Tiếp cận Bệnh nhân thần kinh – Hướng dẫn thực hành lâm sàng (2025). CHƯƠNG 21. BỆNH LÝ HUỶ MYELIN

Tiếp cận Bệnh nhân thần kinh – Hướng dẫn thực hành (Dành cho Bác sĩ) lâm sàng (Ấn bản 2025)
Tác giả: Mullally, William J., MD (Chủ biên) – Nhà xuất Bản: Elsevier – Năm xuất bản: 2025
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng (Chủ biên) – Ts.Bs. Nguyễn Ngọc Hoà – Ts.Bs. Lê Nhật Huy – BSCKII. Trần Trung Kiên

CHƯƠNG 21. BỆNH LÝ HỦY MYELIN

Demyelinating Disease
Danielle M. Howard; Jonathan Zurawski
Practical Approach to the Neurological Patient, 21, 276-290

GIỚI THIỆU

Vào năm 1868, Jean-Martin Charcot đã cung cấp những hình ảnh giải phẫu chi tiết đầu tiên về “la sclérose en plaques” (xơ cứng từng mảng), mô tả các tổn thương chất trắng quanh não thất đặc trưng mà ngày nay được công nhận là dấu hiệu bệnh lý học điển hình của xơ cứng rải rác (Multiple Sclerosis – MS), bệnh lý hủy myelin tự miễn phổ biến nhất của hệ thần kinh trung ương (Central Nervous System – CNS). Mặc dù MS theo truyền thống được đặc trưng bởi các giai đoạn tái phát và tiến triển, bệnh lý này có thể được hiểu đúng nhất là một thể bệnh không đồng nhất, với sự chồng lấp đáng kể giữa các giai đoạn. Điều này được giả thuyết là do một phản ứng miễn dịch phức tạp, trong đó hệ miễn dịch thích ứng thúc đẩy bệnh lý trong các giai đoạn sớm, sau đó suy yếu dần và bị lấn át bởi các quá trình bệnh lý khác qua trung gian của hệ miễn dịch bẩm sinh, bao gồm rối loạn chức năng ty thể, hoạt hóa tế bào vi bào đệm (microglia), ngộ độc glutamate, và giảm khả năng bù trừ, cùng các cơ chế khác, dẫn đến sự tích lũy tàn phế dần dần ở độ tuổi cao hơn. Điều trị MS vẫn là một thách thức lâm sàng, là nguyên nhân thường gặp nhất gây tàn phế vĩnh viễn ở người trẻ tuổi, với chi phí y tế hàng năm lên tới hơn 10 tỷ đô la tại Hoa Kỳ.

DỊCH TỄ HỌC

Ước tính có khoảng 727.000 người tại Hoa Kỳ (309 người trên 100.000 dân) và 2,3 triệu người trên toàn thế giới bị ảnh hưởng bởi MS. Độ tuổi chẩn đoán trung bình là 31 tuổi, mặc dù người bệnh có thể khởi phát bệnh từ thập kỷ đầu tiên đến thập kỷ thứ bảy của cuộc đời. MS ảnh hưởng đến nữ giới một cách không cân đối, với tỷ lệ mắc bệnh nữ:nam ước tính là 2,8:1, và xu hướng này càng lệch về phía nữ giới trong các nghiên cứu gần đây. Một số ý kiến cho rằng sự thay đổi vị thế xã hội của phụ nữ trong thế kỷ qua đã góp phần làm tăng tỷ lệ chẩn đoán MS, và một số quan sát chỉ ra vai trò tiềm ẩn quan trọng của nội tiết tố: (1) Nguy cơ mắc MS ở nữ giới tăng lên quanh độ tuổi 11 (gần tuổi dậy thì); (2) tuổi có kinh nguyệt sớm hơn tương quan với khởi phát MS sớm hơn trong các nghiên cứu bệnh-chứng đa trung tâm về MS nhi khoa; (3) phụ nữ mắc MS có thể trải qua tình trạng lâm sàng tồi tệ hơn vào thời kỳ mãn kinh. Về mặt lịch sử, MS được cho là ảnh hưởng đến người gốc Bắc Âu với tỷ lệ cao hơn, mặc dù các nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ hiện mắc MS ở người Mỹ gốc Phi gần cao bằng người da trắng, trong khi ít người gốc Á và gốc Tây Ban Nha bị ảnh hưởng hơn.

MS thường không được coi là một rối loạn di truyền mạnh; tuy nhiên, có bằng chứng về tính di truyền, và sự nhạy cảm di truyền mang tính phức tạp và đa yếu tố. Các nghiên cứu trên trẻ sinh đôi cho thấy tỷ lệ tương hợp 25% ở các cặp song sinh cùng trứng và 5,4% ở các cặp song sinh khác trứng. Ngày càng nhiều gen được liên kết với nguy cơ mắc MS, với các nghiên cứu toàn bộ hệ gen gần đây xác định được hơn 100 alen có ý nghĩa với chức năng miễn dịch làm thay đổi nguy cơ mắc bệnh. Có lẽ mối liên hệ di truyền được nghiên cứu kỹ nhất là mối liên kết giữa MS và các alen của phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) lớp I và lớp II, đặc biệt là HLA-DRB1. Các nghiên cứu gần đây đã mô tả các alen bảo vệ và alen nguy cơ, mặc dù không có sự kết hợp nào có thể được sử dụng để dự đoán chắc chắn sự phát triển của MS, và xét nghiệm di truyền hiện chưa được áp dụng trong lâm sàng.

Tỷ lệ hiện mắc MS tăng lên khi càng xa xích đạo; phát hiện này được giả thuyết là có liên quan đến sự khác biệt về nền tảng di truyền, phơi nhiễm nhiễm trùng và nồng độ vitamin D. Ở nhiều quốc gia có tỷ lệ hiện mắc MS cao (Hoa Kỳ, Bắc Âu, Nga, Canada và New Zealand) có một gradient vĩ độ về nguy cơ mắc MS; tuy nhiên, ở các khu vực có tỷ lệ hiện mắc thấp hơn, mối quan hệ này không phải lúc nào cũng đúng. Các nghiên cứu di cư kinh điển về MS đã chỉ ra rằng những cá nhân di chuyển từ vùng có tỷ lệ hiện mắc thấp đến vùng cao sau 15 tuổi vẫn duy trì nguy cơ thấp của khu vực họ di cư đi, trong khi những cá nhân di cư trước độ tuổi này sẽ chịu nguy cơ của vùng họ chuyển đến.

Mối quan hệ giữa nguy cơ mắc MS và vĩ độ dẫn đến giả thuyết về vitamin D hoạt động như một chất trung gian chính của sự nhạy cảm với MS. Vitamin D chủ yếu được tổng hợp ở da để đáp ứng với tia cực tím. Các thụ thể của nó được biểu hiện rộng rãi trên các tế bào miễn dịch và có chức năng giảm sự kích hoạt miễn dịch của các tế bào T và B tự phản ứng trong MS. Có mối quan hệ giữa nồng độ vitamin D thấp và tăng nguy cơ mắc MS, tái phát/tiến triển lâm sàng, và hoạt động mới trên cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging – MRI), mặc dù bằng chứng còn trái chiều về việc liệu bổ sung vitamin D có dẫn đến sự khác biệt đáng kể trong kết quả lâm sàng của MS hay không. Tuy nhiên, vitamin D là một chất điều hòa miễn dịch phát triển quan trọng tham gia vào quá trình trưởng thành của hệ thống miễn dịch và nhận diện tự kháng nguyên trong các giai đoạn phát triển quan trọng.

Phơi nhiễm khói thuốc lá (cả hít trực tiếp và hút thuốc thụ động) có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc MS. Người hút thuốc có nguy cơ phát triển MS cao hơn 50% so với người không hút thuốc, bất kể độ tuổi bắt đầu hút. Phơi nhiễm tích lũy theo số gói-năm càng tăng thì nguy cơ tổng thể mắc MS càng cao. Các nghiên cứu cho thấy có thể có sự giảm thiểu nguy cơ mắc MS gia tăng ở những người bệnh bỏ thuốc lá, khoảng 5 năm sau khi cai. Hút thuốc lá cũng đã được chứng minh là ảnh hưởng đến các khía cạnh khác của diễn tiến bệnh MS: người hút thuốc có nguy cơ cao chuyển từ thể tái phát – thắt lui (Relapsing-Remitting MS – RRMS) sang thể tiến triển thứ phát (Secondary Progressive MS – SPMS), và nguy cơ cao phát triển các kháng thể trung hòa chống lại một số liệu pháp điều chỉnh bệnh (Disease-Modifying Therapies – DMTs), làm cho chúng kém hiệu quả hơn.

Béo phì ở trẻ em và thanh thiếu niên có liên quan đến tăng nguy cơ mắc MS khởi phát ở cả trẻ em và người lớn, và béo phì vùng bụng có liên quan đến tình trạng tàn phế tồi tệ hơn ở những người sống chung với MS. Phơi nhiễm sớm với làm việc theo ca cũng có thể làm tăng nguy cơ phát triển MS, có thể liên quan đến tác động tiêu cực của việc thiếu ngủ ở tuổi thanh thiếu niên. Caffeine và rượu được cho là không ảnh hưởng mạnh đến nguy cơ mắc bệnh.

Phơi nhiễm virus Epstein-Barr (EBV) từ lâu đã được giả thuyết là yếu tố kích hoạt sự phát triển của MS, với nhiều nghiên cứu ban đầu chứng minh tỷ lệ huyết thanh dương tính gần như 100% ở người bệnh MS, và trong MS khởi phát ở trẻ em có tỷ lệ huyết thanh dương tính với EBV không triệu chứng cao bất ngờ. Bệnh bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn ở tuổi thanh thiếu niên có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc MS sau này (nguy cơ tương đối: 2,3; khoảng tin cậy 95%: 1,7-3,0). Gần đây, một nghiên cứu đoàn hệ lớn đã cho thấy nguy cơ mắc MS tăng gấp 32 lần sau khi chuyển đổi huyết thanh EBV, một sự điều chỉnh nguy cơ không thấy sau khi nhiễm bất kỳ loại virus nào khác (bao gồm cả cytomegalovirus, loại virus lây truyền tương tự). Nhiễm EBV có khả năng là điều kiện cần, nhưng chưa đủ, cho sự phát triển của MS; điều này được giả thuyết là do “sự bắt chước phân tử” thông qua sự tương đồng trình tự axit amin giữa protein của virus và protein cơ bản của myelin gây ra phản ứng tự miễn và nhiễm trùng tế bào B, điều này có thể làm trung gian cho tình trạng viêm mạn tính trong MS.

SINH LÝ BỆNH CỦA XƠ CỨNG RẢI RÁC

Ổ tổn thương MS cấp tính là kết quả cuối cùng về mặt sinh lý bệnh của một chuỗi hoạt động viêm được phối hợp chặt chẽ. Sự phá vỡ hàng rào máu não hoạt động được trung gian bởi sự huy động các thâm nhiễm viêm quanh mạch máu bao gồm tế bào T phản ứng với myelin, tế bào B và đại thực bào. Dấu hiệu bệnh lý học đặc trưng của MS cấp tính là sự hủy myelin chất trắng khu trú và bảo tồn tương đối các sợi trục với tình trạng viêm quanh mạch hoặc tăng sinh thần kinh đệm đi kèm ở mức độ thay đổi. Các khu vực thường bị ảnh hưởng trong MS bao gồm chất trắng quanh não thất và cận vỏ não (các vùng có mật độ tĩnh mạch quanh mạch dày đặc), mặc dù các tổn thương có thể xảy ra khắp hệ thần kinh trung ương, bao gồm dây thần kinh thị giác, tiểu não và tủy sống.

MS thường được mô tả là một bệnh lý hủy myelin chất trắng khu trú; tuy nhiên, các nghiên cứu mô học đã tiết lộ một bệnh lý phức tạp hơn. Ngoài các tổn thương, người ta đã xác định rõ rằng có tình trạng viêm vi bào đệm lan tỏa ở chất trắng có vẻ bình thường trong MS ngay cả khi bệnh mới khởi phát. Thoái hóa sợi trục hiện diện trong các tổn thương MS ở mọi lứa tuổi, thường ở các vùng đang hủy myelin hoạt động hoặc cấp tính. Hủy myelin chất xám vỏ não rất phổ biến trong MS, với các tổn thương hủy myelin vỏ não dưới màng mềm (loại III) được coi là một đặc điểm riêng biệt, đặc hiệu của bệnh. Hủy myelin vỏ não thường lan rộng trên phân tích tử thi của người bệnh MS thể tiến triển, tích lũy theo thời gian mắc bệnh (mặc dù nó cũng được tìm thấy ở các giai đoạn bệnh sớm), và có sự tương quan với vi bào đệm vỏ não và viêm màng não mềm trên mô học. Màng não được giả thuyết là các vị trí điều hòa miễn dịch cho phản ứng viêm trong MS, và các nang tế bào B màng não (hiện diện ở 40% người bệnh MS thể tiến triển và cũng được tìm thấy ở các giai đoạn MS sớm) có thể có chức năng tổ chức và duy trì tình trạng viêm mạn tính của bệnh tiến triển. Các cơ chế bổ sung thúc đẩy tình trạng viêm mạn tính trong MS song song, bao gồm sản xuất cytokine, hoạt hóa vi bào đệm và tế bào hình sao, hoạt hóa bổ thể, ngộ độc kích thích glutamate, tích tụ sắt, sản xuất oxit nitơ bởi đại thực bào, phân bố lại và rối loạn chức năng kênh ion, và tổn thương oxy hóa/ty thể, cùng các quá trình khác.

XƠ CỨNG RẢI RÁC VÀ CỘNG HƯỞNG TỪ (MRI)

MRI được sử dụng để xác nhận sự hiện diện của các tổn thương viêm trong MS. Các tổn thương thường được đánh giá bằng chuỗi xung phục hồi đảo ngược làm xóa dịch não tủy trọng số T2 (T2-FLAIR), trên đó chúng hiển thị dưới dạng các vùng tăng tín hiệu với các đặc điểm và phân bố không gian riêng biệt. Chúng thường có hình trứng và định hướng vuông góc với các não thất (Hình 21.1), tạo cảm giác giống như các ngón tay trên chuỗi xung T2-FLAIR mặt phẳng sagittal (được gọi là “ngón tay Dawson“). Các tổn thương MS thường được tìm thấy ở chất trắng quanh não thất và thể chai, mặc dù chúng có thể hiện diện khắp chất trắng. Khi tủy sống bị ảnh hưởng trong MS, các tổn thương thường chỉ kéo dài trên một thân đốt sống, chiếm một phần của tủy trên mặt cắt ngang trục (axial), và thiếu phù tủy đi kèm. Các tổn thương cấp tính cho thấy sự thoát thuốc đối quang từ gadolinium hoạt động trên chuỗi xung MRI T1 sau tiêm thuốc do sự phá vỡ hàng rào máu não đang diễn ra. Sự ngấm thuốc đối quang từ thường biến mất sau 30-40 ngày kể từ khi khởi phát và hiếm khi kéo dài đến 8 tuần; nếu chúng hiện diện trong thời gian dài hơn, nên cân nhắc một chẩn đoán khác ngoài MS.

Hình 21.1: Các tổn thương não trên cộng hưởng từ điển hình của xơ cứng rải rác. (A) Hình ảnh T2-FLAIR (chuỗi xung phục hồi đảo ngược làm xóa dịch não tủy) mặt phẳng axial cho thấy nhiều ổ tăng tín hiệu hình trứng và vuông góc với não thất. Tổn thương tăng tín hiệu nhất ở chất trắng thùy trán trái ngấm thuốc trên (B) hình ảnh trọng số T1 sau tiêm gadolinium. (C) Hình ảnh T2-FLAIR mặt phẳng sagittal cho thấy các ổ tăng tín hiệu tương tự với hình dạng “Ngón tay Dawson” điển hình nằm cạnh thể chai.