghịch: B7.1/B7.2-CD28 bật tế bào T, trong khi B7.1/B7.2-CTLA-4 làm giảm hoạt động của tế bào T (xem Hình 22.2).

Hình 22.2: Vai trò của B7, CD28 và CTLA-4 trong Kích hoạt Tế bào T. Các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) được kích hoạt sẽ trình diện các peptide kháng nguyên thông qua các phân tử phức hợp tương hợp mô chính (MHC) (trong hình vẽ này là MHC lớp II) và biểu hiện các đồng kích thích B7 [bao gồm B7.1 (CD80) và B7.2 (CD86)]. Khi B7.1 hoặc B7.2 được liên kết bởi CD28, và MHC cộng với peptide được liên kết bởi thụ thể tế bào T, sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào T nguyên bản sẽ xảy ra (hình trên). Ngược lại, các tế bào T được kích hoạt sẽ biểu hiện CTLA-4 và liên kết với B7 (hoặc B7.1 hoặc B7.2) gây ra sự điều hòa giảm và bất hoạt các tế bào T (hình dưới).

Yêu cầu về hai tín hiệu để kích hoạt các tế bào T nguyên bản chủ yếu giải thích cho dung nạp tế bào T ngoại vi. Khi tế bào T nguyên bản nhận biết peptide kháng nguyên được trình diện bởi các phân tử MHC mà không có tín hiệu đồng kích thích cần thiết (ví dụ, B7.1/B7.2-CD28), tế bào T trở nên không đáp ứng. Trạng thái không đáp ứng này được gọi là vô năng; các tế bào T vô năng thường không được tái kích thích bằng peptide kháng nguyên được hiển thị bởi các APC. Các tế bào T cũng có thể trải qua quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) để bị loại bỏ hoàn toàn khỏi vốn tế bào T. Dung nạp cũng có thể tồn tại vì TCR không gặp peptide liên quan, và điều này được gọi là sự phớt lờ của tế bào T.

Một cơ chế khác mà qua đó dung nạp tế bào T được trung gian là sự tương tác của thụ thể tử vong theo chương trình 1 (PD-1) trên các tế bào T và các phối tử của nó là PD-L1 và PD-L2. Những tương tác này gây ra sự ức chế các chức năng hiệu ứng của tế bào T một cách đặc hiệu kháng nguyên. Tín hiệu PD-1 cũng có thể trung gian sự chuyển đổi của các tế bào T nguyên bản thành các tế bào Treg.

Các tế bào T CD4 hỗ trợ được phân loại cổ điển thành hai dòng riêng biệt: (1) các tế bào Th1, kích hoạt các phản ứng qua trung gian tế bào và một số phản ứng kháng thể, và (2) các tế bào Th2, chủ yếu kích hoạt các phản ứng qua trung gian kháng thể. Tuy nhiên, các dòng tế bào T bổ sung tồn tại (tức là các tế bào Th17, các tế bào T hỗ trợ nang, và các tế bào T điều hòa) và dữ liệu gần đây đã mô tả sự linh hoạt đáng kể trong biểu hiện cytokine của chúng, cho thấy sự thay đổi chức năng của tế bào T, tùy thuộc vào các tín hiệu môi trường. Mặc dù quá đơn giản, các phân nhóm Th1 chủ yếu tiết ra các cytokine gây viêm, chẳng hạn như interleukin (IL)-2, interferon-gamma (IFN-γ), yếu tố hoại tử khối u-beta (TNF-β), gây ra sự bài tiết IL-12 từ các tế bào tua, và kích hoạt các đại thực bào và tế bào T CD8 để loại bỏ các mầm bệnh nội bào. Khi được kích hoạt, các tế bào T CD8, thường với sự giúp đỡ của các tế bào Th1 cung cấp IFN-γ để tăng cường biểu hiện B7 trên các APC, trở thành các tế bào T tiêu diệt gây độc tế bào chức năng. Ngược lại, các tế bào Th2 tạo ra IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, và IL-13, hỗ trợ sản xuất kháng thể và bạch cầu ái toan. Cũng có sự tương tác chéo giữa các tế bào Th1 và Th2; ví dụ, IFN-γ từ các tế bào Th1 ức chế các tế bào Th2, và IL-10 từ các tế bào Th2 ức chế các tế bào Th1.

Các tế bào Treg là một phân nhóm của các tế bào T, đóng một vai trò quan trọng trong việc ức chế hoạt động của các tế bào T hiệu ứng thoát khỏi chọn lọc âm tính đối với các kháng nguyên tự thân trong tuyến ức. Các tế bào Treg chức năng có khả năng làm vô năng các tế bào T hiệu ứng tự phản ứng trước đây, dẫn đến dung nạp tự thân được cải thiện. Các tế bào Treg có nguồn gốc từ tuyến ức được gọi là các tế bào Treg trung ương hoặc tự nhiên và mang các dấu ấn bề mặt CD4+CD25+ và yếu tố phiên mã forkhead nội bào (FOXP3+), đặc hiệu cho quần thể tế bào Treg CD4+CD25+. FOXP3 là một yếu tố phiên mã cần thiết cho các tế bào T dương tính α/β TCR đang phát triển để biệt hóa thành các tế bào Treg trong tuyến ức. Lần đầu tiên được xác định ở chuột Scurfy, một mô hình chuột về rối loạn chức năng miễn dịch và bệnh đa nội tiết, sự biểu hiện FOXP3 bất thường hiện được biết là nguyên nhân gây ra sự thất bại trong dung nạp miễn dịch ở người bị ảnh hưởng bởi một bệnh đa nội tiết tương tự, như được thảo luận thêm sau đây. Sự biểu hiện FOXP3 bất thường ở người dẫn đến một bệnh tăng sinh lympho tự miễn cực kỳ hiếm gặp, di truyền lặn liên kết với nhiễm sắc thể X, và thường gây tử vong được gọi là IPEX (Rối loạn điều hòa miễn dịch, Bệnh đa nội tiết, Bệnh ruột, và Di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X). Các khiếm khuyết trong FOXP3 gây ra IPEX được xác định trên Xp11.23-Xq13.3.