Gen trị liệu kháng di căn

• PGS.TS. NGUYỄN VĂN KÌNH, PGS.TS. TRẦN THÚY HẠNH, BS. NGUYỄN TUẤN ANH

MỞ ĐẦU

Di căn là nguyên nhân chính gây tử vong cho các bệnh nhân ung thư. Sự hiện diện của khối u di căn thường là dấu hiệu giai đoạn muộn của tiến triển bệnh trong đó các tế bào khối u đã trải qua nhiều biến đổi di truyền để góp phần vào việc kháng lại xạ trị hay hóa trị. Để xử lý các khối u khó nắm bắt này, rất cần một hệ thống chuyển giao có hiệu lực toàn hệ thống mang các thiết bị trị liệu tới nhiều đích khối u trong một bệnh nhân. Các tác nhân đòi hỏi phải đủ mạnh để ức chế được tăng trưởng khối u hoặc loại bỏ u. Trong chương này chúng tôi tập trung vào những kinh nghiệm sử dụng adenovirus E1A (Ad.E1A) với tư cách là một gen liệu pháp trong GTL ung thư điều trị các khối u di căn. Cuối cùng chúng tôi sẽ trình bày những phát hiện mới về phạm vi hoạt động kháng u và kháng di căn của một gen liệu pháp mới đó là p202 cũng như tiềm năng của nó trong việc kháng lại các khối u di căn.

E1A – GEN KHÁNG DI CĂN

E1A – gen kiềm chế di căn

Ad.E1A là một protein đa chức năng đối với biến nạp, tổng hợp DNA, apoptosis, biệt hóa và kiềm chế khối u. E1A đầu tiên được mô tả như một oncogene chủ yếu bởi vì nó có khả năng thúc đẩy tăng trưởng và làm bất tử các tế bào yên lặng loài gặm nhấm và hợp tác với ras oncogene để biến nạp những tế bào này. Tuy nhiên, E1A không có liên quan gì với các bệnh ác tính của người mặc dầu vậy đã có nhiều nghiên cứu sâu rộng nhằm tìm kiếm mối liên quan ấy. Hơn nữa, E1A cũng được chỉ rõ là có gây kiềm chế di căn thực nghiệm đối với các tế bào gặm nhấm được biến nạp bởi ras oncogene và neu oncogene. E1A cũng kiềm chế di căn một số dòng tế bào khối u xác định của người.

Di căn là một quá trình phức tạp bao gồm nhiều bước trong đó các TB khối u tương tác với các chất ngoại bào và các tế bào mô đệm để khởi đầu và kết thúc quá trình di căn. Vì thế chẳng có gì ngạc nhiên khi thấy mối liên hệ giữa sự kiềm chế di căn qua trung gian E1A với sự điều hòa lên gen kiềm chế di căn như các E-cadherin, nucleosid diphosphat kinase (NM23) và các chất ức chế mô của metalloproteinase (TMP) đồng thời điều hòa xuống gen tăng cường di căn như matrix metalloproteinase (MMP) như MMP-1, MMP-3, MMP-9, các chất hoạt hóa plasminogen dạng urokinase, các phân tử kết dính (CD44) và HER-2.

Mặc dầu E1A đầu tiên được thông bào là không có hoạt tính kháng u, nhưng khi các dữ liệu thực nghiệm tăng lên đã chứng minh E1A có khả năng ức chế sinh u của các TB loài gặm nhấm biến nạp và các dòng TB ung thư của người. Vì thế, dựa trên khả năng của nó có thể kiềm chế được cả sinh u và di căn nên E1A được coi như là một gen kiềm chế khối u.

Những thực nghiệm nói trên chủ yếu sử dụng các thể thâm chuyển ổn định E1A (E1A stable transfectants) để xác định hoạt tính kiềm chế khối u của E1A. Những thí nghiệm này đã cung cấp những nguyên lý hoạt động kiềm chế khối u liên quan tới E1A, nhưng đây chưa phải là nguyên lý “trị liệu”. Để biến E1A thành một gen liệu pháp hiệu ứng, người ta phải phát triển một số chiến lược GTL với việc sử dụng liposom và các vec tơ virus với tư cách là các hệ thống chuyển gen. Đồng thời cũng phải chứng minh được rằng GTL dựa trên cơ sở E1A thực sự đã thu được các hiệu ứng trị liệu trên các mô hình ghép ngoại lai của người trên chuột mô phỏng các mô hình ung thư vú, ung thư buồng trứng và ung thư phổi.

Mặc dầu với những nghiên cứu tiền lâm sàng khích lệ như thế này nhưng vấn đề an toàn vẫn phải đặc biệt quan tâm khi muốn E1A được thực hiện trên các TNLS vì theo quan niệm hiện hành thì E1A vẫn là một oncogene. Năm 1995 các nhà khoa học đã đề nghị FDA phê chuẩn TNLS pha I điều trị các bệnh nhân có biểu hiện quá mức HER-2 với E1A, lý do là E1A điều hòa xuống HER-2 dẫn đến kiềm chế sinh u và di căn.

E1A kiềm chế sinh u và di căn qua trung gian biểu hiện quá mức HER-2

Biểu hiện quá mức HER-2 và di căn

Sự khuếch đại/biểu hiện quá mức của tiền gen ung thư (proto-oncogene)  HER2 được phát hiện trong khoảng 30% ung thư vú và ung thư buồng trứng của người. Đáng kể là những bệnh nhân ung thư vú và ung thư buồng trứng có biểu hiện quá mức HER-2 trong các khối u thì tỷ lệ sống sót của họ là thấp và thời gian tái phát ngắn hơn so với các bệnh nhân không biểu hiện quá mức HER-2. Vì thế, biểu hiện quá mức HER-2 được sử dụng như một marker bệnh lý học cho các tiên lượng sơ bộ. Sự biểu hiện quá mức HER-2 cũng được phát hiện với tần số cao ở ung thư phổi, ung thư đường tiêu hóa, ung thư bàng quang và ung thư miệng. Điều đó đã gợi lên rằng sự biểu hiện quá mức HER-2 giữ vai trò  cực kỳ quan trọng trong việc phát triển các bệnh ác tính của người.

Về mặt lâm sàng, sự biểu hiện quá mức HER-2 cũng liên quan tới tiến triển và di căn của bệnh. Biểu hiện quá mức HER-2 tương quan với di căn sớm cũng như tăng tỷ lệ di căn.

Sự hình thành các di căn ngoài phổi đòi hỏi các TB khối u phải tăng trưởng trong vi môi trường kém thuận lợi. Vì thế các thể thâm chuyển biểu hiện quá mức HER-2 có thể có khả năng vượt qua được sự chọn lọc tăng trưởng tổ chức. Khi ép buộc biểu hiện quá mức HER-2 cũng làm phục hồi phần nào tiềm năng di căn của các dòng TB ung thư vú ít di căn khác in vitro và in vivo, điều đó khẳng định rằng biểu hiện quá mức HER-2 là một trong những nguyên nhân gây nên kiểu hình di căn. Vì thế, muốn HER-2 biểu hiện ở mức thấp trong các mô bình thường thì các thuốc ung thư dựa trên cơ sở HER-2 phải có hiệu ứng trị liệu chọn lọc kháng lại các khối u biểu hiện quá mức HER-2. Dựa trên ý tưởng này, nhiều chiến lược trị liệu đã được phát triển nhắm tới các khối u biểu hiện quá mức HER-2. Một trong số đó là gen trị liệu với cơ sở E1A điều trị các khối u biểu hiện quá mức HER-2.