[Sách Dịch] Các Cấp cứu Nội tiết. Chương 24. Các Bệnh Lý Nội Tiết Liên Quan Đến Thuốc Ức Chế Điểm Kiểm Soát Miễn Dịch

Liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã thay đổi hoàn toàn việc điều trị ung thư và cải thiện tỷ lệ sống còn lâu dài ở những bệnh nhân mắc các bệnh ác tính tiến triển. Các kháng thể ngăn chặn kháng nguyên 4 liên quan đến tế bào T gây độc (CTLA-4) và thụ thể chết theo chương trình 1 (PD-1) hoặc phối tử của nó (PD-L1) hiện đang được sử dụng thường quy trong điều trị ung thư. Các độc tính tự miễn, được gọi là biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (IRAEs), được ghi nhận với các liệu pháp này, bao gồm cả các IRAE nội tiết. Viêm tuyến yên, rối loạn chức năng tuyến giáp và đái tháo đường phụ thuộc insulin (IDDM) sau khi sử dụng liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có những biểu hiện lâm sàng riêng biệt.

Cơ chế tác dụng của kháng thể kháng kháng nguyên 4 liên quan đến tế bào T gây độc (CTLA-4) và kháng thể kháng thụ thể chết theo chương trình 1 (PD-1)/hoặc phối tử của nó trong điều trị ung thư

CTLA-4 là một glycoprotein được biểu hiện bởi tế bào T và là thụ thể điểm kiểm soát miễn dịch đầu tiên được nhắm đến trên lâm sàng. CTLA-4 kiểm soát quy mô kích hoạt sớm của tế bào T bằng cách ức chế hoạt động của chúng. CTLA-4 chống lại hoạt động của thụ thể đồng kích thích tế bào T, CD28. Trong một phản ứng miễn dịch, khi thụ thể tế bào T (TCR) nhận diện kháng nguyên tương ứng của nó, CD28 sẽ khuếch đại tín hiệu TCR để kích hoạt tế bào T. CD28 và CTLA-4 cùng chia sẻ các phối tử B7. CTLA-4 có ái lực cao hơn với B7 và được cho là làm giảm sự kích hoạt tế bào T bằng cách cạnh tranh với CD28, cũng như truyền các tín hiệu ức chế đến tế bào T. Sự gắn kết của CTLA-4 ức chế sản xuất interleukin-2 và sự tiến triển của chu kỳ tế bào của các tế bào T đã được kích hoạt và ngăn chặn sự kích hoạt tế bào T. Vai trò ức chế của CTLA-4 trong việc kiểm soát sự kích hoạt tế bào T được thể hiện qua kiểu hình kích hoạt miễn dịch gây chết ở những con chuột bị loại bỏ gen CTLA-4.

Ipilimumab, một kháng thể đơn dòng gắn vào CTLA-4 và ngăn chặn sự gắn kết của B7, có hiệu quả trong điều trị một số bệnh ác tính (Hình 24.1). Khi B7 không còn bị ức chế, sự gắn kết của CD28 làm tăng hoạt động của tế bào T. Bằng cách ngăn chặn CTLA-4, các tế bào T được kích hoạt sẽ tăng sinh và được kích hoạt liên tục, cho phép nhắm đến các kháng nguyên khối u trước đây có tính sinh miễn dịch kém trên các tế bào ung thư.

PD-1 là một thụ thể trên các tế bào miễn dịch và các phối tử của nó, PD-L1 và PD-L2, có mặt trên nhiều loại tế bào khác nhau, bao gồm các tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào khối u. Hoạt động của tế bào miễn dịch bị giảm khi PD-1 gắn vào phối tử của nó. Sự gia tăng biểu hiện PD-L1 được thấy ở một số tế bào khối u, điều này ức chế sự kích hoạt tế bào T và làm tăng khả năng sống sót của tế bào ung thư. Các kháng thể đơn dòng chống lại PD-1 hoặc các phối tử của nó, PD-L1 và PD-L2, làm tăng phản ứng miễn dịch và có thể ức chế sự tăng sinh của tế bào khối u. Các tác nhân hiện tại nhắm đến các con đường này được trình bày trong Bảng 24.1.

Hình 24.1: (A) Tương tác bình thường của CTLA-4 với phối tử đồng kích thích B7. 1. Tín hiệu kích hoạt đầu tiên được khởi động khi thụ thể tế bào T (TCR) gắn vào phức hợp tương hợp mô chính (MHC) của tế bào trình diện kháng nguyên (APC), trình diện một kháng nguyên. 2. Tín hiệu kích hoạt thứ hai được phát ra khi thụ thể CD28 gắn vào phối tử đồng kích thích B7 trên APC. 3. Các thụ thể CTLA-4 có trên tế bào T hoạt động như một điểm kiểm soát, và ức chế sự kích hoạt tế bào T bằng cách cạnh tranh với các thụ thể CD28 để gắn vào phối tử B7. Điều này vô hiệu hóa tác dụng của tín hiệu kích hoạt thứ hai. (B) Ipilimumab, một kháng thể kháng CTLA-4, gián tiếp làm tăng hoạt động của tế bào T bằng cách gắn vào thụ thể CTLA-4. Tín hiệu kích hoạt thứ hai thông qua kết nối B7 và CD28 được kích hoạt lại. (C) Bằng cách ngăn chặn protein chết theo chương trình 1 (PD-1) hoặc phối tử của nó (PD-L1), nivolumab cho phép tế bào T phát hiện các tế bào khối u. (D) Bằng cách ngăn chặn protein PD-1 hoặc PD-L1, nivolumab cho phép tế bào T phát hiện các tế bào khối u. (Trích từ Byun DJ, Wolchok JD, Rosenberg LM, Girotra M. Cancer immunotherapy – immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(4):195-207.)

Bảng 24.1 Các thuốc thường dùng trong điều trị y khoa

Các bệnh lý nội tiết đặc hiệu liên quan đến liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

VIÊM TUYẾN YÊN

Viêm tuyến yên, tình trạng viêm của tuyến yên hoặc cuống tuyến yên, đã gia tăng về tỷ lệ mắc sau khi được công nhận là một biến chứng của liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI). Tỷ lệ viêm tuyến yên được báo cáo do liệu pháp kháng CTLA-4 đã thay đổi rất nhiều từ 0,4% đến 17%. Tremelimumab có tỷ lệ báo cáo thấp hơn so với ipilimumab (0,4% đến 2,6% so với 0,7% đến 18,1%). Các nghiên cứu gần đây hơn với sự nhận biết ngày càng tăng về viêm tuyến yên như một biến chứng tiềm tàng đã mô tả tỷ lệ mắc từ 7,4% đến 16,3% sau khi dùng ipilimumab. Viêm tuyến yên do liệu pháp đơn trị kháng PD-1/PD-L1 ít phổ biến hơn (ước tính khoảng 1% hoặc thấp hơn), mặc dù có thể có nhiều trường hợp được mô tả hơn khi các tác nhân này được sử dụng rộng rãi và nghiên cứu sâu rộng hơn.