Viêm phổi covid-19 nặng: bệnh sinh và xử trí lâm sàng

Severe covid-19 pneumonia: pathogenesis and clinical management

Amy H Attaway, Rachel G Scheraga, Adarsh Bhimraj, Michelle Biehl, Umur Hatipoğlu

BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n436 (Published 10 March 2021)

Dịch bởi: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

TÓM TẮT

Viêm phổi covid-19 nghiêm trọng đã đặt ra những thách thức quan trọng cho cộng đồng nghiên cứu và y tế. Tuổi càng cao, giới tính nam và các bệnh đi kèm làm tăng nguy cơ mắc bệnh nặng. Đối với những người nhập viện với covid-19, 15-30% sẽ tiếp tục phát triển hội chứng suy hô hấp cấp tính liên quan đến covid-19 (CARDS). Các nghiên cứu khám nghiệm tử thi bệnh nhân chết vì nhiễm SARS CoV-2 nặng cho thấy sự hiện diện của tổn thương phế nang lan tỏa phù hợp với ARDS nhưng với gánh nặng huyết khối cao hơn trong mao mạch phổi. Khi được sử dụng thích hợp, ống thông mũi lưu lượng cao (HFNC) có thể cho phép bệnh nhân CARDS tránh được việc đặt nội khí quản và không làm tăng nguy cơ lây truyền bệnh. Trong quá trình thở máy xâm nhập, khuyến khích thông khí thể tích khí lưu thông thấp và chuẩn độ áp lực dương cuối kỳ thở ra (PEEP) để tối ưu hóa quá trình oxy hóa. Điều trị bằng dexamethasone cải thiện tỷ lệ tử vong trong điều trị covid-19 nặng và nguy kịch, trong khi remdesivir có thể có lợi ích khiêm tốn trong thời gian hồi phục ở bệnh nhân mắc bệnh nặng nhưng không cho thấy lợi ích có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong hoặc các kết quả lâm sàng khác. Những người sống sót sau Covid-19, đặc biệt là bệnh nhân ARDS, có nguy cơ cao bị suy giảm thể chất và tinh thần lâu dài, và một phương pháp tiếp cận liên ngành là cần thiết để phục hồi bệnh hiểm nghèo.

GIỚI THIỆU   

Sự bùng phát liên tục của bệnh do coronavirus 2019 (covid-19) đã đặt ra những thách thức to lớn cho cộng đồng nghiên cứu và y tế. Tổng quan này tập trung vào các đặc điểm dịch tễ học và lâm sàng của covid-19, cơ chế sinh lý bệnh, hỗ trợ hô hấp cho bệnh nhân nội trú và các bằng chứng cho đến nay về phương pháp điều trị bằng thuốc. Nó cũng bao gồm việc phục hồi và quản lý lâu dài bệnh nhân bị viêm phổi covid-19. Bài đánh giá nhằm vào các bác sĩ lâm sàng và bác sĩ tăng cường chăm sóc bệnh nhân bị viêm phổi do covid-19 nặng theo định nghĩa của Viện Y tế Quốc gia,¹ đề cập đến những người bị nhiễm SARS-CoV-2 được xác nhận bằng xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) có SpO₂ < 94% đối với không khí trong phòng ở mực nước biển, tỷ lệ giữa áp lực riêng phần của oxy trong động mạch và nồng độ oxy hít vào (PaO₂/FiO₂) <300 mm Hg, tần số hô hấp> 30 nhịp thở/phút, hoặc thâm nhiễm phổi> 50%.

PHƯƠNG PHÁP       

Chúng tôi đã tìm kiếm thủ công các cơ sở dữ liệu điện tử PubMed và Embase để tìm các bài báo tiếng Anh được xuất bản từ ngày 1 tháng 1 năm 2020 đến ngày 20 tháng 2 năm 2021. Chúng tôi cũng đã xem xét vật chủ bản in trước medRxiv để theo dõi thông tin phát triển nhanh chóng trên covid-19. Chúng tôi đã sử dụng các cụm từ tìm kiếm sau kết hợp với cụm từ “covid-19”: “viêm phổi”, “ARDS”, “bệnh sinh”, “dịch tễ học”, “sống còn”, “điều trị” và “biến chứng”. Chúng tôi bao gồm các bài báo trên cơ sở chất lượng của nghiên cứu và ưu tiên các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn có đối chứng (RCT), các nghiên cứu quan sát chất lượng cao, đánh giá có hệ thống, phân tích tổng hợp và hướng dẫn. Do tính chất tiến triển của đại dịch, dữ liệu ít ỏi và thiếu RCT, lựa chọn bài viết của chúng tôi về chăm sóc hô hấp và các biến chứng sau covid bao gồm các nghiên cứu quan sát và loạt trường hợp. Chúng tôi đã loại trừ các báo cáo trường hợp và các bài báo trong các tạp chí không được đánh giá ngang hàng.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ DỊCH TỄ HỌC

Tại thời điểm viết bài này, covid-19 là nguyên nhân gây ra 116 triệu ca trên toàn cầu và 2,5 triệu ca tử vong.² Đặc điểm nổi bật nhất của bệnh là tính không đồng nhất, từ không có triệu chứng đến bệnh nặng.³ Tuổi lớn hơn, giới tính nam, chủng tộc (đặc biệt là người da đen, gốc Tây Ban Nha và Nam Á), và các bệnh đi kèm (bao gồm tăng huyết áp, tiểu đường, bệnh tim mạch, bệnh phổi mãn tính, bệnh thận mãn tính, ung thư và bệnh gan mãn tính) có liên quan đến kết quả tồi tệ hơn.^3,4,5,6,7,8 Các yếu tố di truyền có thể đóng một phần đồng thời, với nhóm máu A có nguy cơ mắc bệnh nặng cao hơn.⁹ Đặc điểm chung của SARS-CoV-2 là lây truyền không có triệu chứng,¹⁰ có khả năng là nguyên nhân lây lan và lây truyền lan rộng.¹¹ SARS-CoV-2 xâm nhập chủ yếu qua đường hô hấp, đường hô hấp trên và dưới là biểu hiện phổ biến nhất.¹² Khoảng 1/3 bệnh nhân nhập viện do nhiễm SARS-CoV-2 đáp ứng tiêu chuẩn về ARDS.¹³ Tỷ lệ tử vong tại bệnh viện, trong khi ban đầu rất cao trong một số loạt ca nhất định (60% đối với những người được đặt nội khí quản trong một nghiên cứu lớn từ Thành phố New York vào tháng 4 năm 2020¹⁴) đã giảm trong suốt quá trình của đại dịch, với tỷ lệ sống sót trong bệnh viện được cải thiện từ 74,4% (tháng 3 năm 2020) lên 92,4% (tháng 8) trong một nghiên cứu từ Thành phố New York,¹⁵ và tỷ lệ sống của đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) cải thiện từ 58% (tháng 3) lên 80% (tháng 6) trong cơ sở dữ liệu giám sát quốc gia lớn từ Anh.¹⁶

CƠ CHẾ SINH LÝ BỆNH

Cấu trúc của SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 là một loại vi rút bao bọc RNA sợi đơn thuộc giống Betacoronavirus.^12,17 Dơi và tê tê có thể là vật chủ động vật của SARS-CoV-2 vì có> 90% gen tương đồng với SARS-CoV- 2 được phát hiện lây nhiễm sang người.^12,18 Hiện tại vẫn chưa rõ liệu SARS-CoV-2 được truyền trực tiếp từ dơi/tê tê sang người hay vật chủ trung gian cần thiết để lây truyền.^12,18 Trong bối cảnh của đại dịch hiện nay, các nhà nghiên cứu đầu tiên so sánh SARS-CoV- 2 với SARS-CoV lưu hành trước đó (2002-03) và MERS-CoV (2012).¹⁹ SARS-CoV-2 có trình tự di truyền trùng lặp với SARS-CoV và MERS-CoV, với độ tương đồng lần lượt là 79% và 50%.^17,20,21

SARS-CoV-2 được đặc trưng bởi bốn protein cấu trúc chính quan trọng đối với khả năng lây nhiễm và sao chép.²⁰ Các protein này bao gồm các protein gai (S), màng (M), vỏ (E) và nucleocapsid (N ).^22,23 Protein S, bao gồm hai tiểu đơn vị protein (S1 và S2), mang lại cho virus vẻ ngoài được biết đến nhiều như protein S nhô ra khỏi màng.²⁴ Đầu của protein S nhô ra có hình dạng giống như hình vương miện (vòng hào quang tiếng Latinh).²⁴ Protein S cũng rất quan trọng để liên kết với thụ thể men chuyển angiotensin 2 (ACE2), là điểm xâm nhập của vi rút vào vật chủ người và động vật. phản ứng; do đó protein S là mục tiêu của hầu hết các loại vắc xin.^25,26 Protein M là một protein xuyên màng quan trọng trong quá trình sinh bệnh của virus.²⁷ Người ta còn hiểu rất ít về protein E; tuy nhiên, nó được biết là đóng một vai trò trong sự sao chép và lây nhiễm của virus.^28,29 Cuối cùng, protein N cho phép điều chỉnh quá trình sao chép, phiên mã và tổng hợp RNA của virus.³⁰

Các đột biến SARS-CoV-2

Dữ liệu mới nổi cho thấy các đột biến đặc biệt trong bộ gen SARS-CoV-2 được phân lập từ bệnh nhân.³¹

Các biến thể đột biến SARS-CoV-2 bao gồm B.1.1.7 (biến thể Anh), P.1 (biến thể Brazil)³² và B.1.351 (biến thể Nam Phi).³³ Vùng đột biến chính của các biến thể này là ở protein đột biến. Biến thể B.1.1.7 có tốc độ lây nhiễm và lây lan cao hơn,³² có thể liên quan đến ái lực liên kết với thụ thể ACE2.³⁴

SARS-CoV-2 xâm nhập và sao chép trong tế bào (hình 1)

Hình 1 Protein đột biến của SARS-CoV-2 S liên kết với thụ thể ACE2, dẫn đến sự phân cắt protein bởi TMPRSS2, cathepsin L và furin trong tế bào biểu mô của đường hô hấp. Virus trải qua quá trình nội bào, trưởng thành virus, sao chép và giải phóng nhiều virus hơn trong tế bào chất lây nhiễm sang tế bào chủ. Hậu quả của các tế bào bị nhiễm bao gồm tiết cytokine tiền viêm, bệnh mạch máu vi mô và tế bào B tiết ra kháng thể SARS-CoV-2 cụ thể

Kiến thức ban đầu về quá trình xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào chủ, thông qua liên kết của protein S với thụ thể ACE2, được ngoại suy từ những gì đã biết từ SARS-CoV.^35,36 Thụ thể ACE2 (hACE) ở người là cùng một thụ thể được sử dụng bởi SARS-CoV để xâm nhập virus.³⁷ Thụ thể hACE giống nhau ở các loài động vật nhưng có hiệu quả gắn kết khác nhau.³⁷ Tuổi lớn hơn và giới tính nam của vật chủ cũng là những yếu tố quyết định hiệu quả gắn kết protein S-ACE2.³⁸ Các thụ thể ACE2 được biểu hiện cao ở đường hô hấp trên của người.¹⁷ Sự phân cắt protein S bởi các protease serine bao gồm protease xuyên màng serine 2 (TMPRSS2), cathepsin L và furin, được yêu cầu để liên kết với thụ thể ACE2.³⁵ Tương tự với thụ thể ACE2, protease biểu hiện khác nhau tùy theo loại mô và vị trí, biểu hiện nhiều ở biểu mô mũi và phế quản.³⁹ Ngoài ra, các tế bào biểu mô ở người lót bề mặt niêm mạc và bao phủ các cơ quan như kết mạc, đường tiêu hóa, gan và thận cũng biểu hiện ACE2 và TMPRSS2.^40,41 Một khi vi rút gắn vào các thụ thể của tế bào chủ, nó trải qua quá trình nội bào, trưởng thành vi rút, sao chép và giải phóng nhiều vi rút hơn trong tế bào chất của tế bào vật chủ.³⁷ Nhiễm SARS-CoV-2 bắt đầu từ vi rút sao chép và tránh một phần việc nhận dạng vật chủ trong quá trình lây nhiễm ban đầu và trước khi phản ứng bẩm sinh của vật chủ được kích hoạt.⁴²

Đáp ứng vật chủ   

Dữ liệu cơ học hạn chế có sẵn về đáp ứng miễn dịch bẩm sinh với SARS-CoV-2⁴² mặc dù việc mở rộng các nghiên cứu trong ống nghiệm, mô hình động vật và hồ sơ huyết thanh bệnh nhân covid-19 là rất đáng kể.⁴³ Rõ ràng là trong vài ngày đầu tiên sau nhiễm SARS-CoV, kích hoạt các thụ thể giống hình chuông (TLR 3, 7 và 8) bởi các thụ thể nhận biết mầm bệnh (PRRs) gây ra sự điều hòa phiên mã của interferon (interferon loại I và III) và huy động bạch cầu.⁴³

Mức độ của đáp ứng kháng vi-rút bẩm sinh có liên quan đến mức độ nhiễm trùng, điều này có thể giải thích cho phản ứng vi-rút không đồng nhất giữa những người bị nhiễm covid-19.⁴² Đáp ứng miễn dịch thích ứng bắt đầu với sự phóng thích kháng thể đặc hiệu IgA, IgG và IgM tương tự như đáp ứng với SARS-CoV.⁴⁴ Thời gian giải phóng kháng thể và sự tồn tại của nồng độ có thể phát hiện được khác nhau giữa các bệnh nhân.⁴⁴ Các nghiên cứu trường hợp và quan sát ở bệnh nhân SARS-CoV-2 cho thấy phát hiện sớm các kháng thể IgA và IgM đặc hiệu (trong vòng năm ngày) và phát hiện muộn các kháng thể IgG đặc hiệu (sau 14 ngày).⁴⁴ Ngoài ra, mức độ nghiêm trọng của bệnh gần đây đã được chứng minh là thúc đẩy phản ứng kháng thể tăng cường, ^45,46 tương quan với kết quả lâm sàng.⁴⁷

Quan sát lâm sàng về giảm lympho bào đã rõ ràng kể từ khi bắt đầu đại dịch covid-19 và có thể liên quan đến bệnh nặng hơn.⁴⁸ Đáp ứng đầy đủ của tế bào T (cả tế bào T CD4⁺ và CD8⁺) đối với SARSCoV-2 đã được chứng minh là liên quan đến các bệnh nhẹ hơn.⁴⁹ Lão hóa được thiết lập rõ ràng có liên quan đến sự thất bại trong việc tái tạo các tế bào T non và hoạt hóa tế bào T.⁵⁰ Ở covid-19, rối loạn điều hòa cân bằng nội môi tế bào T đã được coi là cơ chế gây ra bệnh nặng ở người lớn tuổi.⁴⁹ Các kháng thể trực tiếp chống SARS-CoV-2 đã được sản xuất để điều trị bởi Regeneron (REGN10933 và REGN 10987) và Eli Lilly (LYCoV016) để liên kết với vùng liên kết thụ thể của virus.³⁴ Mối quan tâm đang diễn ra là các đột biến sẽ tạo cho vi rút khả năng thoát khỏi liên kết trực tiếp với các kháng thể đặc hiệu.³⁴ Cần nghiên cứu thêm để xác định đầy đủ tác động của các đột biến vi rút đối với các phương thức điều trị hiện có.

Các mô tả ban đầu về covid-19 bao gồm sự phát triển của một cơn bão cytokine như là một dấu hiệu báo trước cho sự xấu đi trên lâm sàng.⁵¹ Các bằng chứng lâm sàng và huyết thanh học chỉ ra nồng độ cao của IL-6, IL-1β và TNF-α trong huyết thanh có liên quan đến sự không ổn định về lâm sàng và các dấu hiệu sinh học của chứng viêm.^52,53,54 Nhiều nghiên cứu gần đây so sánh các phép đo cytokine trong huyết thanh với các bệnh qua trung gian cytokine đã biết khác như nhiễm trùng huyết và hội chứng giải phóng cytokine đã ghi nhận rằng nồng độ cytokine trong huyết thanh của bệnh nhân covid19 thấp hơn đáng kể.^51,52,55 Kết quả là, vai trò trực tiếp của cytokine trong cơ chế bệnh sinh đã được thử thách.⁵⁵ Nhiều câu hỏi chưa được trả lời liên quan đến cơ chế bệnh sinh của viêm và cơ chế hoạt động của corticosteroid trong covid-19.

Nghiên cứu khám nghiệm tử thi bệnh nhân tử vong do nhiễm SARS CoV-2 nặng cho thấy sự hiện diện của tổn thương thành phế nang và tổn thương phế nang lan tỏa phù hợp với ARDS.^56,57 Tuy nhiên, so với ARDS cổ điển, nghiên cứu khám nghiệm tử thi cũng chỉ ra gánh nặng huyết khối cao hơn trong mao mạch phổi, điều này cho thấy bai trò gây bệnh lớn hơn của huyết khối và bệnh mạch máu vi mạch ở ARDS.^56,57 Các nghiên cứu chung cho thấy rằng huyết khối tắc mạch xảy ra thường xuyên hơn và có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn ở bệnh nhân mắc bệnh covid-19.^58,59 Các nghiên cứu bổ sung là cần thiết để xác định các hậu quả lâm sàng trực tiếp của việc tăng huyết khối và mối liên quan của nó với tỷ lệ tử vong ở covid-19, có ý nghĩa chính trong việc xử trí suy hô hấp. Các nghiên cứu hiện tại đang được tiến hành để điều trị bằng thuốc chống đông máu, có thể làm sáng tỏ tầm quan trọng của huyết khối trong ARDS covid-19.