Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng. CHƯƠNG 13. LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH

Ung thư Phổi – Cách tiếp cận Quản lý Đa ngành Dựa trên bằng chứng (Lung Cancer: An Evidence-Based Approach to Multidisciplinary Management)
(C) 2025 Nhà xuất bản ELSEVIER – Nguyên tác bởi: Erin Alexis Gillaspie, Leora Horn, Amanda S. Cass
Dịch & Chú giải: TS.BS. LÊ NHẬT HUY, THS.BS. LÊ ĐÌNH SÁNG 
Xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận, duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com bởi THƯ VIỆN MEDIPHARM

CHƯƠNG 13. LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH

Giuseppe Viscardi, Marina C. Garassino, Giuseppe Lo Russo, Roberto Ferrara

Việc quản lý ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer – NSCLC) đã được cải thiện một cách ngoạn mục trong 20 năm qua cùng với sự gia tăng hiểu biết về đặc điểm sinh học và việc đưa các phương pháp điều trị mới vào thực hành lâm sàng. Đặc biệt, những nỗ lực nghiên cứu lâm sàng và tịnh tiến đã đưa liệu pháp miễn dịch (immunotherapy) trở thành nền tảng trong các can thiệp điều trị đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC).

Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), tỷ lệ cao các đột biến không đồng nghĩa (nonsynonymous mutations) tạo ra nhiều loại kháng nguyên đặc hiệu của khối u (tumor-specific antigens) và có thể góp phần làm tăng tính sinh miễn dịch (immunogenicity). Tuy nhiên, một đáp ứng miễn dịch chống ung thư hiệu quả đòi hỏi sự khởi đầu và tiến triển của một chuỗi các sự kiện theo từng bước. Ở các bệnh nhân ung thư, chu trình miễn dịch – ung thư (cancer-immunity cycle) không hoạt động một cách tối ưu. Các kháng nguyên khối u có thể không được nhận diện, một đáp ứng tế bào T điều hòa (regulatory T cell response) có thể được tạo ra thay vì đáp ứng tế bào hiệu ứng (effector response), các tế bào T có thể không di trú phù hợp đến các khối u, và các yếu tố trong vi môi trường khối u (tumor microenvironment) có thể ức chế hoạt động hiệu ứng của chúng.

Hình 13.1 Kích hoạt hệ thống miễn dịch ở các mô ngoại vi và sự điều hòa PD-1/PD-L1 trong đáp ứng chống khối u. Ở các mô ngoại vi, đáp ứng miễn dịch thích ứng (adaptive immune response) bị điều hòa ngược một phần thông qua PD-1 bộc lộ trên các tế bào T đã được kích hoạt, liên kết với PD-L1 và/hoặc PD-L2, có vai trò bảo vệ các mô khỏe mạnh khỏi các đáp ứng tự miễn dịch (autoimmune responses). Các tế bào khối u có thể tăng cường bộc lộ PD-L1, dẫn đến giảm đáp ứng của tế bào T và gây kháng miễn dịch (immune resistance). Các kháng thể kháng PD-1 và PD-L1 tái kích hoạt hoạt động của tế bào T bằng cách ngăn chặn sự liên kết của PD-1 với PD-L1 (thuốc ức chế PD-L1) hoặc với cả PD-L1 và PD-L2 (thuốc ức chế PD-1). PD-1: protein tự chết của tế bào được lập trình-1 (programmed cell death protein-1); PD-L1/2: phối tử gây chết được lập trình 1/2 (programmed death-ligand 1/2); T cell: tế bào tuyến ức/tế bào lympho tuyến ức (thymus cell/thymus lymphocyte); TCR: thụ thể tế bào T (T cell receptor). (Nguồn: Melosky B, Chu Q, Juergens RA, et al. Breaking the biomarker code: PD-L1 expression and checkpoint inhibition in advanced NSCLC. Cancer Treat Rev. 2018;65:65-77.)

Những nguyên lý này đã dẫn đến việc khám phá liệu pháp miễn dịch như một lựa chọn điều trị tiềm năng cho các bệnh lý ác tính (Hình 13.1). Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), các thử nghiệm ban đầu về vắc-xin và cytokine đã không chứng minh được lợi ích. Gần đây hơn, một số thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors – ICIs), với lợi ích đã được chứng minh ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), đã được phát triển.

Chương này sẽ khám phá các thuốc ức chế CTLA-4, PD-1 và PD-L1 khác nhau đã được nghiên cứu trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến xa, phân tích các nghiên cứu khác nhau đã được thực hiện, các bằng chứng thu được và vai trò của chúng trong quản lý lâm sàng bệnh nhân.

Liệu Pháp Miễn Dịch Đơn Trị Liệu

Nivolumab

Nivolumab là một kháng thể kháng PD-1 hoàn toàn của người thuộc lớp IgG4, đóng vai trò là thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (ICI). Thuốc được chỉ định cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có tiến triển trong hoặc sau khi hóa trị liệu dựa trên nền bạch kim (platinum-based chemotherapy).

Trong một thử nghiệm pha 1 giai đoạn đầu, nivolumab được sử dụng mỗi 2 tuần đường tĩnh mạch ở các mức liều 1, 3 hoặc 10 mg/kg, và phác đồ 3 mg/kg đã được chọn để phát triển trong tương lai. Trong số 129 bệnh nhân đã trải qua nhiều phác đồ điều trị trước đó (54% đã nhận >= 3 phác đồ điều trị), tỷ lệ đáp ứng khách quan (overall response rate – ORR) là 17%; ở mức liều 3 mg/kg, thời gian sống thêm toàn bộ trung vị (median overall survival – mOS) là 14,9 tháng. Thời gian đáp ứng trung vị (median duration of response) là 17 tháng. Độc tính giới hạn liều (dose-limiting toxicity) là viêm phổi kẽ (pneumonitis), nguyên nhân dẫn đến ba trường hợp tử vong do độc tính.

Nghiên cứu pha 2 CheckMate 063 thu tuyển 117 bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ thể vảy (squamous NSCLC) đã nhận hai hoặc nhiều phương pháp điều trị trước đó. Tiêu chí đánh giá chính (primary endpoint) là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), đạt được ở 14,5% (Khoảng tin cậy [CI] 95%, 9-22) bệnh nhân, trong khi 26% đối tượng có bệnh ổn định (stable disease). Sử dụng ngưỡng bộc lộ PD-L1 là 5%, cả bệnh nhân có khối u dương tính với PD-L1 và bệnh nhân âm tính với PD-L1 đều đạt được đáp ứng khách quan, với nhiều đáp ứng khách quan hơn ở nhóm dân số dương tính với PD-L1 (24% so với 14%). Tỷ lệ thời gian sống thêm toàn bộ (OS) tại thời điểm 12 tháng và 18 tháng lần lượt là 39% (CI 95%, 30-48) và 27% (CI 95%, 19-35), và mOS là 8,1 tháng (CI 95%, 6,1-10,9). Nhìn chung, 75% bệnh nhân gặp phải biến cố bất lợi liên quan đến điều trị (treatment-related adverse event – TRAE) ở bất kỳ mức độ nào và 17% bệnh nhân gặp TRAE mức độ 3/4, bao gồm mệt mỏi (4%), viêm phổi kẽ (3%) và tiêu chảy (3%).