CÁC NGUYÊN LÝ CƠ BẢN CỦA Y HỌC GIẤC NGỦ, ẤN BẢN THỨ 2 (2026)
(Fundamentals of Sleep Medicine, 2nd Edition)
Tác giả: Richard B. Berry, Mary H. Wagner và Scott M. Ryals. Dịch & chú giải: BS. LÊ ĐÌNH SÁNG.
Bản dịch được chia sẻ vì mục đích lan toả tri thức, hoàn toàn phi lợi nhuận. Nghiêm cấm thương mại hoá bản dịch này dưới bất kỳ hình thức nào.

CHƯƠNG 34. RỐI LOẠN NHỊP THỨC – NGỦ THEO NHỊP SINH HỌC

Circadian rhythm sleep-wake disorders
Richard B. Berry, MD, FAASM; Mary H. Wagner, MD, FAASM; Scott M. Ryals, MD, FAASM

Fundamentals of Sleep Medicine, Chapter 34, 748-780

GIỚI THIỆU

Từ “nhịp sinh học” (circadian) có nghĩa là “khoảng một ngày” và dùng để mô tả các quá trình biến đổi theo thời gian với chu kỳ xấp xỉ 24 giờ. Ở người, rất nhiều quá trình sinh lý biến đổi theo chu kỳ trên một lịch trình gần 24 giờ. Chương này sẽ tổng quan về các kiến thức cơ bản của sinh lý nhịp sinh học (circadian physiology), các công cụ đánh giá pha sinh học (circadian phase), và các rối loạn nhịp thức – ngủ theo nhịp sinh học (circadian rhythm sleep-wake disorders – CRSWDs). Một số thực tế quan trọng về sinh lý nhịp sinh học được liệt kê trong Hộp 34-1.

Hộp 34-1: SINH LÝ NHỊP SINH HỌC – CÁC SỰ THẬT QUAN TRỌNG

CBTmin: Nhiệt độ cơ thể lõi tối thiểu (minimum core body temperature).

NHÂN TRÊN CHÉO THỊ (SUPRACHIASMATIC NUCLEUS)

Bộ tạo nhịp sinh học chính ở động vật có vú là nhân trên chéo thị (suprachiasmatic nucleus – SCN) nằm ở vùng dưới đồi trước (anterior hypothalamus). Nhân này tồn tại dưới dạng các cấu trúc có đôi ở mỗi bên của não thất ba, ngay phía trên giao thoa thị giác (optic chiasm). SCN chứa các tế bào có khả năng tự dao động độc lập với chu kỳ dài hơn 24 giờ một chút. SCN kiểm soát nhịp điệu của nhiệt độ cơ thể lõi và xu hướng thức – ngủ, cũng như sự bài tiết của một số hormone nhất định (melatonin, hormone kích thích tuyến giáp [thyroid-stimulating hormone – TSH], và cortisol). Tín hiệu cảnh tỉnh từ SCN tăng dần trong ngày để chống lại động lực thúc đẩy giấc ngủ theo cơ chế hằng định nội môi (homeostatic sleep drive) đang ngày càng tăng (tình trạng thức tỉnh tích lũy kể từ giấc ngủ cuối cùng).

Sự tương tác giữa động lực thúc đẩy giấc ngủ theo cơ chế hằng định nội môi và tín hiệu cảnh tỉnh của SCN sẽ được thảo luận ở phần dưới. Chu kỳ của nhịp SCN được gọi là tau, và giá trị trung bình ở người là khoảng 24,2 giờ. Một số cá thể có tau ngắn hơn một chút, và một số lại dài hơn. Để con người duy trì sự đồng bộ với chu kỳ sáng – tối, các kích thích bên ngoài phải tạo ra một sự đẩy sớm pha nhỏ mỗi ngày (sự dịch chuyển nhịp sinh học đến thời điểm đồng hồ sớm hơn) nhằm chống lại xu hướng dịch chuyển pha muộn nội tại do chu kỳ dài hơn 24 giờ. Các kích thích bên ngoài này, được gọi là tác nhân định giờ (zeitgebers – “những người cung cấp thời gian”), “kéo theo” (entrain) SCN đồng bộ với chu kỳ sáng – tối. Tác nhân định giờ mạnh nhất là thông tin ánh sáng không qua thị giác (non-visual light information). Các tác nhân định giờ khác bao gồm tập thể dục, thức ăn và các hoạt động xã hội.

Kích thích ánh sáng truyền đến SCN thông qua bó võng mạc – vùng dưới đồi (retinohypothalamic tract – RHT) (Hình 34-1). RHT là một con đường đơn synapse kết nối các tế bào hạch võng mạc nhạy cảm ánh sáng chứa melanopsin không qua thị giác (nonvisual melanopsin-containing photosensitive retinal ganglion cells – pRGCs) với SCN. Sự tiếp nhận ánh sáng không qua thị giác cũng điều hòa phản ứng ánh sáng đồng tử (pupillary light response). Một số bệnh nhân mù vẫn tiếp tục được đồng bộ hóa bởi ánh sáng nhờ chức năng còn sót lại của các tế bào hạch võng mạc. Mặc dù các tế bào hạch là cảm biến quang học nhịp sinh học chính, các tế bào nón và tế bào que cũng đóng góp một phần thông tin không qua thị giác thông qua việc giao tiếp với các pRGCs.

Các bước sóng ánh sáng ngắn hơn (màu xanh lam, khoảng 460 nm) có tác dụng mạnh nhất đối với nhịp sinh học. Chất dẫn truyền thần kinh chính của các neuron tế bào hạch võng mạc trong RHT là glutamate. Tuy nhiên, các neuron này cũng giải phóng peptide kích hoạt adenyl cyclase tuyến yên (pituitary adenyl cyclase-activating peptide – PACP) như một chất đồng dẫn truyền (cotransmitter) gây ra các tác dụng tương tự trên các neuron SCN. Các tác dụng của glutamate được trung gian thông qua việc liên kết với các thụ thể glutamate loại N-methyl-D-aspartate (NMDA), dẫn đến sự gia tăng canxi nội bào và oxit nitric trong các neuron của SCN.

Các sợi thần kinh chứa PACP từ các tế bào hạch võng mạc cũng phóng chiếu tới lá gian thể gối (intergeniculate leaflet – IGL), từ đó phóng chiếu tới SCN. Lá gian thể gối là một phân khu của vùng thể gối bên trong đồi thị (lateral geniculate area in thalamus). Các neuron trong IGL sử dụng axit gamma-aminobutyric (GABA) và neuropeptide Y làm chất đồng dẫn truyền. Các neuron trong IGL có thể trung gian một số ảnh hưởng dịch chuyển pha của việc tập thể dục lên SCN. Cường độ, thời gian và thời điểm phơi sáng ánh sáng sẽ quyết định tác dụng của ánh sáng đối với hệ thống nhịp sinh học. SCN cũng nhận tín hiệu đầu vào từ nhân đường giữa (median raphe nucleus) và các vùng tegmental bụng (ventral tegmental areas) cũng như từ IGL và các tác dụng ức chế của melatonin được mô tả dưới đây.

Hình 34-1: Ánh sáng tác động lên các tế bào hạch võng mạc nhạy cảm ánh sáng chứa melanopsin, gửi thông tin không qua thị giác đến nhân trên chéo thị (SCN) thông qua bó võng mạc – vùng dưới đồi (RHT), kéo theo bộ tạo nhịp sinh học đồng bộ với chu kỳ sáng/tối. Khi không có ánh sáng, các neuron tế bào nhỏ lưng ở phân khu tự trị của nhân cận não thất vùng dưới đồi (PVH) gửi tín hiệu trương lực (glutamate), kích thích các neuron giao cảm trước hạch ở tủy sống ngực, từ đó phóng chiếu đến hạch cổ trên và kích thích các neuron sau hạch sử dụng chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine (Ach). Các neuron noradrenergic sau hạch này chi phối tuyến tùng. Norepinephrine (NE) tác động lên các thụ thể alpha và beta trên tuyến tùng dẫn đến việc sản xuất và bài tiết melatonin. Một tập hợp con các neuron SCN phóng chiếu trực tiếp đến các neuron PVH chịu trách nhiệm kích thích bài tiết melatonin. Khi có ánh sáng, SCN ức chế các neuron PVH này bằng cách sử dụng chất dẫn truyền thần kinh axit gamma-aminobutyric (GABA). Khi không bị ức chế (không có ánh sáng), melatonin được sản xuất và bài tiết bởi tuyến tùng. Melatonin do tuyến tùng bài tiết sẽ ức chế các neuron SCN. Do đó, SCN và tuyến tùng ức chế lẫn nhau. Ach, acetylcholine; MT, melatonin. 

MELATONIN

Tuyến tùng bài tiết melatonin trong chu kỳ tối (Hộp 34-2). Khi không có ánh sáng, một số neuron tế bào nhỏ lưng (dorsal parvocellular neurons) ở phân khu tự trị của nhân cận não thất vùng dưới đồi (paraventricular hypothalamic nucleus – PVH) cung cấp kích thích trương lực cho tuyến tùng thông qua một con đường vòng vèo (Hình 34-1). Các neuron glutaminergic của PVH này phóng chiếu đến các neuron trước hạch phó giao cảm ở cột tế bào trung gian bên (intermediolateral cell column – IML) của đoạn tủy sống ngực trên. Các neuron giao cảm trước hạch cung cấp sự phóng chiếu cholinergic tới các neuron sau hạch nằm ở hạch cổ trên (superior cervical ganglion). Các neuron sau hạch mang bản chất noradrenergic và phóng chiếu tới tuyến tùng. Việc giải phóng norepinephrine kích thích tuyến tùng thông qua các thụ thể alpha và beta (chủ yếu là beta-1). Các thuốc chẹn beta có thể làm giảm sự bài tiết melatonin.

Sự kích thích noradrenergic của tuyến tùng dẫn đến sự gia tăng AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate – cAMP) trong các tế bào tuyến tùng, từ đó cảm ứng sự biểu hiện của serotonin N-acetyltransferase (còn được gọi là arylalkylamine N-acetyltransferase [AA-NAT]). Enzyme này tác dụng lên serotonin, xúc tác cho bước giới hạn tốc độ (rate-limiting step) trong quá trình tổng hợp melatonin. Do đó, lượng enzyme này kiểm soát quá trình sản xuất melatonin. Quá trình sản xuất melatonin bắt đầu bằng việc chuyển đổi L-tryptophan (một axit amin) thành 5-hydroxytryptophan (5-HTP) bởi enzyme tryptophan hydroxylase (TPH). 5-HTP sau đó bị khử carboxyl thành serotonin (5-hydroxytryptamine hoặc 5-HT) bởi enzyme aromatic-L-amino-acid decarboxylase. Cuối cùng, AA-NAT chuyển đổi serotonin thành melatonin (bước giới hạn tốc độ).

Khi có ánh sáng, một số neuron của SCN trực tiếp ức chế các neuron trong PVH chịu trách nhiệm kích thích tuyến tùng bài tiết melatonin. Do đó, ánh sáng ức chế sự bài tiết melatonin, và việc thiếu sự ức chế (không có ánh sáng) cho phép bài tiết melatonin. Melatonin đôi khi được gọi là “hormone bóng tối”. Melatonin do tuyến tùng bài tiết cung cấp thông tin phản hồi ức chế cho các neuron SCN. Do đó, SCN và tuyến tùng có tính ức chế lẫn nhau. Các thực tế quan trọng về melatonin và quá trình bài tiết melatonin được tóm tắt trong Hộp 34-2.

Hộp 34-2: SỰ BÀI TIẾT MELATONIN

Melatonin không thiết yếu đối với nhịp sinh học ở người vì việc cắt bỏ tuyến tùng chỉ gây ra tác động tối thiểu. Ở các loài khác như chim, tuyến tùng là thành phần thiết yếu. SCN có mật độ cao hai loại thụ thể melatonin (MT1 và MT2). Thụ thể MT1 là một thụ thể liên kết với protein G, kích hoạt protein kinase C. Khi melatonin liên kết với thụ thể MT1 trên các neuron SCN, tín hiệu cảnh tỉnh của SCN sẽ bị giảm xuống. Thụ thể MT2 là một thụ thể liên kết với protein G ức chế con đường guanine cyclase và dẫn đến sự dịch chuyển pha sinh học. Loại thụ thể melatonin thứ ba (MT3) không ảnh hưởng đến tuyến tùng.

Melatonin ngoại sinh qua đường uống cũng có thể ảnh hưởng đến SCN. Thời gian bán thải của melatonin ngoại sinh rất ngắn (30-45 phút). Thời gian tác dụng của melatonin đường uống ngắn trừ khi sử dụng các chế phẩm melatonin giải phóng kéo dài (sustained-release). Tuy nhiên, thời gian tác dụng của melatonin ngoại sinh phụ thuộc vào liều lượng melatonin cũng như thời gian bán thải. Đúng như dự đoán, tác dụng của melatonin ngoại sinh lớn nhất vào thời điểm cơ thể không bài tiết melatonin nội sinh nào. Melatonin ngoại sinh có thể làm giảm tín hiệu cảnh tỉnh của SCN (tác dụng gây ngủ) và gây ra sự dịch chuyển pha của nhịp sinh học.

Melatonin tác động lên các mạch máu ở da gây giãn mạch, và việc tăng lưu lượng máu dẫn đến mất nhiệt và làm hạ nhiệt độ cơ thể. Điều này có thể có tác dụng gián tiếp hỗ trợ giấc ngủ. Hệ thống nhịp sinh học có cả bộ tạo nhịp trung tâm và ngoại vi, mặc dù SCN là bộ tạo nhịp “chủ đạo”. Cần lưu ý rằng, trong khi ánh sáng và melatonin có thể ảnh hưởng đến SCN, thì việc ăn uống, chu kỳ nhiệt độ và tín hiệu glucocorticoid có thể ảnh hưởng đến bộ tạo nhịp sinh học ngoại vi ở các phần khác của cơ thể như hệ tiêu hóa.