Cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của liệu pháp oxy ở người lớn

• Tác giả:G.R.SCOTT BUDINGER, MD AND GÖKHAN M. MUTLU, MD
• Chuyên ngành:HỒI SỨC CẤP CỨU
• Nhà xuất bản:BS. ĐẶNG THANH TUẤN – BV NHI ĐỒNG 1( DỊCH)

TÓM TẮT

Liệu pháp oxy là một phần không thể thiếu trong điều trị bệnh nhân nguy kịch. Việc duy trì việc cung cấp oxy đầy đủ đến các cơ quan sinh tồn thường đòi hỏi phải sử dụng oxy bổ sung, đôi khi ở nồng độ cao. Mặc dù liệu pháp oxy là cứu cánh, nhưng nó có thể liên quan đến các tác dụng xấu khi dùng trong thời gian dài ở nồng độ cao. Ở đây, chúng tôi xem xét những tiến bộ gần đây trong sự hiểu biết của chúng tôi về các phản ứng phân tử đối với tình trạng thiếu oxy và nồng độ oxy cao và xem xét các hướng dẫn hiện tại về liệu pháp oxy ở bệnh nhân bị bệnh nặng.

Năm 1774, Joseph Priestley¹ đã công bố phát hiện của mình về chất mà Antoine Lavoisier sau đó gọi là oxy. Trong báo cáo ban đầu của mình, Priestley đã nhận ra một cách trực giác bản chất hai mặt của liệu pháp oxy, viết rằng, nó có thể là đặc biệt đối với phổi trong một số trường hợp bệnh lý nhất định, nhưng nó có thể không phù hợp với chúng ta trong trạng thái khỏe mạnh thông thường của cơ thể.1 Lavoisier đã xác nhận những nghi ngờ này khi ông lưu ý rằng tất cả lợn guinea được đặt trong oxy tinh khiết đã chết với phổi rất mềm nhũn nhưng rất đỏ sau vài ngày tiếp xúc. Đến năm 1939, một y văn đã rất ấn tượng rằng loài gặm nhấm và chó đã chết vì bị thương ở phổi sau vài ngày tiếp xúc với tăng oxy máu.² Becker-Freyseng và Clamann, người đã nghi ngờ rằng những phát hiện này có thể áp dụng cho con người, phải chịu đựng 65 giờ tăng oxy liên tục (90% oxy).3 Sau 1 ngày tiếp xúc, cả hai người đàn ông đều phàn nàn về tình trạng dị cảm và khó thở ngày càng trầm trọng và tăng bạch cầu. Khi kết thúc tiếp xúc, một trong những người đàn ông đã phải nhập viện vì sốt, nhịp tim nhanh và giảm dần dung tích sống. Khám nghiệm của anh ấy cho thấy có dịch ở màng phổi phải và có dấu hiệu viêm phế quản phổi và dung tích sống của anh ấy đã không hồi phục cho đến 6 tuần sau khi tiếp xúc. Xác nhận nghiêm ngặt hơn về những phát hiện này trong các nghiên cứu tiếp theo đã khiến các bác sĩ hiện đại phải vật lộn với mối lo ngại về độc tính của oxy khi đối mặt với lợi ích lâm sàng rõ ràng của nó.⁴ Các hướng dẫn chi tiết đã được công bố để theo dõi bão hòa oxy động mạch và cung cấp liệu pháp oxy một cách xác định cho người lớn bị bệnh nặng.⁵ Mục đích của tổng quan này là cung cấp một nền tảng cho bác sĩ chỉ định liệu pháp oxy để hiểu rõ hơn về cơ sở sinh lý cho các hướng dẫn này.

PHẢN ỨNG CỦA TẾ BÀO ĐỐI VỚI TÌNH TRẠNG THIẾU OXY MÔ

Trong tế bào, phần lớn oxy được sử dụng bởi ty thể như một chất nhận điện tử cho phép adenosine triphophate được tạo ra từ năng lượng được giải phóng trong quá trình oxy hóa carbon từ đường và chất béo (phosphoryl oxy hóa).⁶ Việc cung cấp oxy cho ty thể phụ thuộc vào hàm lượng oxy (chủ yếu được xác định bởi nồng độ hemoglobin và độ bão hòa oxyhemoglobin), cung lượng tim, cung cấp máu cho mô và tốc độ trao đổi chất của mô. PO₂ của các mô thấp hơn đáng kể so với máu động mạch ngay cả trong điều kiện bình thường.⁷ Ví dụ, trong các mô hoạt động trao đổi chất bao gồm gan và thận, độ khuếch tán giữa các tế bào mạch máu và từng tế bào riêng lẻ dẫn đến một mô PO₂ bình thường thấp tới 30 torr.⁸ Khả năng của các tế bào dung nạp các mức oxy này được giải thích bằng việc phát hiện ra rằng ty thể không bị giới hạn bởi sự chiết xuất oxy cho đến khi PO₂ giảm xuống < 1 torr.7 Mối tương quan phức tạp này giữa cung cấp oxy và chuyển hóa giải thích làm thế nào một số bệnh nhân có nồng độ oxy động mạch thấp đáng kể có thể duy trì lâm sàng ổn định lâm sàng trong thời gian dài trước khi bắt đầu điều trị oxy.⁹ Không giống như tiếp xúc với thiếu oxy, thiếu máu cục bộ do tắc mạch máu làm gián đoạn cả việc cung cấp oxy và glucose và ngăn ngừa sự thanh thải CO₂ và lactate, dẫn đến thiếu oxy mô, tăng CO₂ máu và nhiễm toan.¹⁰

Để đáp ứng với PO₂ mô giảm, các tế bào bắt đầu một chương trình thích nghi qua trung gian các yếu tố phiên mã như: yếu tố cảm ứng thiếu oxy mô (hypoxia inducible factor) (HIF)-1 và HIF-2. Các HIF là các dị vòng bao gồm HIF-1α hoặc HIF-2α và HIF-1β (còn được gọi là trình dịch hạt nhân thụ thể aryl hydrocarbon) (Hình 1).^11,12 Trong điều kiện oxy máu bình thường, HIF-1β có thể được tìm thấy trong tế bào chất; tuy nhiên, HIF-1α gần như không thể phát hiện được vì nó nhanh chóng được là mục tiêu cho sự thoái hóa qua trung gian ubiquitin bởi ligase E3 của nó, là protein von Hippel Lindau.^13,14 Để protein von Hippel Lindau nhắm mục tiêu HIF1α, nó phải được hydroxyl hóa dư lượng proline đặc hiệu của prolyl hydroxylase (PHDs).¹⁴ Khi PO₂ nội bào giảm xuống dưới khoảng 30 torr, ^10,11 hoạt động của PHDs (chủ yếu là PHD2^15,16) bị ức chế, ngăn chặn quá trình hydroxyl hóa và thoái hóa qua trung ubiquitin của HIF-1.^17-22

Hình 1.

Ổn định HIF trong quá trình thiếu oxy. Trong quá trình oxy máu bình thường, HIF-1α bị hydroxyl hóa bởi PHD di động tại các dư lượng proline đặc hiệu. Phân tử HIF-1α được hydroxyl hóa được công nhận bởi ubiquitin ligase của nó, VHL, nhằm vào nó cho sự thoái hóa trong proteasome. Nồng độ oxy mô cục bộ giảm làm ức chế hoạt động của PHD, cho phép ổn định HIF-1α, tạo thành phức chất với HIF-1β (còn được gọi là ARNT), được chuyển vào nhân, nơi nó liên kết  với Các HRE trong bộ gen để điều chỉnh sự biểu hiện của hàng trăm gen, bao gồm cả VEGF. ARNT = trình dịch hạt nhân aryl-hydrocarbon; HIF = yếu tố cảm ứng thiếu oxy; HRE = yếu tố đáp ứng yếu tố gây thiếu oxy; OH = hydroxyl; PHD = prolyl hydroxylase; Ub = ubiquitin; VEGF = yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; VHL = von Hippel Landau protein.

Sau khi ổn định, HIF liên kết với các yếu tố đáp ứng thiếu oxy trong bộ gen để tạo ra sự phiên mã của hàng trăm gen.²³ Mặc dù chương trình biểu hiện gen HIF này thay đổi như một chức năng của loại tế bào, trong hầu hết các tế bào, HIF làm tăng biểu hiện glycolytic gen và các yếu tố tạo mạch, bao gồm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF).²⁴ Chương trình thích nghi này thúc đẩy sự sống và tái tạo tế bào, nhưng thường phải trả giá bằng cách giảm chức năng của tế bào đối với mô mà nó cư trú (ví dụ, giảm sự co bóp tạo lực trong một tế bào cơ tim).²⁵ Biểu hiện kéo dài của chương trình phiên mã này thậm chí có thể phá vỡ kiến trúc mô. Ví dụ, sự giải phóng VEGF qua trung gian HIF từ các tế bào thiếu oxy ở võng mạc có liên quan đến cả bệnh võng mạc tiểu đường và bệnh võng mạc do sinh non.26,27

Ngoài những thay đổi qua trung gian HIF trong biểu hiện gen, thiếu oxy động mạch gây ra những thay đổi quan trọng về mặt sinh lý trong mạch máu phổi. Ở hầu hết các mạch máu, sự giãn mạch do thiếu oxy gây ra làm tăng lưu lượng máu đến mô thiếu oxy.28,29 Ngược lại, mạch máu phổi co lại để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy, ^28,29 cho phép lưu lượng máu phổi đến các vùng thông khí tốt hơn ở phổi và, trong điều kiện bình thường, đảm bảo tỷ lệ thông khí với tưới máu gần thống nhất. Ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi, các vùng phổi lớn có thể bị thiếu oxy, gây ra sự gia tăng đáng kể sức cản mạch máu phổi, có thể góp phần sâu sắc vào sự phát triển của suy tim phải, hạn chế tưới máu toàn cục.30,31 Ở những bệnh nhân này, các bác sĩ có thể sử dụng liệu pháp oxy bổ sung như một thuốc giãn mạch phổi.³² Bởi vì tuần hoàn phổi rất nhạy cảm với những thay đổi trong PO₂ cao tới 70 đến 80 torr, 29 việc sử dụng oxy để làm giãn mạch tuần hoàn phổi có thể đòi hỏi phải sử dụng FiO₂ cao hơn so với yêu cầu để hemoglobin hoàn toàn bão hòa.

TỔN THƯƠNG PHỔI DO TĂNG OXY MÁU

Năm 1967, Kistler và cộng sự³³ đã sử dụng kính hiển vi điện tử để tiến hành phân tích hình thái chi tiết của phổi từ những con chuột tiếp xúc với tăng oxy máu (oxy 98,5%) trong 6 đến 72 giờ. Họ báo cáo rằng sự thay đổi sớm nhất gây ra do tiếp xúc với tăng oxy máu là sự tích tụ dịch phù trong mô kẽ phổi, sau đó là sự phá hủy nội mô tiến triển. Mặc dù các loài gặm nhấm tiếp xúc với tăng oxy máu có sự gia tăng số lượng tế bào viêm trong phổi, làm cạn kiệt các tế bào này trước khi tăng oxy máu không làm giảm chấn thương, cho thấy rằng viêm là một sự kiện thứ cấp chứ không phải là yếu tố nguyên nhân gây thương tích.^34,35 Trong một nghiên cứu năm 1981, Freeman và Crapo³⁶ đã báo cáo rằng tăng oxy máu làm tăng sự tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS, reactive oxygen species) trong phổi của loài gặm nhấm và sử dụng chất chống oxy hóa làm giảm chấn thương, cho thấy vai trò chính của stress oxy hóa trong sinh bệnh học của tổn thương phổi cấp tính do tăng oxy máu gây ra. ROS nội bào bắt nguồn từ các anion superoxide được hình thành từ việc hiến một điện tử đơn lẻ cho oxy phân tử.³⁷ Phần lớn ROS nội bào được tạo ra trong quá trình vận chuyển điện tử ti thể hoặc bởi phức hợp oxyase nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NAD(P)H). Loại thứ hai là một phức hợp đa protein hình thành trong màng tế bào để đáp ứng với các sự kiện truyền tín hiệu nội bào. chấn thương.^39,40 Các anion superoxide có thể được khử thành hydro peroxide (H₂O₂) và nước bằng superoxide dimutase 1 và 2, và H₂O₂ có thể được chuyển đổi thành oxy và nước bởi peroxidase glutathione và catalase. H₂O₂ có thể kích hoạt các con đường truyền tín hiệu để tạo điều kiện cho tế bào thích nghi với stress oxy hóa.⁴¹ Tuy nhiên, khi dư thừa, cả superoxide anion và H₂O₂ đều có khả năng phản ứng cao và có khả năng oxy hóa protein và lipid của tế bào. Ngoài ra, H₂O₂ có thể phản ứng với oxit nitric hoặc các chất chuyển hóa của nó để tạo ra peroxynitrite và các loại nitơ phản ứng khác hoặc có thể phản ứng với nước với sự có mặt của sắt hoặc các kim loại chuyển tiếp khác để tạo ra các gốc hydroxyl có thể làm hỏng DNA (Hình 2).⁴²