Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng. CHƯƠNG 12. CÁC NHÓM ĐỘT BIẾN PHÂN TỬ KHÁC BAO GỒM ROS1, BRAF, HER2, MET, NTRK, RET, KRAS

Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng (Lung Cancer: An Evidence-Based Approach to Multidisciplinary Management)
(C) 2025 Nhà xuất bản ELSEVIER – Nguyên tác bởi: Erin Alexis Gillaspie, Leora Horn, Amanda S. Cass
Dịch & Chú giải: TS.BS. LÊ NHẬT HUY, THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG 
Xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận, duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com bởi THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 12. CÁC NHÓM ĐỘT BIẾN PHÂN TỬ KHÁC BAO GỒM ROS1, BRAF, HER2, MET, NTRK, RET, KRAS

Eric M. Lander, MD; Amanda S. Cass, PharmD

Giới Thiệu

Trong lịch sử, phương pháp điều trị bệnh lý ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer – NSCLC) chủ yếu bao gồm hóa trị liệu gây độc tế bào toàn thân (systemic cytotoxic chemotherapy), trong đó các loại thuốc sẽ tiêu diệt một cách không chọn lọc cả các tế bào khối u ác tính lẫn các tế bào phân chia hoặc phát triển bình thường trong cơ thể. Điều này dẫn đến các tác dụng phụ không mong muốn lên các cơ quan khỏe mạnh. Cách tiếp cận “một phương pháp áp dụng cho tất cả” (one-size-fits-all) trong điều trị hiện nay đã tiến hóa thành các chiến lược điều trị cá thể hóa (personalized treatment strategies) phụ thuộc vào các phân nhóm mô học (histological subtypes) và các đột biến phân tử (molecular mutations).

Hình 12.1. Dòng thời gian mô tả sự phát hiện của các yếu tố thúc đẩy sinh ung thư chọn lọc trong nhiều bệnh lý ác tính, bao gồm ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC – in đậm) cũng như hoạt tính và sự phê duyệt của các liệu pháp nhắm mục tiêu tương ứng cho mỗi đột biến. FDA: Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ; NSCLC: Ung thư phổi không tế bào nhỏ; TKI: Chất ức chế tyrosine kinase. (Từ Maria Saigí et al. Biological and clinical perspectives of the actionable gene fusions and amplifications involving tyrosine kinase receptors in lung cancer, Cancer Treat Rev. 2022;109:102430. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2022.102430.)

Khi các cơ chế phân tử của quá trình sinh ung thư (carcinogenesis) được khám phá vào cuối thế kỷ 20, liệu pháp nhắm mục tiêu vào các con đường phân tử chịu trách nhiệm cho sự hình thành khối u (tumorigenesis) ngày càng thu hút được nhiều sự quan tâm. Đến đầu những năm 2000, các tác nhân điều trị đã được phát triển cho mục đích này với hy vọng rằng một liệu pháp chọn lọc hơn đối với tế bào khối u sẽ bảo tồn được các tế bào bình thường, từ đó ngăn ngừa các tác dụng phụ không mong muốn. Các đột biến được nghiên cứu rộng rãi nhất trong ung thư phổi không tế bào nhỏ bao gồm sự tái sắp xếp (rearrangements) ở gen anaplastic lymphoma kinase (ALK) hoặc thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor – EGFR). Hai đột biến này và các liệu pháp nhắm mục tiêu tương ứng của chúng được trình bày cụ thể trong Chương 10 và 11. Kể từ thời điểm đó, một số yếu tố thúc đẩy sinh ung thư có thể nhắm mục tiêu (targetable oncogenic drivers) khác đã được xác định (Hình 12.1). Các nghiên cứu chỉ ra rằng những bệnh nhân mang đột biến phân tử có thể được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu sẽ có tiên lượng tốt hơn so với những bệnh nhân không mang đột biến có thể nhắm mục tiêu. Sự khám phá ra các đột biến phân tử mới đã tạo ra một sự thay đổi mô thức (paradigm shift) hướng tới việc tìm kiếm các tác nhân nhắm mục tiêu phân tử chống lại các yếu tố thúc đẩy sinh ung thư khác trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Hiện tại, có một số chất ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) nhắm mục tiêu phân tử đã có sẵn để điều trị cho những bệnh nhân mang các đột biến phân tử này và nhiều tác nhân đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn sớm cũng như giai đoạn muộn (Hình 12.2).

Hình 12.2. Cơ chế phân tử của sự kích hoạt các yếu tố thúc đẩy sinh ung thư mới nổi trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và các liệu pháp nhắm mục tiêu tương ứng. Các yếu tố thúc đẩy sinh ung thư mới nổi trong NSCLC, cơ chế hoạt động của chúng và các liệu pháp nhắm mục tiêu tương ứng được hiển thị. Các đột biến ở exon 20 của HER2 tạo ra một protein HER2 hoạt động liên tục, có thể bị nhắm mục tiêu ở vùng ngoại bào bởi T-DM1 hoặc ở vùng TKI nội bào bởi các TKIs phân tử nhỏ (poziotinib và TAK-788). Đột biến bỏ qua exon 14 của MET hoặc mức độ khuếch đại MET cao có thể thúc đẩy NSCLC. Việc phát triển các hợp chất nhắm vào vùng ngoại bào của MET (onartuzumab, emibetuzumab) hoặc cản trở sự gắn kết phối tử (rilotumumab) đã bị ngừng lại, trong khi các TKIs nhắm vào vùng nội bào của MET đã được phê duyệt (crizotinib, capmatinib, tepotinib) hoặc đang được đánh giá (savolitinib, cabozantinib, merestinib, tinvatinib). Các sản phẩm dung hợp RET với các gen khác (phổ biến nhất là KIF5B trong NSCLC) có thể bị nhắm mục tiêu bởi các TKIs chọn lọc (pralsetinib, selpercatinib, agerafinib) hoặc không chọn lọc (cabozantinib, nintedanib, vandetanib, lenvatinib). Entrectinib và larotrectinib là những chất ức chế đã được phê duyệt đối với các sản phẩm dung hợp của họ TRK, vốn khiến các protein Trk được kích hoạt độc lập với sự gắn kết NGF. K-RASG12C là đột biến kích hoạt phổ biến nhất ở gen K-RAS trong NSCLC và bị ức chế chọn lọc bởi AMG510 và MRTX849, hai TKIs nhỏ đang được phát triển. B-RAFV600E có thể thúc đẩy quá trình chuyển dạng và phát triển khối u, và bị ức chế chọn lọc bởi sự kết hợp của dabrafenib + trametinib, đồng thời ngăn chặn sự kích hoạt nghịch lý con đường MEK ở phía hạ lưu. Tên các loại thuốc được mã hóa màu theo trạng thái phát triển: thuốc đã ngừng phát triển có màu xám, thuốc đang phát triển có màu xanh dương, thuốc đã được phê duyệt có màu đỏ. Chỉ các đối tác dung hợp thường xuyên nhất của RET và NTRK được hiển thị. Các TKIs của MET được chia thành ba nhóm phụ: Loại I: Các TKIs gắn vào túi liên kết ATP trên các thụ thể TK ở trạng thái hoạt động. Loại II: Các TKIs nhắm vào túi liên kết ATP ở trạng thái không hoạt động. Loại III: Các TKIs gắn vào vị trí dị lập thể khác với túi liên kết ATP. B-RAF, yếu tố sinh ung thư virus sarcoma chuột V-Raf tương đồng B; ERK, kinase được điều hòa bởi tín hiệu ngoại bào; GDNF, yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ dòng tế bào thần kinh đệm; HER-2, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2; HGF, yếu tố tăng trưởng tế bào gan; K-RAS, yếu tố sinh ung thư virus sarcoma chuột Kirsten tương đồng; KIF5B, họ kinesin 5B; MEK, kinase được điều hòa bởi tín hiệu ngoại bào và được kích hoạt bởi mitogen; MET, quá trình chuyển dạng trung mô-biểu mô; MPRIP, protein tương tác với myosin phosphatase Rho; NGF, yếu tố tăng trưởng thần kinh; NTRK, kinase thụ thể tyrosine dinh dưỡng thần kinh; RET, tái sắp xếp trong quá trình chuyển gen; T-DM1, ado-trastuzumab emtansine; TKIs, chất ức chế tyrosine kinase; TRK, kinase thụ thể tropomyosin. (Từ Lamberti G, Andrini E, Sisi M, et al. Beyond EGFR, ALK and ROS1: current evidence and future perspectives on newly targetable oncogenic drivers in lung adenocarcinoma. Crit Rev Oncol/Hematol. 2020;156:103119.)

ROS-1

ROS-1 là một thụ thể tyrosine kinase được mã hóa bởi gen c-ros nằm trên nhiễm sắc thể số 6. Phối tử (ligand) của ROS-1 và vai trò của ROS-1 kiểu dại (wild-type ROS-1) ở người vẫn chưa được biết rõ. Đã có nhiều đối tác dung hợp (fusion partners) của ROS-1 được phát hiện trong ung thư phổi không tế bào nhỏ gây ra sự kích hoạt tyrosine kinase liên tục, dẫn đến quá trình truyền tín hiệu hạ lưu (downstream signaling) làm tăng trưởng và tăng sinh tế bào đồng thời làm giảm quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Đột biến dung hợp CD74-ROS-1 đã được báo cáo là dạng dung hợp phổ biến nhất trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. ROS-1 có mối liên hệ chặt chẽ và cấu trúc tương tự với gen sinh ung thư ALK. Sự tương đồng với ALK rất hữu ích trong việc phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu vào ROS-1 vì nhiều chất ức chế ALK cũng có khả năng ức chế ROS-1. Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, đột biến dung hợp ROS-1 xảy ra ở khoảng 1%-2% bệnh nhân và thường gặp ở một quần thể bệnh nhân tương tự như những người có đột biến tái sắp xếp gen ALK, bao gồm người trẻ tuổi, người chưa bao giờ hút thuốc và có phân nhóm mô học là ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma). Tình trạng đột biến ROS-1 có thể được phát hiện thông qua kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳnh quang (fluorescence in situ hybridization – FISH) và hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry); tuy nhiên, phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới (next-generation sequencing – NGS) được ưu tiên hơn do khả năng phát hiện ra các đối tác dung hợp mới.

Crizotinib và entrectinib là hai phương pháp điều trị duy nhất được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt cho những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ROS-1. Sự phê duyệt của crizotinib dựa trên nền tảng của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I PROFILE 1001, trong đó ghi nhận tỷ lệ đáp ứng khách quan (overall response rate – ORR) là 72%, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (progression-free survival – PFS) trung vị là 19,3 tháng và thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival – OS) trung vị là 51,4 tháng. Các tác dụng phụ tương đồng với hồ sơ tác dụng phụ đã được biết đến của crizotinib, trong đó rối loạn thị giác, tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, phù nề và tăng men gan transaminase là những biểu hiện phổ biến nhất. Đáng lưu ý, các nghiên cứu tiếp theo đã báo cáo mức thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) ngắn hơn so với những gì được thấy trong thử nghiệm PROFILE 1001, dao động từ 9 đến 13 tháng. Việc thiếu khả năng xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (central nervous system – CNS) là một rào cản đã được biết rõ của phương pháp điều trị bằng crizotinib, tuy nhiên các chất ức chế ROS-1 thế hệ mới bao gồm ceritinib, entrectinib và lorlatinib đã cho thấy hoạt tính hiệu quả tại hệ thần kinh trung ương.

Entrectinib là một chất ức chế cả ROS-1 và NTRK, sự phê duyệt của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ dựa trên một phân tích gộp (pooled analysis) từ ba thử nghiệm lâm sàng bao gồm các bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến ROS-1. Trong số 168 bệnh nhân được điều trị bằng entrectinib, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 68%, cùng với thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) trung vị lần lượt là 15,7 tháng và 47,8 tháng. Những bệnh nhân có tổn thương hệ thần kinh trung ương tại thời điểm ban đầu đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 80% (n=24). Loạn vị giác (dysgeusia), các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa và chóng mặt là những tác dụng phụ thường gặp nhất. Ceritinib đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt cho việc điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến ALK và đồng thời cũng cho thấy hoạt tính hiệu quả ở những bệnh nhân có bệnh lý mang đột biến ROS-1. Trong một nghiên cứu giai đoạn II trên 32 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến ROS-1, ceritinib ghi nhận tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 62%, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) trung vị là 9,3 tháng và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) trung vị là 24 tháng. Các biến cố bất lợi (adverse events) tương tự với hồ sơ tác dụng phụ đã được biết đến của ceritinib. Lorlatinib là một chất ức chế thế hệ thứ ba nhắm vào ALK và ROS-1, đã được nghiên cứu trên 69 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến ROS-1, bao gồm cả những bệnh nhân đã từng được điều trị và chưa từng điều trị trước đó. Thử nghiệm giai đoạn II này cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 62% ở những bệnh nhân chưa từng điều trị và 35% ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó bằng crizotinib. Các đáp ứng nội sọ (intracranial responses) được quan sát thấy ở cả nhóm bệnh nhân chưa từng điều trị và nhóm đã được điều trị bằng crizotinib trước đó, với tỷ lệ lần lượt là 64% và 50%. Lorlatinib sở hữu một hồ sơ tác dụng phụ riêng biệt khi so sánh với các chất ức chế ALK và ROS-1 khác, trong đó các tác động lên hệ thần kinh trung ương, sự mệt mỏi và tăng cholesterol máu (hypercholesteremia) là một số các biến cố bất lợi phổ biến nhất. Các chiến lược quản lý tình trạng tăng cholesterol máu được thảo luận trong Chương 11. Cần có thêm nhiều chiến lược xa hơn nữa nhằm xác định trình tự tối ưu cho việc sử dụng các chất ức chế ROS-1 và vượt qua tình trạng kháng thuốc.

BRAF