Cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của liệu pháp oxy ở người lớn

• Tác giả:G.R.SCOTT BUDINGER, MD AND GÖKHAN M. MUTLU, MD
• Chuyên ngành:HỒI SỨC CẤP CỨU
• Nhà xuất bản:BS. ĐẶNG THANH TUẤN – BV NHI ĐỒNG 1( DỊCH)

TÓM TẮT

Liệu pháp oxy là một phần không thể thiếu trong điều trị bệnh nhân nguy kịch. Việc duy trì việc cung cấp oxy đầy đủ đến các cơ quan sinh tồn thường đòi hỏi phải sử dụng oxy bổ sung, đôi khi ở nồng độ cao. Mặc dù liệu pháp oxy là cứu cánh, nhưng nó có thể liên quan đến các tác dụng xấu khi dùng trong thời gian dài ở nồng độ cao. Ở đây, chúng tôi xem xét những tiến bộ gần đây trong sự hiểu biết của chúng tôi về các phản ứng phân tử đối với tình trạng thiếu oxy và nồng độ oxy cao và xem xét các hướng dẫn hiện tại về liệu pháp oxy ở bệnh nhân bị bệnh nặng.

Năm 1774, Joseph Priestley¹ đã công bố phát hiện của mình về chất mà Antoine Lavoisier sau đó gọi là oxy. Trong báo cáo ban đầu của mình, Priestley đã nhận ra một cách trực giác bản chất hai mặt của liệu pháp oxy, viết rằng, nó có thể là đặc biệt đối với phổi trong một số trường hợp bệnh lý nhất định, nhưng nó có thể không phù hợp với chúng ta trong trạng thái khỏe mạnh thông thường của cơ thể.1 Lavoisier đã xác nhận những nghi ngờ này khi ông lưu ý rằng tất cả lợn guinea được đặt trong oxy tinh khiết đã chết với phổi rất mềm nhũn nhưng rất đỏ sau vài ngày tiếp xúc. Đến năm 1939, một y văn đã rất ấn tượng rằng loài gặm nhấm và chó đã chết vì bị thương ở phổi sau vài ngày tiếp xúc với tăng oxy máu.² Becker-Freyseng và Clamann, người đã nghi ngờ rằng những phát hiện này có thể áp dụng cho con người, phải chịu đựng 65 giờ tăng oxy liên tục (90% oxy).3 Sau 1 ngày tiếp xúc, cả hai người đàn ông đều phàn nàn về tình trạng dị cảm và khó thở ngày càng trầm trọng và tăng bạch cầu. Khi kết thúc tiếp xúc, một trong những người đàn ông đã phải nhập viện vì sốt, nhịp tim nhanh và giảm dần dung tích sống. Khám nghiệm của anh ấy cho thấy có dịch ở màng phổi phải và có dấu hiệu viêm phế quản phổi và dung tích sống của anh ấy đã không hồi phục cho đến 6 tuần sau khi tiếp xúc. Xác nhận nghiêm ngặt hơn về những phát hiện này trong các nghiên cứu tiếp theo đã khiến các bác sĩ hiện đại phải vật lộn với mối lo ngại về độc tính của oxy khi đối mặt với lợi ích lâm sàng rõ ràng của nó.⁴ Các hướng dẫn chi tiết đã được công bố để theo dõi bão hòa oxy động mạch và cung cấp liệu pháp oxy một cách xác định cho người lớn bị bệnh nặng.⁵ Mục đích của tổng quan này là cung cấp một nền tảng cho bác sĩ chỉ định liệu pháp oxy để hiểu rõ hơn về cơ sở sinh lý cho các hướng dẫn này.

PHẢN ỨNG CỦA TẾ BÀO ĐỐI VỚI TÌNH TRẠNG THIẾU OXY MÔ

Trong tế bào, phần lớn oxy được sử dụng bởi ty thể như một chất nhận điện tử cho phép adenosine triphophate được tạo ra từ năng lượng được giải phóng trong quá trình oxy hóa carbon từ đường và chất béo (phosphoryl oxy hóa).⁶ Việc cung cấp oxy cho ty thể phụ thuộc vào hàm lượng oxy (chủ yếu được xác định bởi nồng độ hemoglobin và độ bão hòa oxyhemoglobin), cung lượng tim, cung cấp máu cho mô và tốc độ trao đổi chất của mô. PO₂ của các mô thấp hơn đáng kể so với máu động mạch ngay cả trong điều kiện bình thường.⁷ Ví dụ, trong các mô hoạt động trao đổi chất bao gồm gan và thận, độ khuếch tán giữa các tế bào mạch máu và từng tế bào riêng lẻ dẫn đến một mô PO₂ bình thường thấp tới 30 torr.⁸ Khả năng của các tế bào dung nạp các mức oxy này được giải thích bằng việc phát hiện ra rằng ty thể không bị giới hạn bởi sự chiết xuất oxy cho đến khi PO₂ giảm xuống < 1 torr.7 Mối tương quan phức tạp này giữa cung cấp oxy và chuyển hóa giải thích làm thế nào một số bệnh nhân có nồng độ oxy động mạch thấp đáng kể có thể duy trì lâm sàng ổn định lâm sàng trong thời gian dài trước khi bắt đầu điều trị oxy.⁹ Không giống như tiếp xúc với thiếu oxy, thiếu máu cục bộ do tắc mạch máu làm gián đoạn cả việc cung cấp oxy và glucose và ngăn ngừa sự thanh thải CO₂ và lactate, dẫn đến thiếu oxy mô, tăng CO₂ máu và nhiễm toan.¹⁰

Để đáp ứng với PO₂ mô giảm, các tế bào bắt đầu một chương trình thích nghi qua trung gian các yếu tố phiên mã như: yếu tố cảm ứng thiếu oxy mô (hypoxia inducible factor) (HIF)-1 và HIF-2. Các HIF là các dị vòng bao gồm HIF-1α hoặc HIF-2α và HIF-1β (còn được gọi là trình dịch hạt nhân thụ thể aryl hydrocarbon) (Hình 1).^11,12 Trong điều kiện oxy máu bình thường, HIF-1β có thể được tìm thấy trong tế bào chất; tuy nhiên, HIF-1α gần như không thể phát hiện được vì nó nhanh chóng được là mục tiêu cho sự thoái hóa qua trung gian ubiquitin bởi ligase E3 của nó, là protein von Hippel Lindau.^13,14 Để protein von Hippel Lindau nhắm mục tiêu HIF1α, nó phải được hydroxyl hóa dư lượng proline đặc hiệu của prolyl hydroxylase (PHDs).¹⁴ Khi PO₂ nội bào giảm xuống dưới khoảng 30 torr, ^10,11 hoạt động của PHDs (chủ yếu là PHD2^15,16) bị ức chế, ngăn chặn quá trình hydroxyl hóa và thoái hóa qua trung ubiquitin của HIF-1.^17-22

Hình 1.

Ổn định HIF trong quá trình thiếu oxy. Trong quá trình oxy máu bình thường, HIF-1α bị hydroxyl hóa bởi PHD di động tại các dư lượng proline đặc hiệu. Phân tử HIF-1α được hydroxyl hóa được công nhận bởi ubiquitin ligase của nó, VHL, nhằm vào nó cho sự thoái hóa trong proteasome. Nồng độ oxy mô cục bộ giảm làm ức chế hoạt động của PHD, cho phép ổn định HIF-1α, tạo thành phức chất với HIF-1β (còn được gọi là ARNT), được chuyển vào nhân, nơi nó liên kết  với Các HRE trong bộ gen để điều chỉnh sự biểu hiện của hàng trăm gen, bao gồm cả VEGF. ARNT = trình dịch hạt nhân aryl-hydrocarbon; HIF = yếu tố cảm ứng thiếu oxy; HRE = yếu tố đáp ứng yếu tố gây thiếu oxy; OH = hydroxyl; PHD = prolyl hydroxylase; Ub = ubiquitin; VEGF = yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; VHL = von Hippel Landau protein.

Sau khi ổn định, HIF liên kết với các yếu tố đáp ứng thiếu oxy trong bộ gen để tạo ra sự phiên mã của hàng trăm gen.²³ Mặc dù chương trình biểu hiện gen HIF này thay đổi như một chức năng của loại tế bào, trong hầu hết các tế bào, HIF làm tăng biểu hiện glycolytic gen và các yếu tố tạo mạch, bao gồm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF).²⁴ Chương trình thích nghi này thúc đẩy sự sống và tái tạo tế bào, nhưng thường phải trả giá bằng cách giảm chức năng của tế bào đối với mô mà nó cư trú (ví dụ, giảm sự co bóp tạo lực trong một tế bào cơ tim).²⁵ Biểu hiện kéo dài của chương trình phiên mã này thậm chí có thể phá vỡ kiến trúc mô. Ví dụ, sự giải phóng VEGF qua trung gian HIF từ các tế bào thiếu oxy ở võng mạc có liên quan đến cả bệnh võng mạc tiểu đường và bệnh võng mạc do sinh non.26,27

Ngoài những thay đổi qua trung gian HIF trong biểu hiện gen, thiếu oxy động mạch gây ra những thay đổi quan trọng về mặt sinh lý trong mạch máu phổi. Ở hầu hết các mạch máu, sự giãn mạch do thiếu oxy gây ra làm tăng lưu lượng máu đến mô thiếu oxy.28,29 Ngược lại, mạch máu phổi co lại để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy, ^28,29 cho phép lưu lượng máu phổi đến các vùng thông khí tốt hơn ở phổi và, trong điều kiện bình thường, đảm bảo tỷ lệ thông khí với tưới máu gần thống nhất. Ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi, các vùng phổi lớn có thể bị thiếu oxy, gây ra sự gia tăng đáng kể sức cản mạch máu phổi, có thể góp phần sâu sắc vào sự phát triển của suy tim phải, hạn chế tưới máu toàn cục.30,31 Ở những bệnh nhân này, các bác sĩ có thể sử dụng liệu pháp oxy bổ sung như một thuốc giãn mạch phổi.³² Bởi vì tuần hoàn phổi rất nhạy cảm với những thay đổi trong PO₂ cao tới 70 đến 80 torr, 29 việc sử dụng oxy để làm giãn mạch tuần hoàn phổi có thể đòi hỏi phải sử dụng FiO₂ cao hơn so với yêu cầu để hemoglobin hoàn toàn bão hòa.

TỔN THƯƠNG PHỔI DO TĂNG OXY MÁU

Năm 1967, Kistler và cộng sự³³ đã sử dụng kính hiển vi điện tử để tiến hành phân tích hình thái chi tiết của phổi từ những con chuột tiếp xúc với tăng oxy máu (oxy 98,5%) trong 6 đến 72 giờ. Họ báo cáo rằng sự thay đổi sớm nhất gây ra do tiếp xúc với tăng oxy máu là sự tích tụ dịch phù trong mô kẽ phổi, sau đó là sự phá hủy nội mô tiến triển. Mặc dù các loài gặm nhấm tiếp xúc với tăng oxy máu có sự gia tăng số lượng tế bào viêm trong phổi, làm cạn kiệt các tế bào này trước khi tăng oxy máu không làm giảm chấn thương, cho thấy rằng viêm là một sự kiện thứ cấp chứ không phải là yếu tố nguyên nhân gây thương tích.^34,35 Trong một nghiên cứu năm 1981, Freeman và Crapo³⁶ đã báo cáo rằng tăng oxy máu làm tăng sự tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS, reactive oxygen species) trong phổi của loài gặm nhấm và sử dụng chất chống oxy hóa làm giảm chấn thương, cho thấy vai trò chính của stress oxy hóa trong sinh bệnh học của tổn thương phổi cấp tính do tăng oxy máu gây ra. ROS nội bào bắt nguồn từ các anion superoxide được hình thành từ việc hiến một điện tử đơn lẻ cho oxy phân tử.³⁷ Phần lớn ROS nội bào được tạo ra trong quá trình vận chuyển điện tử ti thể hoặc bởi phức hợp oxyase nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NAD(P)H). Loại thứ hai là một phức hợp đa protein hình thành trong màng tế bào để đáp ứng với các sự kiện truyền tín hiệu nội bào. chấn thương.^39,40 Các anion superoxide có thể được khử thành hydro peroxide (H₂O₂) và nước bằng superoxide dimutase 1 và 2, và H₂O₂ có thể được chuyển đổi thành oxy và nước bởi peroxidase glutathione và catalase. H₂O₂ có thể kích hoạt các con đường truyền tín hiệu để tạo điều kiện cho tế bào thích nghi với stress oxy hóa.⁴¹ Tuy nhiên, khi dư thừa, cả superoxide anion và H₂O₂ đều có khả năng phản ứng cao và có khả năng oxy hóa protein và lipid của tế bào. Ngoài ra, H₂O₂ có thể phản ứng với oxit nitric hoặc các chất chuyển hóa của nó để tạo ra peroxynitrite và các loại nitơ phản ứng khác hoặc có thể phản ứng với nước với sự có mặt của sắt hoặc các kim loại chuyển tiếp khác để tạo ra các gốc hydroxyl có thể làm hỏng DNA (Hình 2).⁴²

Từ mô hình chuyển gen và chuột, các nhà điều tra phát triển một mô hình để giải thích các sự kiện phân tử dẫn đến tổn thương phổi cấp đáp ứng với tăng oxy máu. Nồng độ oxy tăng lên thúc đẩy việc tạo ra ROS từ ty thể và các nguồn khác.36,39,40 Những ROS này trực tiếp hoặc gián tiếp báo hiệu sự lắp ráp phức hợp NAD(P)H tại màng bào tương nhằm khuếch đại tạo ra ROS.⁴³ Các ROS này cũng kích hoạt các đường dẫn tín hiệu được thiết kế để bảo vệ phổi chống lại stress oxy hóa. Điều này bao gồm kích hoạt yếu tố hạt nhân của yếu tố phiên mã của các gen chống oxy hóa, bao gồm quá trình khử protein của cytosol và ty lạp thể và các gen chống oxy hóa.

Hình 2.

Cơ chế gây tổn thương phổi do tăng oxy máu. Phơi nhiễm với tăng oxy máu dẫn đến việc tạo ra O₂− từ ty thể và từ phức hợp oxy hóa NAD(P)H. O₂− có thể được chuyển đổi thành H₂O₂ và nước trong phản ứng được xúc tác bởi SOD1, được định vị vào khoảng liên màng của ty thể và  cytosol, hoặc  SOD2, được định vị theo ma trận ty thể. H₂O₂ tiếp tục bị khử thành oxy và nước bởi GPx và catalase được biểu thị trong cytosol và ty thể (được chỉ  định bởi *). H₂O₂ có thể kích hoạt các con đường truyền tín hiệu thích nghi trong tế bào, nhưng khi xuất hiện quá mức, cả O₂− và H₂O₂ có thể oxy hóa protein và lipid của tế bào hoặc tạo ra ONOO − và OH để gây tổn thương tế bào. GPx = glutathione peroxidase; H₂O₂  = hydro peroxide; NO = oxit nitric; O₂ = anion superoxide; OH = gốc hydroxyl; ONOO− = loài nitơ phản ứng; Prx (s) = peroxiredoxin; SOD = superoxide disutase.

Sự hoạt hóa phụ thuộc vào chất oxy hóa của protein kinase được kích hoạt bằng con đường mitogen làm tăng sự biểu hiện của protein chống tự chết tế bào (anti-apoptosic), gây ra sự ngừng chu kỳ tế bào và kích hoạt một chương trình tự trị trong đó tế bào tiêu thụ các

bào quan của chính nó trong một nỗ lực để duy trì việc cung cấp đủ chất dinh dưỡng để tồn tại trong quá trình trao đổi chất tiếp theo. Sự hoạt hóa của yếu tố hạt nhân κB huy động các tế bào viêm vào phổi bị tổn thương và làm tăng thêm sự biểu hiện của protein chống tự chết tế bào.⁴⁹

Bất chấp các biện pháp này, việc sản xuất liên tục ROS kích hoạt cả con đường apoptotic và hoại tử để gây chết tế bào biểu mô.⁵⁰ Đồng thời, nồng độ oxy cao ngăn chặn sự ức chế qua trung gian oxy hóa nhắm vào HIFs làm suy thoái tế bào.27 Kết quả làm mất các yếu tố tăng trưởng, đặc biệt là VEGF, góp phần vào cái chết của nội mạc phế nang.^51,52 Việc mất các tế bào biểu mô và tế bào nội mô góp phần vào sự thẩm thấu tiến triển của màng phế nang-mao mạch, cho phép thoát khỏi dịch phù và máu vào khoảng phế nang. Khi các cơ chế để loại bỏ phù nề bị quá mức, suy hô hấp thiếu oxy và tử vong xảy ra.

Ý NGHĨA LÂM SÀNG

Ở những bệnh nhân bị suy hô hấp thiếu oxy cấp tính, việc nhắm mục tiêu nồng độ oxy động mạch bình thường có thể yêu cầu sử dụng FiO₂ cao. Chiến lược này có một số lợi thế, bao gồm duy trì việc cung cấp oxy mô, ngăn ngừa rối loạn chức năng nội tạng do tổn thương thiếu oxy đối với các khu vực đầu nguồn mạch máu và cải thiện chức năng tim bên phải do giãn mạch máu phổi. Những lợi ích này phải trả giá bằng việc tăng nguy cơ tổn thương phổi do oxy hóa. Ngoài ra, tăng nồng độ oxy trong phổi và tăng có chủ ý hoặc vô ý tăng nồng độ oxy trong động mạch và mô trên mức bình thường sẽ ức chế sự kích hoạt HIF và do đó phiên mã các gen bao gồm VEGF thúc đẩy sự thích nghi với tình trạng thiếu oxy cũng như sửa chữa mô và phổi. Cho đến nay, không có dữ liệu ngẫu nhiên so sánh các giá trị bão hòa oxy động mạch đích khác nhau trong điều trị bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng. Hơn nữa, hầu hết các thử nghiệm được thực hiện ở bệnh nhân thở máy không báo cáo sự tuân thủ với bão hòa oxy mục tiêu. Cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định các mục tiêu tối ưu cho bão hòa oxy ở bệnh nhân bệnh nặng. Ví dụ, các mục tiêu cao hơn cho oxy động mạch có thể được kết hợp với các chiến lược bằng thuốc để điều khiển tín hiệu HIF hoặc chất oxy hóa để đạt được lợi thế của việc cung cấp oxy trong khi giảm thiểu rủi ro liên quan.^54,55

LIỆU PHÁP OXY Ở BỆNH NHÂN BỊ NGẬP PHẾ NANG (ALVEOLAR  FLOODING)

Mối quan tâm về độc tính oxy chủ yếu được giới hạn ở những bệnh nhân phát triển sinh lý shunt do ngập lụt phế nang (nghĩa là phù phổi do tim, ARDS hoặc xuất huyết phế nang) (Hình 3).⁵⁶ Ở những bệnh nhân này, hemoglobin trong máu tĩnh mạch hỗn hợp. chỉ có thể được bão hòa bằng oxy hòa tan mang trong máu tưới máu cho các vùng phổi tương đối bình thường. Do khả năng mang oxy của máu với nồng độ hemoglobin bình thường cao hơn 60 lần so với huyết tương, nên cần có nồng độ oxy cao để đạt được những thay đổi quan trọng về mặt lâm sàng trong hàm lượng oxy động mạch.

Phơi nhiễm của hầu hết các loài động vật có vú với FiO₂ > 0,9 trong hơn 72 đến 96 giờ là cần thiết để gây tổn thương phổi, trong khi tiếp xúc với mức độ tăng oxy máu thấp hơn (FiO₂ trong khoảng 0,8 đến 0,85) trong hơn một tuần mới gây ra tổn thương phổi do xơ hóa.^33,58,59 Dựa trên những dữ liệu này, hầu hết các nhà điều tra suy đoán rằng FiO₂ < 0,7 không độc hại và những khuyến nghị này là cơ sở cho hầu hết các giao thức quản lý máy thở.