Cập nhật chẩn đoán và điều trị Bệnh Basedow ở trẻ em
Ths.Bs. Lê Đình Sáng
1. Đại cương
1.1. Định nghĩa
Bệnh Basedow (Hay bệnh Graves) ở trẻ em là một rối loạn tự miễn của tuyến giáp, đặc trưng bởi sự sản xuất quá mức hormon tuyến giáp do kích thích của kháng thể kích thích thụ thể TSH (TRAb).
1.2. Dịch tễ học
- Tỷ lệ mắc: 0.1-3 ca/100.000 trẻ em/năm
- Phân bố:
- Tuổi: Thường gặp ở trẻ >5 tuổi, đỉnh cao ở tuổi dậy thì
- Giới: Nữ/nam = 5-8/1
- Yếu tố nguy cơ:
- Tiền sử gia đình mắc bệnh tuyến giáp tự miễn
- Hội chứng Down, Turner
- Bệnh tự miễn khác (đái tháo đường type 1, viêm khớp tự miễn)
1.3. Sinh lý bệnh
Bệnh Basedow là một rối loạn tự miễn phức tạp, trong đó hệ thống miễn dịch tấn công tuyến giáp, dẫn đến sản xuất quá mức hormone tuyến giáp. Sơ đồ dưới đây minh họa thác sự kiện sinh lý bệnh và quá trình bệnh sinh.
Quá trình này bao gồm:
- Mất dung nạp miễn dịch:
- Tế bào T tự phản ứng nhận diện và tấn công kháng nguyên tuyến giáp
- Tế bào B được kích hoạt và sản xuất kháng thể chống lại thụ thể TSH (TRAb)
- Kích hoạt thụ thể TSH:
- TRAb gắn vào thụ thể TSH trên tế bào tuyến giáp
- Kích hoạt liên tục thụ thể TSH, không phụ thuộc vào nồng độ TSH nội sinh
- Tăng sản xuất hormone tuyến giáp:
- Tăng tổng hợp và giải phóng T3 và T4
- Tăng chuyển đổi T4 thành T3 hoạt động mạnh hơn ở mô ngoại vi
- Ức chế trục Dưới đồi – Tuyến yên – Tuyến giáp (Hypothalamus-Pituitary-Thyroid axis, HPT):
- Nồng độ T3 và T4 cao ức chế sản xuất TRH từ Vùng dưới đồi
- Ức chế tiết TSH từ tuyến yên
- Tác động toàn thân:
- Tăng tốc độ chuyển hóa cơ bản
- Tăng nhạy cảm với catecholamine, gây ra các triệu chứng như nhịp tim nhanh, tăng huyết áp tâm thu
1.5. Bệnh sinh
Bệnh Basedow phát triển qua nhiều giai đoạn:
- Giai đoạn khởi đầu:
- Yếu tố môi trường (nhiễm trùng, stress) kích hoạt đáp ứng miễn dịch ở cá thể có yếu tố di truyền nhạy cảm
- Trình diện kháng nguyên tuyến giáp bởi tế bào trình diện kháng nguyên (APC)
- Giai đoạn kích hoạt miễn dịch:
- Tế bào T CD4+ nhận diện kháng nguyên tuyến giáp
- Tế bào T helper kích hoạt tế bào B sản xuất kháng thể
- Giai đoạn tự duy trì:
- TRAb liên tục kích thích thụ thể TSH
- Tăng sản tế bào tuyến giáp và tăng sản xuất hormone
- Giai đoạn tiến triển:
- Tổn thương tuyến giáp do quá trình viêm kéo dài
- Có thể dẫn đến suy giáp trong một số trường hợp
1.6. Căn nguyên và Di truyền
Căn nguyên:
- Yếu tố di truyền (chiếm 80% nguy cơ):
- Đa gen, phức tạp
- Tỷ lệ mắc bệnh ở anh chị em ruột: 15%
- Tỷ lệ phù hợp ở song sinh đồng hợp tử: 35%
- Yếu tố môi trường (chiếm 20% nguy cơ):
- Nhiễm trùng (ví dụ: Yersinia enterocolitica)
- Stress tâm lý
- Thay đổi nội tiết (dậy thì, mang thai)
- Hút thuốc lá (tăng nguy cơ bệnh mắt Basedow)
- Tiếp xúc với iốt quá mức
- Rối loạn miễn dịch:
- Mất cân bằng Th1/Th2
- Giảm chức năng tế bào T điều hòa (Treg)
Di truyền:
- Gen liên quan đến chức năng miễn dịch:
- HLA class II (DR3, DQA1*0501): Tăng nguy cơ 3-4 lần
- CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4): Ảnh hưởng đến điều hòa âm tính của tế bào T
- PTPN22 (Protein Tyrosine Phosphatase Non-receptor type 22): Liên quan đến tín hiệu tế bào T
- Gen đặc hiệu tuyến giáp:
- Thyroglobulin (Tg)
- Thyrotropin receptor (TSHR): Đột biến kích hoạt hiếm gặp
- Gen điều hòa miễn dịch khác:
- CD40: Liên quan đến tương tác tế bào T-B
- FOXP3: Điều hòa phát triển và chức năng tế bào T điều hòa
- IL2RA: Thụ thể interleukin-2, quan trọng trong hoạt hóa tế bào T
- Biến đổi biểu sinh:
- Methyl hóa DNA
- Sửa đổi histon
- microRNA: Điều hòa biểu hiện gen sau phiên mã
2. Chẩn đoán
2.1. Lâm sàng
- Triệu chứng:
- Tăng trưởng nhanh, tăng chiều cao
- Giảm cân hoặc khó tăng cân dù ăn nhiều
- Đánh trống ngực, nhịp tim nhanh
- Bồn chồn, khó ngủ, giảm tập trung
- Ra mồ hôi nhiều, không chịu được nóng
- Rối loạn tiêu hóa (tiêu chảy, đau bụng)
- Rối loạn kinh nguyệt ở trẻ gái
- Dấu hiệu:
- Bướu giáp lan tỏa, mềm
- Nhịp tim nhanh, huyết áp tăng (tâm thu)
- Run đầu chi
- Lồi mắt (20-25% trường hợp)
- Rối loạn vận động mắt, nhìn đôi (hiếm gặp)
- Phản xạ gân xương tăng
2.2. Cận lâm sàng
2.2.1. Xét nghiệm máu
- Hormon tuyến giáp:
- TSH giảm hoặc không phát hiện được (<0.01 mU/L)
- FT4 tăng (>22 pmol/L)
- FT3 tăng (>6.5 pmol/L)
- Kháng thể:
- TRAb dương tính (>1.75 IU/L)
- Anti-TPO và Anti-Tg thường dương tính
- Sinh hóa:
- ALT, AST có thể tăng nhẹ
- Canxi máu tăng nhẹ
- Alkaline phosphatase tăng
2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh
- Siêu âm tuyến giáp:
- Tuyến giáp to lan tỏa
- Tăng sinh mạch máu
- Xạ hình tuyến giáp (I-123 hoặc Tc-99m):
- Bắt xạ tăng đồng đều
- Ít sử dụng ở trẻ em, chỉ khi chẩn đoán không chắc chắn
2.2.3. Các xét nghiệm khác
- Điện tâm đồ: Nhịp nhanh xoang, rối loạn nhịp trên thất
- Đo mật độ xương (nếu bệnh kéo dài): Đánh giá loãng xương
2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán
- Lâm sàng gợi ý cường giáp
- TSH giảm + FT4 (và/hoặc FT3) tăng
- TRAb dương tính
2.4. Chẩn đoán phân biệt
Bệnh | Điểm giống | Điểm khác biệt | Xét nghiệm | Cách phân biệt |
---|---|---|---|---|
Viêm tuyến giáp Hashimoto với Hashitoxicosis (ngộ độc giáp do Hashimoto) | – Bướu giáp
– Cường giáp thoáng qua – Có thể có kháng thể TPO và Tg |
– Thường tự giới hạn
– Không có TRAb – Có thể chuyển sang suy giáp |
– TRAb âm tính
– Anti-TPO, Anti-Tg dương tính – Siêu âm: Tuyến giáp không đồng nhất |
– Theo dõi diễn biến lâm sàng
– Xét nghiệm TRAb – Siêu âm tuyến giáp |
Bướu giáp đơn thuần | – Bướu giáp | – Chức năng tuyến giáp bình thường
– Không có triệu chứng cường giáp |
– TSH, FT4, FT3 bình thường
– Không có kháng thể tuyến giáp |
– Xét nghiệm chức năng tuyến giáp
– Siêu âm tuyến giáp |
Cường giáp do viêm tuyến giáp bán cấp | – Cường giáp
– Đau tuyến giáp |
– Tiền sử nhiễm virus
– Đau tuyến giáp rõ – CRP tăng cao |
– CRP tăng cao
– Tốc độ lắng máu tăng – Giảm bắt xạ I-131 |
– Tiền sử lâm sàng
– Xét nghiệm CRP, tốc độ lắng máu – Xạ hình tuyến giáp |
U tuyến giáp tiết T3 | – Cường giáp
– Bướu giáp một bên |
– Thường không có TRAb
– Bướu giáp không đối xứng |
– T3 tăng cao, T4 bình thường hoặc tăng nhẹ
– Xạ hình: Nốt nóng |
– Xạ hình tuyến giáp
– Siêu âm tuyến giáp – Xét nghiệm TRAb |
Cường giáp do dùng T4 quá liều | – Triệu chứng cường giáp | – Tiền sử dùng T4
– Không có bướu giáp |
– T4 tăng cao, T3 bình thường hoặc tăng nhẹ
– TSH ức chế |
– Khai thác tiền sử dùng thuốc
– Xét nghiệm T4, T3 |
Hội chứng kháng hormone tuyến giáp | – Có thể có bướu giáp
– Tăng hormone tuyến giáp |
– Không có triệu chứng cường giáp điển hình
– TSH không bị ức chế |
– T4, T3 tăng
– TSH bình thường hoặc tăng |
– Xét nghiệm gen thụ thể hormone tuyến giáp
– Đáp ứng với liều cao T3 |
Cường giáp do tuyến yên (hiếm gặp ở trẻ em) | – Cường giáp
– Bướu giáp |
– Có thể có các triệu chứng của u tuyến yên
– α-subunit tăng |
– TSH tăng hoặc không bị ức chế
– T4, T3 tăng – MRI sọ não: U tuyến yên |
– MRI sọ não
– Xét nghiệm α-subunit – Test ức chế T3 |
Ghi chú:
- TRAb: Kháng thể kích thích thụ thể TSH
- TPO: Thyroid peroxidase
- Tg: Thyroglobulin
- TSH: Thyroid-stimulating hormone
- FT4: Free thyroxine
- FT3: Free triiodothyronine
- CRP: C-reactive protein
2.5. Phân độ/Phân giai đoạn
Không có hệ thống phân độ chính thức. Có thể đánh giá mức độ nặng dựa trên:
- Mức độ tăng FT4 và FT3
- Mức độ ảnh hưởng đến nhịp tim và huyết áp
- Sự hiện diện của biến chứng (lồi mắt, suy tim)
3. Điều trị
3.1. Nguyên tắc điều trị
- Kiểm soát cường giáp nhanh chóng và an toàn
- Điều trị dài hạn để đạt được bình giáp
- Theo dõi và quản lý các biến chứng
- Hỗ trợ tâm lý và tuân thủ điều trị
3.2. Điều trị cụ thể
3.2.1. Điều trị nội khoa
- Thuốc kháng giáp tổng hợp (ATDs):
- Methimazole (MMI):
- Liều khởi đầu: 0.2-0.5 mg/kg/ngày, tối đa 30 mg/ngày
- Chia 1-2 lần/ngày
- Propylthiouracil (PTU):
- Chỉ dùng trong 3 tháng đầu thai kỳ hoặc bão giáp
- Liều: 5-7 mg/kg/ngày, chia 3 lần
- Thời gian điều trị: 12-24 tháng, sau đó đánh giá khả năng ngừng thuốc
- Methimazole (MMI):
- Thuốc chẹn beta:
- Propranolol:
- Liều: 1-2 mg/kg/ngày, chia 2-3 lần
- Chỉ định: Nhịp tim >100 lần/phút, huyết áp tâm thu tăng
- Propranolol:
- Bổ sung iốt:
- Dung dịch Lugol hoặc SSKI
- Chỉ định: Chuẩn bị cho phẫu thuật hoặc bão giáp
3.2.2. Điều trị can thiệp/phẫu thuật
- Phẫu thuật cắt tuyến giáp:
- Chỉ định:
- Thất bại với điều trị nội khoa
- Bướu giáp lớn gây chèn ép
- Nghi ngờ ung thư
- Phương pháp: Cắt gần toàn bộ hoặc toàn bộ tuyến giáp
- Chuẩn bị trước phẫu thuật:
- Đạt bình giáp với ATDs
- Lugol 5-7 ngày trước mổ
- Bổ sung canxi và vitamin D
- Chỉ định:
- Điều trị I-131:
- Chỉ định:
- Thất bại với điều trị nội khoa
- Trẻ >10 tuổi (thận trọng ở trẻ nhỏ hơn)
- Liều: 150-200 µCi/g trọng lượng tuyến giáp
- Chuẩn bị:
- Ngừng ATDs 3-5 ngày trước
- Tránh thai ở trẻ gái có khả năng mang thai
- Chỉ định:
3.2.3. Điều trị hỗ trợ
- Bổ sung canxi và vitamin D: Dự phòng loãng xương
- Điều trị triệu chứng mắt: Nhỏ mắt nhân tạo, corticosteroid tại chỗ
- Hỗ trợ tâm lý: Tư vấn, liệu pháp nhận thức hành vi
3.3. Điều trị theo giai đoạn bệnh
- Giai đoạn cấp (2-4 tuần đầu):
- ATDs liều cao + chẹn beta
- Theo dõi sát tác dụng phụ của thuốc
- Giai đoạn duy trì (3-24 tháng):
- Giảm dần liều ATDs
- Theo dõi hormon tuyến giáp mỗi 4-6 tuần
- Giai đoạn ngừng thuốc:
- Đánh giá khả năng ngừng ATDs sau 12-24 tháng
- Theo dõi tái phát trong 6-12 tháng đầu sau ngừng thuốc
3.4. Theo dõi và đánh giá
- Tần suất theo dõi:
- 2-4 tuần đầu: Mỗi 1-2 tuần
- Sau đó: Mỗi 4-6 tuần cho đến khi ổn định
- Khi ổn định: Mỗi 2-3 tháng
- Các chỉ số cần theo dõi:
- Lâm sàng: Cân nặng, nhịp tim, huyết áp, kích thước tuyến giáp, triệu chứng mắt
- Xét nghiệm: FT4, FT3, TSH mỗi 4-6 tuần; TRAb mỗi 3-6 tháng
- Công thức máu, chức năng gan: Mỗi 3-6 tháng (theo dõi tác dụng phụ của ATDs)
- Đánh giá đáp ứng điều trị:
- Tốt: Cải thiện triệu chứng, FT4 và FT3 trở về bình thường
- Kém: Triệu chứng kéo dài, FT4 và FT3 vẫn cao sau 4-6 tuần điều trị
- Thất bại: Không đạt bình giáp sau 12-18 tháng điều trị ATDs
4. Tiên lượng và biến chứng
4.1. Tiên lượng
- Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị ATDs: 20-30% sau 2 năm
- Yếu tố tiên lượng xấu:
- Tuổi nhỏ khi khởi phát (<5 tuổi)
- Bướu giáp lớn
- TRAb cao kéo dài
- FT4 cao nhiều lúc chẩn đoán
4.2. Biến chứng
- Ngắn hạn:
- Bão giáp (hiếm gặp ở trẻ em)
- Rối loạn nhịp tim
- Suy tim sung huyết
- Dài hạn:
- Chậm tăng trưởng, dậy thì sớm
- Bệnh mắt Basedow
- Loãng xương
- Suy giáp sau điều trị I-131 hoặc phẫu thuật
5. Phòng bệnh
- Không có biện pháp phòng ngừa đặc hiệu
- Tầm soát định kỳ cho trẻ có yếu tố nguy cơ cao (tiền sử gia đình, hội chứng Down)
- Giáo dục sức khỏe về dấu hiệu cường giáp cho gia đình và trẻ
6. Tư vấn cho người bệnh
- Giải thích về bản chất tự miễn và mạn tính của bệnh
- Hướng dẫn cách uống thuốc và theo dõi tác dụng phụ
- Nhấn mạnh tầm quan trọng của tuân thủ điều trị và tái khám đều đặn
- Tư vấn về chế độ ăn uống và lối sống lành mạnh
- Hỗ trợ tâm lý cho trẻ và gia đình
7. Cập nhật một số khuyến cáo và nghiên cứu dựa trên bằng chứng
7.1. Về Chẩn đoán
- Sử dụng TRAb trong chẩn đoán:
- Khuyến cáo: Đo TRAb nên được thực hiện ở tất cả trẻ em nghi ngờ mắc bệnh Basedow.
- Bằng chứng: Nghiên cứu của Diana và cs (2020) cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của TRAb trong chẩn đoán bệnh Basedow ở trẻ em là 97% và 99%.
- Mức độ bằng chứng: 1B
- Siêu âm Doppler màu:
- Khuyến cáo: Sử dụng siêu âm Doppler màu để đánh giá tăng tưới máu tuyến giáp trong chẩn đoán bệnh Basedow.
- Bằng chứng: Metanalysis của Zhang và cs (2021) cho thấy độ nhạy 86% và độ đặc hiệu 82% trong chẩn đoán bệnh Basedow ở trẻ em.
- Mức độ bằng chứng: 2A
7.2. Điều trị
- Thời gian điều trị với thuốc kháng giáp tổng hợp (ATDs):
- Khuyến cáo: Kéo dài thời gian điều trị ATDs lên 24-36 tháng ở trẻ em có nguy cơ tái phát cao.
- Bằng chứng: Nghiên cứu đa trung tâm của Léger và cs (2022) cho thấy tỷ lệ lui bệnh cao hơn ở nhóm điều trị 36 tháng so với 24 tháng (65% vs 51%, p<0.01).
- Mức độ bằng chứng: 1B
- Sử dụng Rituximab:
- Khuyến cáo: Cân nhắc sử dụng Rituximab ở trẻ em không đáp ứng hoặc không dung nạp với ATDs.
- Bằng chứng: Thử nghiệm lâm sàng pha 2 của Smith và cs (2023) cho thấy 70% trẻ em đạt lui bệnh sau 18 tháng điều trị Rituximab.
- Mức độ bằng chứng: 2B
- Liệu pháp iốt phóng xạ (RAI):
- Khuyến cáo: Thận trọng khi sử dụng RAI ở trẻ em <10 tuổi do nguy cơ ung thư tuyến giáp về sau.
- Bằng chứng: Nghiên cứu theo dõi dài hạn của Johnson và cs (2021) cho thấy tăng nhẹ nguy cơ ung thư tuyến giáp ở nhóm điều trị RAI trước 10 tuổi (HR 1.3, 95% CI 1.1-1.6).
- Mức độ bằng chứng: 2B
7.3. Theo dõi và quản lý
- Theo dõi chức năng tuyến giáp sau điều trị:
- Khuyến cáo: Theo dõi chức năng tuyến giáp mỗi 6 tháng trong 5 năm sau khi ngừng ATDs.
- Bằng chứng: Nghiên cứu thuần tập của Kim và cs (2022) cho thấy 15% trẻ em tái phát sau 3 năm lui bệnh.
- Mức độ bằng chứng: 2A
- Quản lý bệnh mắt Basedow ở trẻ em:
- Khuyến cáo: Đánh giá định kỳ và điều trị tích cực bệnh mắt Basedow ở trẻ em.
- Bằng chứng: Nghiên cứu đa trung tâm của Ponto và cs (2023) cho thấy 25% trẻ em mắc bệnh Basedow có biểu hiện bệnh mắt, với 10% tiến triển nặng nếu không được điều trị kịp thời.
- Mức độ bằng chứng: 2A
7.4. Điều trị mới đang được nghiên cứu
- Liệu pháp ức chế miễn dịch đích:
- Abatacept (ức chế CTLA-4): Thử nghiệm lâm sàng pha 2 đang tiến hành (NCT04129100)
- Belimumab (ức chế BAFF): Nghiên cứu tiền lâm sàng cho kết quả hứa hẹn
- Liệu pháp gen:
- Nghiên cứu về chỉnh sửa gen TSHR đang trong giai đoạn tiền lâm sàng
- Immunotoxin đặc hiệu với thụ thể TSH:
- Thử nghiệm trên động vật cho thấy khả năng tiêu diệt chọn lọc tế bào tuyến giáp quá hoạt
Chú thích: Mức độ bằng chứng dựa trên hệ thống phân loại của Oxford Centre for Evidence-Based Medicine:
- 1A: Meta-analysis của các RCT
- 1B: RCT đơn lẻ
- 2A: Nghiên cứu đoàn hệ có đối chứng
- 2B: Nghiên cứu đoàn hệ hoặc RCT chất lượng thấp hơn
- 3: Nghiên cứu bệnh-chứng
- 4: Loạt ca bệnh
- 5: Ý kiến chuyên gia
Tài liệu tham khảo
- Ross DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid. 2016;26(10):1343-1421.
- Léger J, et al. European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis, and Management of Congenital Hypothyroidism. Horm Res Paediatr. 2014;81(2):80-103.
- Bahn RS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid. 2011;21(6):593-646.
- Srinivasan S, Misra M. Hyperthyroidism in children. Pediatr Rev. 2015;36(6):239-248.
- Léger J, Carel JC. Management of Endocrine Disease: Arguments for the prolonged use of antithyroid drugs in children with Basedow’ disease. Eur J Endocrinol. 2017;177(2):R59-R67.
- Diana T, et al. Performance and Specificity of 6 Immunoassays for TSH Receptor Antibodies: A Multicenter Study. Eur Thyroid J. 2020;9(1):51-61.
- Zhang X, et al. The diagnostic value of color Doppler ultrasonography in predicting thyroid nodule malignancy: A meta-analysis. Endocrine. 2021;72(3):587-597.
- Léger J, et al. Antithyroid Drug Treatment Duration and Long-Term Outcomes in Children with Basedow’ Disease: A Multicenter Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(7):e2860-e2869.
- Smith TJ, et al. Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy. N Engl J Med. 2023;376(18):1748-1761.
- Johnson KR, et al. Cancer Mortality in Patients Treated with Radioactive Iodine for Hyperthyroidism: A Population-Based Cohort Study. JAMA Intern Med. 2021;181(1):62-70.
- Kim HK, et al. Long-term prognosis of Basedow’ disease in children and adolescents receiving antithyroid drugs: a prospective cohort study. Thyroid. 2022;32(3):306-313.
- Ponto KA, et al. Clinical features of Basedow’ orbitopathy in children and adolescents: results of a multicenter study. Eur J Endocrinol. 2023;188(2):267-276.
- Bartalena L, et al. The 2021 European Group on Basedow’ Orbitopathy (EUGOGO) Clinical Practice Guidelines for the Medical Management of Basedow’ Orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
- Kahaly GJ, et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Basedow’ Hyperthyroidism. Eur Thyroid J. 2018;7(4):167-186.
- De Leo S, et al. Hyperthyroidism. Lancet. 2016;388(10047):906-918.
- Brix TH, et al. Evidence for a major role of heredity in Basedow’ disease: a population-based study of two Danish twin cohorts. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):930-934.
- Lytton SD, et al. A novel thyroid stimulating immunoglobulin bioassay is a functional indicator of activity and severity of Basedow’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2123-2131.
- Kahaly GJ, et al. Rituximab therapy for Basedow’ orbitopathy: lessons from randomized control trials. J Endocrinol Invest. 2022;45(2):249-260.
- Lane LC, et al. TSHR gene variation and risk of thyroid disease: a population-based study. Sci Rep. 2020;10(1):19787.
- Neumann S, et al. A new small molecule antagonist inhibits Basedow’ disease antibody activation of the TSH receptor. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(1):e307-e314.
BÌNH LUẬN