Chống đông máu trong COVID-19: các khái niệm và tranh cãi hiện tại

Atanu Chandra, Uddalak Chakraborty, Shrestha Ghosh, Sugata Dasgupta

Chandra A, et al. Postgrad Med J 2021;0:1–8. doi:10.1136/postgradmedj-2021-139923

Dịch bởi: BS Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

TÓM TẮT

Tỷ lệ tăng huyết khối tắc mạch thứ phát sau COVID-19 đã trở thành mối quan tâm toàn cầu, với một số cuộc khảo sát báo cáo tỷ lệ tử vong gia tăng. Khả năng gây huyết khối của virus SARS-CoV-2 đã được giả thuyết là bắt nguồn từ khả năng tạo ra phản ứng viêm quá mức dẫn đến rối loạn chức năng nội mô. Thuốc chống đông máu vẫn là phương thức chính trong điều trị huyết khối tắc mạch trong nhiều thập kỷ. Tuy nhiên, không có sự nhất trí chung về thời gian, liều lượng và thời gian kháng đông trong COVID-19 cũng như nhu cầu điều trị dự phòng sau xuất viện. Bài báo này tìm cách xem xét các hướng dẫn và khuyến nghị hiện tại cũng như các thử nghiệm đang diễn ra về việc sử dụng thuốc chống đông máu trong COVID-19, xác định sự khác biệt giữa tất cả các thuốc này và đưa ra một chiến lược toàn diện về việc sử dụng các thuốc này trong đại dịch hiện nay.

GIỚI THIỆU

Virus beta-coronavirus mới, được Ủy ban phân loại virus quốc tế đặt tên thích hợp là SARS-CoV-2, thuộc họ virus RNA sợi đơn, các thành viên của chúng đã được công nhận là tác nhân gây bệnh SARS-CoV và Hội chứng hô hấp do coronavirus Trung Đông bùng phát lần lượt vào năm 2002 và 2012.^1,2 Hiện tại, COVID-19 gây ra một cuộc khủng hoảng sức khỏe toàn cầu lớn, đã được WHO tuyên bố là đại dịch vào ngày 11 tháng 3 năm 2020.

Trong vài tháng qua, một số lượng lớn tài liệu cho thấy nguy cơ gia tăng các biểu hiện huyết khối tắc mạch liên quan đến COVID-19.² Một số giả thuyết đã được đưa ra để hiểu về sinh lý bệnh cơ bản đằng sau sự phát triển của trạng thái huyết khối trong COVID-19, chẳng hạn như phản ứng viêm quá mức dẫn đến kích hoạt dòng chảy đông máu và tổn thương nội mô.^3,4 Việc sử dụng thuốc chống đông máu trong COVID-19 vẫn còn là một lĩnh vực phỏng đoán mà không có hướng dẫn xác định nào được công bố cho đến nay nêu rõ thời gian, liều lượng và thời gian dùng thuốc chống đông máu cũng như loại thuốc được lựa chọn. Hầu hết các hướng dẫn được công bố quốc tế, dựa trên các tuyên bố đồng thuận và ý kiến chuyên gia, khuyến cáo liều điều trị của heparin chỉ ở những bệnh nhân được chẩn đoán hoặc nghi ngờ cao về bệnh thuyên tắc huyết khối lớn như thuyên tắc phổi (PE, pulmonary embolism) hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT, deep vein thrombosis). Tuy nhiên, những hướng dẫn này bao gồm cả những hướng dẫn của CHEST, hiếm khi đề cập đến yêu cầu điều trị dự phòng huyết khối sau xuất viện.⁵

Các loại và sử dụng thuốc chống đông máu

Thuốc chống đông máu là phương pháp chính trong việc phòng ngừa và điều trị huyết khối trong nhiều thập kỷ.⁶ Dựa trên cơ chế hoạt động, chúng được phân thành nhiều loại.

Heparin là thuốc chống đông thực sự đầu tiên. Heparin tinh khiết, bao gồm heparin không phân đoạn (UFH, unfractionated heparin) và heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH, low-molecular weight heparin), hoạt động bằng cách thúc đẩy sự hình thành phức hợp protease-heparin-antithrombin trung gian, tạo điều kiện ức chế thrombin và yếu tố hoạt hóa X.⁷ Nó được sử dụng để phòng ngừa và điều trị của thuyên tắc huyết khối như DVT và PE, ở những bệnh nhân đang lọc máu, tuần hoàn ngoài cơ thể và phẫu thuật tim mạch và chỉnh hình và ở những ứng cử viên cho các thủ thuật xâm lấn như can thiệp mạch vành qua da. Chảy máu là một nhược điểm lớn của heparin cũng như giảm tiểu cầu (lên đến 30% bệnh nhân), rụng tóc, phản ứng tại chỗ tiêm và tăng kali máu.⁸

Trong lịch sử, các chất đối kháng vitamin K như warfarin (dicoumarol) và các dẫn xuất coumarin khác là một trong những thuốc chống đông máu sớm nhất được chấp thuận sử dụng trên lâm sàng.⁹ Warfarin là chất ức chế cạnh tranh VKORC1, dẫn đến giảm tổng hợp ở gan các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K như cũng như Protein C và Protein S. Liệu pháp warfarin đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ do cửa sổ điều trị hẹp, tương tác thuốc và phạm vi dùng thuốc rộng cần thiết để duy trì tỷ lệ bình thường hóa điều trị quốc tế (INR, international normalised ratio).

Việc phát triển các thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC) đảm bảo tính an toàn cao hơn với hiệu quả cao hơn đòi hỏi theo dõi liều lượng ít hơn.¹² Tác dụng ngoại ý không gây chảy máu của những thuốc này rất hiếm, nhưng bao gồm tổn thương gan nặng và rối loạn tiêu hóa.¹³ Một nhược điểm lớn của thuốc chống đông máu đường uống mới nằm ở chỗ hiện nay trên toàn cầu không có sẵn các tác nhân đảo ngược cụ thể. Trong khi idarucizumab và andexanet alfa là hai loại thuốc như vậy được chấp thuận sử dụng ở Hoa Kỳ cũng như EU, các tác nhân đảo ngược khác đang được phát triển.¹⁴

Fondaparinux đã được chấp thuận sử dụng ở Hoa Kỳ vào năm 2001 như một chất ức chế gián tiếp yếu tố Xa, chất này có tác dụng chống đông máu bằng cách liên kết và hoạt hóa antithrombin.¹⁵ Độc tính của fondaparinux rất phức tạp do thời gian bán hủy dài của nó.

Việc lựa chọn thuốc chống đông máu lý tưởng cho bất kỳ bệnh nào cũng cần tính đến các yếu tố cụ thể khác nhau của từng bệnh nhân như tình trạng huyết khối cơ bản, ví dụ đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc rung nhĩ, cũng như nguy cơ chảy máu chấp nhận được và sự hiện diện của các bệnh đồng mắc như bệnh gan hoặc thận. ¹⁶

Vai trò của thuốc chống đông máu trong PE

PE cấp tính có tỷ lệ tử vong cao tới 30% trong tháng đầu tiên, với tới 30% người sống sót bị tái phát hoặc tàn tật mãn tính.^17,18 Với tỷ lệ mắc hàng năm dao động từ 0,2 đến 0,8/1000, PE đã được giả thuyết là có đa yếu tố căn nguyên.^19–21

PE cấp tính đảm bảo phân tầng rủi ro bắt buộc để xác định can thiệp điều trị thích hợp. Các mô hình như Chỉ số mức độ nghiêm trọng của thuyên tắc phổi (PESI, Pulmonary Embolism Severity Index) và điểm dự đoán rủi ro PESI đơn giản (sPESI, simplified-PESI) cung cấp một công cụ để xác định bệnh nhân có nguy cơ thấp và nguy cơ cao.²² Theo hướng dẫn của ESC, điều trị PE cấp tính nguy cơ cao bao gồm thở oxy sớm dưới hình thức thông khí nếu cần, đảm bảo ổn định huyết động và xử trí suy tim phải, bao gồm cả việc cần dùng thuốc vận mạch và hỗ trợ sự sống nâng cao trong các trường hợp nặng.²³

Các hướng dẫn của CHEST đưa ra các khuyến nghị cụ thể liên quan đến việc lựa chọn thuốc chống đông máu liên quan đến giai đoạn điều trị VTE.²⁴ Trong giai đoạn cấp tính, việc sử dụng thuốc chống đông máu đường tiêm tác dụng nhanh như UFH, LMWH hoặc fondaparinux được khuyến khích. LMWH và fondaparinux được ưa thích hơn UFH do nguy cơ chảy máu thấp hơn. DOAC như apixaban cũng được chấp thuận để điều trị cấp tính DVT và PE.²⁵

Thuốc đối kháng vitamin K (VKA, Vitamin K antagonists) với INR điều trị được khuyến nghị từ 2 đến 3 (INR mục tiêu 2,5) hoặc DOAC như dabigatran hoặc rivaroxaban được ưu tiên sử dụng trong thời gian dài (ngoài 10 ngày) và kéo dài thời gian điều trị PE kéo dài hơn 3 tháng.^23,24 Một số thử nghiệm lâm sàng quan trọng đánh giá VKA để điều trị dự phòng thứ phát kết luận như sau.

Điều trị VKA nên được tiếp tục trong thời gian ít nhất 3 tháng.

Nguy cơ tái phát VTE sau thời gian điều trị dự phòng ngắn hơn (3–6 tháng) cao hơn so với thời gian dài hơn 12–24 tháng.

Fernandes và cộng sự ước tính rằng kháng đông kéo dài có thể làm giảm nguy cơ tái phát VTE lên đến 95%.²⁶ Tuy nhiên, lợi ích đó được bù đắp bằng việc tăng nguy cơ chảy máu.

Phổ bệnh của COVID-19

Các biểu hiện lâm sàng của COVID-19 có liên quan đến nhiều bệnh lý hô hấp lâm sàng, từ nhiễm trùng đường hô hấp trên ở mức độ nhẹ đến dạng bệnh nặng như viêm phổi nặng đe dọa tính mạng, hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), Nhiễm trùng huyết, rối loạn đông máu và tử vong ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân.²⁷ Ngoài bệnh lý đường hô hấp đặc trưng, bệnh này còn được thấy có liên quan đến các biểu hiện ngoài phổi.²⁸ Hầu hết các biểu hiện nghiêm trọng của COVID-19 đều liên quan đến phản ứng viêm quá mức.