MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG. CHƯƠNG 8. UNG THƯ – NÉ TRÁNH SỰ PHÁT HIỆN CỦA HỆ MIỄN DỊCH

• Để tiếp tục phát triển, khối u cần trốn thoát sự kiểm soát và khả năng tiêu diệt tế bào của tế bào T CD8+ thuộc hệ miễn dịch thích ứng (adaptive immune system) và tế bào diệt tự nhiên NK (natural killer cells) thuộc hệ miễn dịch bẩm sinh (innate immune system).

• Trong nỗ lực tiêu diệt khối u, hệ miễn dịch trải qua quá trình chỉnh sửa miễn dịch (immunoediting). Quá trình này làm thay đổi khả năng nhận diện khối u là yếu tố ngoại lai (nonself) của hệ miễn dịch, từ đó tạo điều kiện cho khối u thoát khỏi sự phá hủy của các tế bào miễn dịch.

• Bất chấp sự nhận diện ban đầu của hệ miễn dịch, khi khối u tiến triển, những dòng tế bào khối u có tính sinh kháng nguyên thấp hoặc có khả năng kháng lại sự tiêu diệt của tế bào miễn dịch cao hơn sẽ được ưu tiên chọn lọc để tiếp tục phát triển (quá trình chỉnh sửa miễn dịch).

• Đặc trưng của nhiều loại bệnh ung thư là sự mất ổn định về mặt di truyền, do đó chúng rất dễ phát sinh các đột biến và biến đổi cấu trúc di truyền. Những biến đổi này xảy ra ở các gen mã hóa protein chịu trách nhiệm thực hiện nhiều hoạt động bình thường của tế bào, bao gồm cả các cơ chế phức tạp của quá trình phiên mã (transcription) và dịch mã (translation). Một tế bào khối u có thể chứa hơn 1000 biến thể di truyền, khẳng định tính chất phức tạp của bệnh ung thư.

• Tế bào khối u có thể né tránh sự nhận diện và tiêu diệt của hệ miễn dịch theo nhiều cách:

– Làm ức chế (silencing) các quá trình nội tại của tế bào nhằm tạo ra và chọn lọc các peptide mang tính kháng nguyên mạnh để trình diện trên phân tử MHC (TSA và TAA).

– Bất hoạt hoặc gây đột biến ở các gen HLA của phân tử MHC lớp I và MHC lớp II.

– Kiểm soát các quá trình thuộc điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint) để gây ức chế miễn dịch.

– Huy động các tế bào viêm có đặc tính ức chế miễn dịch đến khối u và vi môi trường khối u (tumor microenvironment – TME).

– Thay đổi cấu trúc phân tử đối với các con đường truyền tín hiệu nội tại của tế bào T.

• Những thay đổi di truyền trong cơ chế kiểm soát quá trình dịch mã mRNA có thể là nguyên nhân gây mất kháng nguyên khối u, ngay cả khi các phân tử trình diện kháng nguyên MHC vẫn bình thường.

• Quá trình trình diện kháng nguyên qua MHC lớp II đòi hỏi các tế bào trình diện kháng nguyên kinh điển (antigen-presenting cells – APCs), đặc biệt là tế bào tua (dendritic cells), trước tiên phải hấp thu các peptide kháng nguyên được giải phóng từ tế bào khối u, sau đó xử lý chúng ở nội bào để nạp lên phân tử MHC lớp II. Sự phức tạp gồm nhiều bước của quá trình này tạo ra vô số cơ hội dẫn đến thất bại trong việc tạo ra phân tử MHC lớp II mang tính kích thích để trình diện cho thụ thể tế bào T (T-cell receptor – TCR).

• Các peptide kháng nguyên có nguồn gốc từ khối u có thể trải qua quá trình dung nạp tự thân (self-tolerance) bên trong tuyến ức. Quá trình này dường như có tính chọn lọc đối với những peptide kháng nguyên khối u sống sót sau khi được chỉnh sửa bằng tapasin để trình diện lên MHC lớp I và chỉnh sửa bằng DM để trình diện lên MHC lớp II.

• Việc tế bào khối u kích hoạt con đường WNT/β-catenin là một ví dụ điển hình về sự can thiệp của con đường tín hiệu đối với sự xâm nhập của tế bào T vào khối u và vi môi trường khối u.