Các con đường tín hiệu và điều trị cơn bão cytokine trong COVID-19

Lan Yang, Xueru Xie, Zikun Tu, Jinrong Fu, Damo Xu, and Yufeng Zhou

Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:255 ; https://doi.org/10.1038/s41392-021-00679-0

Dịch bởi: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

TÓM TẮT

Đại dịch Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) đã trở thành một cuộc khủng hoảng toàn cầu và có sức tàn phá khủng khiếp hơn bất kỳ bệnh truyền nhiễm nào khác trước đây. Nó đã ảnh hưởng đến một tỷ lệ đáng kể dân số toàn cầu cả về thể chất lẫn tinh thần, đồng thời phá hủy các doanh nghiệp và xã hội. Các bằng chứng hiện tại cho thấy bệnh học miễn dịch có thể là nguyên nhân gây bệnh sinh COVID-19, bao gồm giảm bạch cầu lympho, tăng bạch cầu đa nhân trung tính, rối loạn điều hòa bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, giảm hoặc chậm đáp ứng với interferon loại I (IFN-I), tăng cường phụ thuộc vào kháng thể và đặc biệt là cơn bão cytokine (CS, cytokine storm). CS được đặc trưng bởi sự tăng sản của một loạt các cytokine tiền viêm và có liên quan chặt chẽ với tiên lượng xấu. Các cytokine tiền viêm được tiết ra quá mức này bắt đầu các con đường truyền tín hiệu viêm khác nhau thông qua các thụ

thể của chúng trên các tế bào miễn dịch và mô, dẫn đến các triệu chứng y tế phức tạp bao gồm sốt, hội chứng rò rỉ mao mạch, đông máu nội mạch lan tỏa, hội chứng suy hô hấp cấp và suy đa cơ quan, cuối cùng dẫn đến tử vong trong những trường hợp nghiêm trọng nhất. Do đó, điều quan trọng về mặt lâm sàng là hiểu các con đường khởi đầu và tín hiệu của CS để phát triển các chiến lược điều trị hiệu quả hơn đối với COVID-19. Ở đây, chúng tôi thảo luận về những phát triển mới nhất về các đặc điểm bệnh lý miễn dịch của COVID-19 và tập trung vào CS bao gồm tình trạng nghiên cứu hiện tại của các cytokine khác nhau có liên quan. Chúng tôi cũng thảo luận về cảm ứng, chức năng, tín hiệu xuôi dòng và các can thiệp hiện có và tiềm năng để nhắm mục tiêu các cytokine này hoặc các đường dẫn tín hiệu liên quan. Chúng tôi tin rằng sự hiểu biết toàn diện về CS trong COVID-19 sẽ giúp phát triển các chiến lược tốt hơn để kiểm soát hiệu quả bệnh lý miễn dịch trong bệnh này và các bệnh truyền nhiễm và viêm nhiễm khác.

GIỚI THIỆU

Bệnh Coronavirus 2019 (COVID-19) do coronavirus 2 (SARS-CoV-2) gây ra hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng nhanh chóng lây lan trên toàn thế giới và được tuyên bố là đại dịch vào đầu năm 2020. COVID-19 đã phá hủy sức khỏe tinh thần và thể chất của con người và làm chao đảo tăng trưởng kinh tế toàn cầu. Tính đến ngày 18 tháng 5 năm 2021, 163 triệu ca nhiễm trùng, trong đó có 3,38 triệu ca tử vong, đã được ghi nhận (nguồn: Tổ chức Y tế Thế giới). SARS-CoV-2 xâm nhập vào vật chủ nhờ thụ thể men chuyển 2 (ACE2) phân bố rộng rãi trên các mô và tế bào miễn dịch khác nhau.^1-5 Vi rút có thể gây ra một loạt các biểu hiện lâm sàng từ nhẹ các dạng như sốt, ho và đau cơ đến dạng vừa phải nhập viện (viêm phổi và viêm khu trú) đến dạng nặng/nguy kịch với kết cục tử vong.^6,7 Nhiễm trùng nặng hoặc nguy kịch thường biểu hiện như viêm phổi, ^8,9 đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), huyết áp thấp và suy đa cơ quan (Hình 1).^9,10,11

Hình 1 Một biểu hiện lâm sàng toàn thân của COVID-19. SARS-CoV-2 lây nhiễm các tế bào biểu mô đường thở hoặc tế bào miễn dịch thông qua liên kết với các thụ thể ACE2, gây tổn thương mô và giải phóng DAMP, cũng như sản xuất các cytokine gây viêm bởi các tế bào biểu mô và tế bào miễn dịch. Sau đó, sự tương tác giữa các tế bào biểu mô và tế bào miễn dịch dẫn đến một loạt các biểu hiện lâm sàng, từ các dạng nhẹ (ví dụ, sốt, ho và đau cơ); đến các dạng vừa phải nhập viện (viêm phổi và viêm khu trú); đến các dạng nặng/nguy kịch với hậu quả tử vong được biểu hiện như viêm phổi, ARDS, DIC, CS và suy đa cơ quan. Mô hình phân tử liên quan đến nguy hiểm DAMP, hội chứng suy hô hấp cấp ARDS, đông máu nội mạch lan tỏa DIC

Một số bằng chứng đã chỉ ra rằng tổn thương bệnh lý miễn dịch có thể là nguyên nhân dẫn đến sự biến chất của COVID-19. Đặc biệt, nhiều nghiên cứu đã báo cáo rằng mức độ cao của các cytokine tiền viêm được tạo ra trong quá trình tương tác giữa các tế bào biểu mô và các tế bào miễn dịch trong COVID-19, đã liên kết cơn bão cytokine (CS) với các biến chứng nghiêm trọng và kết quả xấu trong bệnh nhiễm trùng này.^12-14

CS là một tình trạng lâm sàng phát triển nhanh, đe dọa đến tính mạng, trong đó sản xuất quá mức các cytokine gây viêm và kích hoạt quá mức các tế bào miễn dịch dẫn đến các hội chứng y khoa phức tạp từ sốt dai dẳng, đau cơ không đặc hiệu và hạ huyết áp, đến hội chứng rò rỉ mao mạch, DIC, ARDS, tăng bạch cầu lympho bào thực bào (HLH, hemophagocytic lymphohistiocytosis), suy đa cơ quan và tử vong nếu điều trị không đầy đủ.¹⁵ Do đó, thời điểm chẩn đoán và điều trị CS có thể cứu sống. Thuật ngữ CS được sử dụng lần đầu tiên vào năm 1993 trong bệnh ghép-vật chủ,¹⁶ và sau đó, trong nhiều bệnh viêm nhiễm như bệnh tự miễn, cấy ghép nội tạng, liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR, cancer chimeric antigen receptor) và gần đây nhất là trong COVID -19.^17-23 Tuy nhiên, cấu hình và tác động gây bệnh của CS trong các điều kiện khác nhau có thể rất khác nhau. Cho đến nay, các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị chính xác cho CS trong hầu hết các tình trạng đều thiếu. Hiểu được các thay đổi xác định và vai trò gây bệnh của các cytokine riêng lẻ liên quan đến CS liên quan đến COVID-19 (COVID-CS) do đó cực kỳ quan trọng đối với việc phát triển chẩn đoán chính xác và điều trị hiệu quả.