Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 11: KÍCH THÍCH THẦN KINH PHẾ VỊ TRONG ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER. 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng – BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 11. KÍCH THÍCH THẦN KINH PHẾ VỊ TRONG ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Scott T. Aaronson¹², và Andrew van der Vaart²
¹ Viện Chẩn đoán và Trị liệu Tiên tiến Sheppard Pratt, Baltimore, Maryland, Hoa Kỳ ² Bộ môn Tâm thần học, Trường Y khoa Đại học Maryland, Baltimore, Maryland, Hoa Kỳ

11.1 Giới Thiệu

Các nghiên cứu về kích thích thần kinh phế vị (vagus nerve stimulation – VNS) như một biện pháp can thiệp đối với trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression – TRD) mang lại những hiểu biết độc đáo về bản chất của bệnh trầm cảm mạn tính. Ở cấp độ cơ chế, kích thích thần kinh phế vị hoàn toàn khác biệt so với các phương pháp điều trị bằng dược lý học (Pharmacology) và các phương pháp điều trị không dùng thuốc khác. Hiệu quả chống trầm cảm quan sát được từ một thiết bị cấy ghép bằng phẫu thuật nhằm kích thích dây thần kinh phế vị có thể củng cố đáng kể sự hiểu biết về sinh lý bệnh học của bệnh trầm cảm. Xét về mặt dịch tễ học và tiên lượng, bản chất của các nghiên cứu về kích thích thần kinh phế vị bao gồm (1) việc tuyển chọn nhóm người bệnh ở mức độ kháng trị nghiêm trọng nhất và ít được nghiên cứu khoa học chú ý nhất, và (2) yêu cầu việc giám sát và theo dõi người bệnh trong khoảng thời gian dài hơn hẳn.

Mặc dù trầm cảm kháng trị không có các tiêu chuẩn chẩn đoán được xác định chính thức, nhưng ngày càng có nhiều sự công nhận rằng rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder – MDD) đòi hỏi một cách tiếp cận theo giai đoạn tương tự như các bệnh mạn tính khác như ung thư (Cancer) hoặc bệnh tim mạch. Trong các y văn về rối loạn trầm cảm nặng, định nghĩa đồng thuận chính yếu về tính kháng trị là sự thất bại điều trị sau hai đợt thử nghiệm thuốc chống trầm cảm với liều lượng và thời gian đầy đủ (Hình 11.1), tương ứng với giai đoạn 1 của trầm cảm kháng trị, và đây cũng là tiêu chuẩn cho phần lớn các thử nghiệm lâm sàng đối với trầm cảm kháng trị. Tuy nhiên, những phát hiện từ thử nghiệm Các Biện pháp Điều trị Thay thế Tuần tự để Thuyên giảm Trầm cảm (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression – STAR*D) cho thấy rằng với mỗi phương pháp điều trị bổ sung sau hai đợt thử nghiệm thất bại, khả năng thuyên giảm bệnh sẽ giảm đi đáng kể (Hình 11.1: “Các cấp độ”). Do đó, vượt ra ngoài trầm cảm kháng trị Giai đoạn 1 là những người bệnh không đáp ứng với ba loại thuốc và sau đó là bốn loại thuốc trở lên, được coi là Giai đoạn 2. Nhiều phương pháp điều trị đã xuất hiện trong hơn 15 năm qua cho thấy hiệu quả tiềm năng đối với trầm cảm kháng trị theo tiêu chuẩn này, bao gồm ketamine, thuốc ảo giác (psychedelics), các steroid thần kinh và các phương pháp kích thích thần kinh không xâm lấn (ví dụ: kích thích từ trường xuyên sọ lặp lại tần số cao, repetitive transcranial magnetic stimulation – rTMS). Thật không may, trầm cảm kháng trị có tính tái phát cao, do đó người bệnh thường hay tái phát, trong khi có rất ít các nghiên cứu về vai trò của điều trị duy trì đối với các phương pháp điều trị mới này. Khái niệm phân giai đoạn cung cấp một khuôn khổ để xem xét những phương thức nào có thể được coi là can thiệp phù hợp để nhắm mục tiêu vào một mức độ kháng trị nhất định. Quần thể người bệnh kháng trị Giai đoạn 2 trở lên đang bị lãng quên nghiêm trọng vì họ có khả năng đáp ứng điều trị rất thấp, và đây chính là nhóm người bệnh mục tiêu của kích thích thần kinh phế vị.

Hình 11.1 Cách tiếp cận theo giai đoạn để định nghĩa trầm cảm kháng trị. Trong thử nghiệm Các Biện pháp Điều trị Thay thế Tuần tự để Thuyên giảm Trầm cảm (STARD), mỗi phương pháp điều trị chống trầm cảm tuần tự mang lại tỷ lệ thuyên giảm được định lượng ở mỗi cấp độ điều trị (các “cấp độ” màu xám nhạt) ở những người bệnh mắc rối loạn trầm cảm nặng. Trầm cảm kháng trị có thể được phân giai đoạn tùy theo mức độ nghiêm trọng của tính kháng trị (nhãn đường chấm chấm). Các can thiệp cho thấy phạm vi lợi ích tối ưu thay đổi khác nhau dọc theo phổ của rối loạn trầm cảm nặng và trầm cảm kháng trị (nhãn đường nét liền). (Từ Albert, U., Maina, G., Aguglia, A., Vitalucci, A., Bogetto, F., Fronda, C., Ducati, A. & Lanotte, M. (2015). Vagus nerve stimulation for treatment-resistant mood disorders: A long-term naturalistic study. BMC Psychiatry, 15(1).*

Liệu pháp sốc điện (electroconvulsive therapy – ECT) tiếp tục là tiêu chuẩn vàng trong điều trị cho những người bệnh bị trầm cảm kháng trị, với tỷ lệ thuyên giảm khoảng 50% sau một liệu trình điều trị cấp tính. Tuy nhiên, câu hỏi về việc đưa ra các lựa chọn điều trị nào trong những trường hợp kháng trị với liệu pháp sốc điện lại là một thách thức lớn đối với lĩnh vực này. Cho đến nay, các phương pháp điều trị duy nhất có hiệu quả rõ rệt ở những người bệnh thất bại với liệu pháp sốc điện là ketamine và kích thích thần kinh phế vị. Cách thức mà kích thích thần kinh phế vị có thể cung cấp một giải pháp thay thế cho liệu pháp sốc điện khi liệu pháp này cho thấy không có hiệu quả hoặc hiệu quả bị suy giảm sẽ được khám phá trong chương này. Hơn nữa, vì việc cấy ghép kích thích thần kinh phế vị cho phép điều trị duy trì lâu dài theo đúng thiết kế của nó, những tác động dài hạn của phương pháp này đã được nghiên cứu kỹ lưỡng hơn so với các can thiệp khác. Có những dữ liệu lâm sàng đáng kể (được trình bày chi tiết bên dưới) chỉ ra hiệu quả chống trầm cảm ở những người bệnh bị trầm cảm kháng trị đặc biệt nghiêm trọng và với hiệu quả kéo dài đặc biệt bền vững.

Trong chương này, chúng tôi nhằm mục đích củng cố các bằng chứng hiện tại về hiệu quả của kích thích thần kinh phế vị trong trầm cảm kháng trị, với trọng tâm mới nổi là những tác động về mặt cơ chế và tiên lượng mà các nghiên cứu dài hạn trên quần thể kháng trị nghiêm trọng đã mang lại. Chúng tôi sẽ bắt đầu bằng cách (1) xem xét bối cảnh lịch sử của kích thích thần kinh phế vị và (2) mô tả các cân nhắc về giải phẫu thần kinh của dây thần kinh phế vị, thiết bị kích thích thần kinh phế vị và quy trình phẫu thuật. Sau đó, chúng tôi sẽ đánh giá định tính (3) các thử nghiệm lâm sàng hiện có về kích thích thần kinh phế vị trong trầm cảm kháng trị và (4) các cơ chế được đề xuất cho kích thích thần kinh phế vị, khám phá các con đường độc lập cũng như có sự chồng lấp với các phương thức điều trị khác. Cuối cùng, chúng tôi sẽ (5) thảo luận về các hướng đi và ứng dụng trong tương lai của kích thích thần kinh phế vị, đồng thời (6) tổng hợp các bằng chứng hiện tại và mô hình sinh lý bệnh học thành những kết luận về việc lựa chọn và theo dõi người bệnh, tiên lượng và các khuyến nghị.

11.2 Kích Thích Thần Kinh Phế Vị: Lịch Sử Và Quá Trình Tiến Tới Điều Trị Trầm Cảm Kháng Trị

Đầu thế kỷ 20 chứng kiến sự gia tăng mối quan tâm đến hệ thần kinh tự chủ, với dây thần kinh phế vị là một trọng tâm chính yếu. Những nỗ lực của các nhà nghiên cứu nhằm lập bản đồ hệ thần kinh tự chủ đã dựa vào các mô hình động vật. Năm 1937, Schweitzer và Wright đã chứng minh những tác động của việc kích thích điện lên cấu tạo lưới (reticular formation) ở mèo. Kích thích phần thân não này – nơi xuất phát của các dây thần kinh sọ bao gồm cả dây thần kinh phế vị – đã ức chế mạnh mẽ các phản xạ vận động như phản xạ giật gối. Đây là một nghiên cứu mang tính đột phá vì nó chứng minh rằng việc kích thích điện vào một khu vực não cụ thể có thể điều hòa các phản ứng hành vi sinh lý học. Các nghiên cứu sau này sẽ chỉ ra vai trò của các đường dẫn truyền từ vỏ não của dây thần kinh phế vị trong quá trình xử lý tại hệ thần kinh trung ương, bao gồm một phản ứng được gợi lên ở hạch hạnh nhân (amygdala) nhờ kích thích phế vị.

Một chuỗi các nghiên cứu điện sinh lý song song bắt đầu chứng minh vai trò tiềm năng của dây thần kinh phế vị trong việc điều hòa hoạt động co giật. Người ta đã chỉ ra rằng kích thích trực tiếp dây thần kinh phế vị dẫn đến sự gia tăng điện thế ở các vùng vỏ não, trong đó sự đồng bộ hóa vỏ não bị triệt tiêu nhờ kích thích điện của hệ thống lưới hướng lên. Những nghiên cứu này đã đặt nền móng cho các nghiên cứu tiền lâm sàng cuối cùng được Jacob Zabara bắt đầu vào những năm 1980, cung cấp bằng chứng trực tiếp cho thấy việc kích thích điện lặp đi lặp lại dây thần kinh phế vị có thể chấm dứt các cơn co giật thông qua quá trình giải đồng bộ hóa vỏ não.

Những thiết bị máy tạo xung kích thích thần kinh phế vị đầu tiên ở người bắt đầu được cấy ghép vào năm 1988, và một thử nghiệm sơ bộ trên bốn người bệnh bị động kinh kháng trị đã chứng minh khả năng kiểm soát cơn co giật hoàn toàn ở hai người bệnh. Các thử nghiệm lâm sàng lớn hơn sẽ cho thấy những thành công tiếp theo, và phương pháp kích thích thần kinh phế vị cho bệnh động kinh kháng thuốc (medication-refractory epilepsy) đã được phê duyệt ở Châu Âu vào năm 1994 và tại Hoa Kỳ vào năm 1997. Dựa trên những quan sát trước đây về hiệu quả của thuốc chống co giật đối với các rối loạn cảm xúc, những phát hiện về sự cải thiện tâm trạng quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng về kích thích thần kinh phế vị cho bệnh động kinh đã tạo động lực cho các nghiên cứu tiếp theo về kích thích thần kinh phế vị đối với bệnh trầm cảm.

Trong khoảng thời gian từ năm 2000 đến năm 2005, hai thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về kích thích thần kinh phế vị cho bệnh trầm cảm đã được tiến hành, với kết cục chính và các nghiên cứu theo dõi dài hạn hơn được công bố cho từng thử nghiệm. Đầu tiên, Rush và cộng sự đã thực hiện một thử nghiệm nhãn mở, đa trung tâm trên 30 người bệnh mắc trầm cảm kháng trị đơn cực hoặc lưỡng cực, trong đó phần lớn đã thất bại với 4 đợt dùng thuốc chống trầm cảm trở lên. Quá trình kích thích chủ động được bắt đầu 2 tuần sau khi cấy ghép, với thước đo kết cục chính yếu là Thang điểm Đánh giá Trầm cảm Hamilton gồm 28 câu hỏi (HRSD-28) được so sánh tại thời điểm 12 tuần so với mức nền. Sau 10 tuần kích thích, 40% người bệnh đáp ứng các tiêu chuẩn điều trị (được định nghĩa là điểm HRSD-28 giảm một nửa hoặc nhiều hơn so với điểm nền) và 17% đáp ứng tiêu chuẩn thuyên giảm (remission, định nghĩa là HRSD-28 từ 10 điểm trở xuống). Nhóm người bệnh này được theo dõi trong 1 năm để đánh giá tác động của việc kích thích thêm 9 tháng nữa. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng được duy trì (từ 40% lên 46%) và tỷ lệ thuyên giảm cải thiện đáng kể (từ 17% lên 29%). Một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, đa trung tâm, quy mô lớn (N=235) sau đó đã được tiến hành nhưng không chứng minh được tỷ lệ đáp ứng vượt trội đáng kể so với nhóm chứng giả dược (tương ứng 15% so với 10%) trên thước đo kết cục chính yếu sau 10 tuần kích thích. Tuy nhiên, khi mẫu nghiên cứu được chuyển đổi sang thiết kế nhãn mở để theo dõi những người tham gia trong 1 năm kích thích thần kinh phế vị chủ động, những sự cải thiện liên tiếp đã được ghi nhận ở mỗi thời điểm đánh giá tiếp theo, theo đó vào thời điểm 1 năm, 27% người tham gia đã đạt được đáp ứng chống trầm cảm và 16% đã thuyên giảm bệnh. Nhìn chung, những nghiên cứu này dường như chỉ ra khả năng tác dụng chống trầm cảm bị trì hoãn và/hoặc được tích lũy theo thời gian của phương pháp kích thích thần kinh phế vị đối với những người bệnh mắc trầm cảm kháng trị nghiêm trọng.

Vào năm 2005, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận kích thích thần kinh phế vị như một phương pháp điều trị trầm cảm kháng trị. Bất chấp sự chấp thuận của FDA, Trung tâm Dịch vụ Medicare và Medicaid (CMS) đã ban hành quyết định không chi trả (noncoverage determination) vào năm 2007, dựa trên một đánh giá công nghệ cho rằng cơ sở bằng chứng về kích thích thần kinh phế vị là không đầy đủ. Các nghiên cứu về kích thích thần kinh phế vị cho trầm cảm kháng trị vẫn tiếp tục chứng minh hiệu quả trên một nhóm nhỏ người bệnh với nhiều bằng chứng hơn cho thấy thường cần phải kích thích trong nhiều tháng. Những nghiên cứu này sẽ được thảo luận chi tiết hơn ở phần sau của chương. Vào năm 2019, dựa trên nghiên cứu năm 2017 của Aaronson, CMS đã hủy bỏ quyết định không chi trả đối với kích thích thần kinh phế vị và thay bằng quyết định cung cấp Chi trả Đi kèm với Phát triển Bằng chứng (Coverage with Evidence Development). Điều này có nghĩa là phương pháp kích thích thần kinh phế vị cho trầm cảm kháng trị sẽ được chi trả, nhưng chỉ khi nó được cung cấp trong khuôn khổ một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, mù đôi, có giả dược được CMS phê duyệt với thời gian theo dõi ít nhất 1 năm.

11.3 Giải Phẫu Thần Kinh Của Thần Kinh Phế Vị

Dây thần kinh phế vị, còn được gọi là dây thần kinh sọ số X, thực hiện đúng với tên gọi tiếng Latinh của nó là “vagus” – nghĩa là “lang thang” – bởi sự chi phối rộng khắp của nó tại các tạng ngực và bụng. Dây thần kinh này bao gồm cả các sợi hướng tâm (cảm giác) truyền thông tin về hệ thần kinh trung ương và các sợi ly tâm (vận động) truyền tín hiệu ra khỏi hệ thần kinh trung ương.

Thành phần ly tâm của dây thần kinh phế vị đóng một vai trò quan trọng trong hệ thần kinh tự chủ, cung cấp sự kiểm soát đối giao cảm và giao cảm cho các cơ quan như tim, phổi và đường tiêu hóa. Các sợi ly tâm này bắt nguồn từ hai nhân thân não chính: nhân hoài nghi (nucleus ambiguus) và nhân vận động lưng (dorsal motor nucleus).

Các đường dẫn truyền hướng tâm đặc biệt quan trọng trong kích thích thần kinh phế vị. Những sợi này mang thông tin cảm giác từ các vùng cơ thể khác nhau – bao gồm ngực, bụng, thanh quản, hầu họng, lưỡi và da đến hệ thần kinh trung ương. Khi đi vào hành não, chúng bắt chéo và tạo sinap tại các nhân hành não khác nhau. Các sợi hướng tâm tiếp tục đi qua bó đơn độc (tractus solitarius), phần lớn kết thúc tại nhân bó đơn độc (nucleus tractus solitarius – NTS). Nhiều sợi từ NTS chiếu tới nhân cạnh cánh tay ở cầu não (pontine parabrachial nucleus), với các kết nối tiếp theo đến các nhân thân não khác nhau bao gồm các nhân cầu não, hành não, tiểu não và vùng xám quanh cống não (periaqueductal gray area), vùng này tham gia vào quá trình điều hòa cảm giác đau. Những nhân thân não này, đặc biệt là những nhân như nhân đường giữa (raphe) ở cầu não (hệ serotonergic) và nhân lục – locus coeruleus (hệ noradrenergic), được cho là góp phần tạo nên tác dụng chống trầm cảm của kích thích thần kinh phế vị.