Điều trị Trầm cảm Kháng trị – Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh. CHƯƠNG 12: KÍCH THÍCH NÃO SÂU TRONG ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Điều trị Trầm cảm Kháng trị - Dược lý Thần kinh và Kích thích Thần kinh, ấn bản 2025 | Therapies for Treatment-Resistant Depression: Neuropharmacology and Neurostimulation 1st Edition | Chủ biên: James Murrough MD PhD, Dennis Charney MD | (C) Nhà xuất Bản ELSEVIER.  Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.BS. Lê Đình Sáng - BSCKII. Nguyễn Văn Phi 

CHƯƠNG 12: KÍCH THÍCH NÃO SÂU TRONG ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM KHÁNG TRỊ

Andrew Smith¹, Patricio Riva-Posse², Ki Choi¹, Lucia Bederson¹, Brian Kopell¹, Helen S. Mayberg¹, và Martijn Figee¹

¹ Trường Y khoa Icahn tại Mount Sinai, New York, NY, Hoa Kỳ ² Trường Y khoa Đại học Emory, Atlanta, GA, Hoa Kỳ

12.1 Giới Thiệu

Rất ít bệnh lý nào gây ra nhiều khó khăn trên nhiều lĩnh vực chức năng như rối loạn trầm cảm nặng (major depressive disorder). Trầm cảm là nguyên nhân gây ra gánh nặng tàn tật trên toàn cầu nhiều hơn bất kỳ căn bệnh nào khác, với hơn 20% dân số Hoa Kỳ bị ảnh hưởng tại một thời điểm nào đó trong đời, và hơn 300 triệu người trên toàn thế giới mắc phải. Các phương pháp điều trị hiện có bao gồm các thuốc dược lý học tâm thần (psychopharmacologic agents) và các hình thức tâm lý trị liệu khác nhau. Mặc dù vậy, sau khi sử dụng tất cả các liệu pháp sẵn có, thường là phối hợp với nhau, vẫn có tới 30% người bệnh rối loạn trầm cảm nặng không có đáp ứng đầy đủ với các phương pháp điều trị. Đối với những người bệnh này, liệu pháp sốc điện (electroconvulsive therapy) từ lâu đã là một lựa chọn. Cả khu vực công và tư nhân đều đã đầu tư đáng kể vào việc nghiên cứu các phương pháp điều trị mới, bao gồm các loại thuốc tác động lên các hệ thống dẫn truyền thần kinh thay thế như glutamate, và các công nghệ điều hòa não bộ không xâm lấn như kích thích từ trường xuyên sọ (transcranial magnetic stimulation). Đối với những cá nhân không đáp ứng với toàn bộ các lựa chọn hiện có, kích thích não sâu (deep brain stimulation) có thể được tiếp cận như một phương pháp điều trị "ngoài hướng dẫn" (off-label), hoặc phổ biến hơn là thông qua việc tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng.

Hai bước tiến phát triển đã mở đường cho những ứng dụng ban đầu của kích thích não sâu vào việc điều trị trầm cảm. Bước thứ nhất là việc áp dụng rộng rãi trên lâm sàng phương pháp kích thích não sâu như một phương pháp điều trị chủ lực đối với các rối loạn vận động. Bước thứ hai là những tiến bộ trong sự hiểu biết về các mạch não bộ nằm dưới căn bệnh trầm cảm nghiêm trọng. Tuy nhiên, ngay từ đầu, giới chuyên môn đã nhận ra rằng trầm cảm rất có thể là một căn bệnh không đồng nhất về mặt sinh học, và các nhóm nghiên cứu nhấn mạnh vào các khía cạnh khác nhau của bệnh trầm cảm đã nhắm đến các vùng khác nhau của não bộ một cách tương ứng. Cụ thể, các nhà nghiên cứu thường tập trung sự chú ý vào các trụ cột cốt lõi của chẩn đoán rối loạn trầm cảm nặng: khí sắc trầm buồn, và mất khả năng trải nghiệm niềm vui. Liên quan đến yếu tố đầu tiên, các nghiên cứu viên đã tập trung vào vỏ não hồi đai dưới thể chai (subcallosal cingulate cortex) cũng như cuống tuyến tùng bên (lateral habenula) như những vùng não có khả năng làm giảm bớt nỗi đau tinh thần (tức là cảm xúc tiêu cực). Ngược lại, một hướng nghiên cứu song song cố gắng giải quyết tình trạng trầm cảm kháng trị (treatment-resistant depression) bằng cách kích thích các thành phần chính của hệ thống phần thưởng trong não bộ, nhằm mục đích làm giảm chứng anhedonia (mất khả năng cảm nhận niềm vui) bằng cách nhắm mục tiêu vào bao trong phần bụng/thể vân phần bụng (ventral capsule/ventral striatum), bó não trước trong (medial forebrain bundle), hoặc cuống đồi thị dưới (inferior thalamic peduncle). Trong chương này, mục đích của chúng tôi gồm hai phần. Chương này sẽ xem xét các bằng chứng về lợi ích lâm sàng đối với từng mục tiêu, đồng thời đặt cuộc thảo luận về mỗi mục tiêu vào bối cảnh của các lý thuyết về vai trò tương ứng của chúng trong các mạng lưới não bộ khác nhau.

Chúng tôi thu thập dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, các nghiên cứu nhãn mở (open-label studies), và các báo cáo ca bệnh. Để hỗ trợ cho việc diễn giải, đối với mỗi vùng não, chương này minh họa trực quan cả vị trí trong não nơi điện cực sẽ được đặt, và các đường dẫn truyền chất trắng đi qua mục tiêu đó, vốn sẽ tiếp xúc với kích thích khi thiết bị được kích hoạt. Nhìn chung, chương này xem xét dữ liệu từ 38 ấn phẩm khác nhau với tổng cộng hơn 400 người tham gia. Tổng thể, vỏ não hồi đai dưới thể chai cho đến nay là mục tiêu có lượng dữ liệu lớn nhất (216 người tham gia). Tổng số lượng cho các mục tiêu khác như sau: bao trong phần bụng/thể vân phần bụng N=85; bó não trước trong N=85; cuống tuyến tùng bên N=11; cuống đồi thị dưới N=1. Trong một số trường hợp, cùng một nhóm người bệnh được báo cáo lặp đi lặp lại theo thời gian, hoặc khi họ được theo dõi dọc, hoặc khi cỡ mẫu được mở rộng. Trong những trường hợp này, chương liệt kê quy mô nghiên cứu là số lượng đăng ký tối đa.

Trừ một ngoại lệ duy nhất, các nghiên cứu được thảo luận trong chương này đo lường kết quả lâm sàng bằng cách sử dụng một biến thể của Thang Đánh giá Trầm cảm Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS) (phiên bản 17, 24 hoặc 28 câu hỏi), hoặc Thang Đánh giá Trầm cảm Montgomery và Asberg (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale - MADRS). Đối với mỗi thang đánh giá (HDRS và MADRS), các tiêu chí riêng biệt đã được xác định cho sự đáp ứng và sự thuyên giảm. Đối với HDRS, người tham gia cần giảm tối thiểu 50% điểm số so với mức nền để được xếp loại là có đáp ứng, trong khi điểm tuyệt đối dưới 8 là mức cần thiết để được xếp loại là thuyên giảm. Đối với MADRS, người tham gia cần giảm tối thiểu 40% điểm số so với mức nền để được xếp loại là có đáp ứng, trong khi điểm tuyệt đối dưới 11 là mức cần thiết để được xếp loại là thuyên giảm. Tất cả các nghiên cứu đều theo dõi các kết quả bất lợi, vốn có thể được chia thành các biến cố chắc chắn, có thể, hoặc không liên quan đến can thiệp. Bản thân can thiệp bao gồm quy trình phẫu thuật, sự hiện diện của thiết bị trong cơ thể, và quá trình kích thích chủ động đang diễn ra. Đối với mỗi nghiên cứu, chương này xem xét các biến cố bất lợi liên quan đến từng khía cạnh của phương pháp điều trị.

Chúng tôi kết thúc bằng cách vạch ra những ý nghĩa của các công trình nghiên cứu cho đến nay đối với việc lập kế hoạch cho các thử nghiệm then chốt trong tương lai ở lĩnh vực này, với sự nhấn mạnh đặc biệt vào những gì đã học được từ các nghiên cứu lâm sàng sử dụng các công nghệ hình ảnh và cảm biến tiên tiến. Những nghiên cứu này đã được hiện thực hóa nhờ sự sẵn có của hình ảnh chụp bó sợi thần kinh (tractography) độ phân giải cao và các thiết bị kích thích não sâu thế hệ tiếp theo có khả năng theo dõi dao động thần kinh ở người bệnh trầm cảm kháng trị trong suốt quá trình điều trị. Sự gia tăng kiến thức về các mạng lưới cấu trúc liên quan đến trầm cảm kháng trị sẽ được bổ sung bởi khả năng theo dõi trạng thái chức năng của mạng lưới theo thời gian. Cuối cùng, tiềm năng này có thể hướng dẫn việc tối ưu hóa các cài đặt của kích thích não sâu, thông qua việc triển khai các thuật toán ra quyết định dựa trên dấu ấn sinh học (biomarker).

12.2 Mục Tiêu Vỏ Não Hồi Đai Dưới Thể Chai

Cho đến nay, vỏ não hồi đai dưới thể chai vẫn là vùng mục tiêu được nghiên cứu nhiều nhất. Quyết định áp dụng kích thích vào vỏ não hồi đai dưới thể chai dựa trên một loạt các nghiên cứu hình ảnh học đã chỉ ra vùng này là một trung tâm quan trọng trong mạch não điều chỉnh khí sắc. Cụ thể hơn, một mối tương quan nghịch đảo đã được tìm thấy giữa khí sắc và hoạt động của vỏ não hồi đai dưới thể chai, trong đó vỏ não hồi đai dưới thể chai trở nên hoạt động mạnh hơn khi khí sắc giảm sút: các phương pháp điều trị chống trầm cảm thành công làm giảm mức độ hoạt động của vùng này, trong khi sự tạo ra nỗi buồn bằng thực nghiệm lại làm tăng hoạt động của vỏ não hồi đai dưới thể chai. Phù hợp với những phát hiện này, các nghiên cứu chụp bó sợi thần kinh chỉ ra rằng vỏ não hồi đai dưới thể chai kết nối dày đặc với các vùng não khác đã được chứng minh là có liên quan đến khí sắc và động lực trước đây, bao gồm vỏ não hồi đai trước (anterior cingulate cortex) và vỏ não trán. Do đó, động lực để kích thích vỏ não hồi đai dưới thể chai là phá vỡ mạng lưới được giả thuyết là đang duy trì khí sắc trầm buồn ở người bệnh trầm cảm kháng trị.

Nghiên cứu đầu tiên được công bố về kích thích não sâu ở vỏ não hồi đai dưới thể chai là một thử nghiệm nhãn mở cho thấy cả tính an toàn và sự thay đổi về mặt lâm sàng. Tại thời điểm 6 tháng, tỷ lệ đáp ứng (response rate) và tỷ lệ thuyên giảm (remission rate) lần lượt là 66% và 33%. Dựa trên nghiên cứu ban đầu với sáu người bệnh này, một nghiên cứu tiếp theo đã mở rộng số lượng người bệnh lên 20 và cũng tìm thấy tỷ lệ đáp ứng là 55% và tỷ lệ thuyên giảm là 35% ở thời điểm một năm sau phẫu thuật, tỷ lệ đáp ứng là 60% và tỷ lệ thuyên giảm là 40% khi người bệnh được theo dõi đến ba năm sau phẫu thuật. Các nghiên cứu nhãn mở độc lập khác cũng tìm thấy tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ thuyên giảm tương tự.

Sau những nghiên cứu nhãn mở ban đầu này là thử nghiệm mù đầu tiên về kích thích vỏ não hồi đai dưới thể chai, trong đó người bệnh trải qua quá trình ngừng kích thích mù đơn. Các nghiên cứu viên nhận thấy rằng chỉ trong vòng 2 tuần sau khi ngừng kích thích, người bệnh đã báo cáo sự tái phát của khí sắc trầm buồn và ý tưởng tự sát. Do đó, vì lợi ích an toàn, thử nghiệm đã bị dừng lại sau ba người bệnh. Tất cả người bệnh tiếp tục tham gia vào phần nhãn mở của nghiên cứu, kết quả ở thời điểm 2 năm sau phẫu thuật cho thấy tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ thuyên giảm lần lượt là 58% và 11%. Một nhóm các nghiên cứu viên khác, dựa trên một trong các nghiên cứu nhãn mở được thảo luận ở trên, đã chọn ra những người bệnh đạt được đáp ứng lâm sàng trong giai đoạn mở 6 tháng để thực hiện ngừng kích thích mù đôi. Trong giai đoạn ngừng kích thích mù đôi kéo dài 6 tháng, ba trong số năm cá nhân này đã trải qua sự tái phát của bệnh.

Thử nghiệm "BROADEN", được tài trợ vào thời điểm đó bởi St Jude (sau này được sáp nhập vào Phòng thí nghiệm Abbott) vẫn là thử nghiệm lớn nhất được tiến hành đối với kích thích não sâu vỏ não hồi đai dưới thể chai. Nghiên cứu đã lên kế hoạch tuyển chọn 230 người bệnh trong một thiết kế mù đôi kéo dài 6 tháng đối chiếu giữa kích thích giả và kích thích thật, tuy nhiên, chỉ có 90 người bệnh được phẫu thuật. Những người bệnh được cấy ghép đều được đề nghị kích thích nhãn mở sau khi hoàn thành giai đoạn mù 6 tháng ban đầu. Tại tiêu chí đánh giá chính ở tháng thứ 6, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm, với mỗi nhóm đều có tỷ lệ đáp ứng tương đối thấp (20% so với 17%). Quyết định dừng tuyển chọn bệnh nhân đã được đưa ra tại thời điểm này. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ thuyên giảm đã tăng lên khi người bệnh được theo dõi ở tháng thứ 12 (29% và 14%) và tháng thứ 24 (49% và 26%). Mô hình hồi quy cho thấy tỷ lệ đáp ứng tăng lên sau 12 tháng có thể quy trực tiếp là do những thay đổi trong thông số kích thích, mà theo đề cương nghiên cứu, không được phép thực hiện trong giai đoạn 12 tháng đầu tiên sau phẫu thuật. Về kết quả tại thời điểm 6 tháng, người ta quan sát thấy rằng những người bệnh tham gia nghiên cứu này khác biệt đáng kể so với những người bệnh tham gia các nghiên cứu trước đó về mặt thời gian mắc bệnh. Cụ thể, những người bệnh trong BROADEN có thời gian của đợt bệnh hiện tại trung bình là 12 năm, xấp xỉ gấp đôi so với những gì được ghi nhận trong các thử nghiệm trước đó. Ngoài ra, trong khi vị trí giải phẫu của các điểm tiếp xúc điện cực đang hoạt động không khác biệt nhiều giữa nhóm can thiệp và nhóm chứng, thì góc độ tiếp cận lại không nhất quán giữa các phẫu thuật viên tại các bệnh viện khác nhau. Sự thiếu tiêu chuẩn hóa này đặt ra một giả thiết rằng những người bệnh khác nhau đã nhận được kích thích ở các dải chất trắng khác nhau xung quanh vỏ não hồi đai dưới thể chai, tùy thuộc vào hướng mà điện cực tiếp cận vùng này. Việc người bệnh được kích thích ở nhiều đường chất trắng khác nhau có thể đã tác động tiêu cực đến kết quả của thử nghiệm.

Để khám phá sự liên quan lâm sàng của các bó chất trắng, các tác giả đã xây dựng dựa trên công trình nghiên cứu trước đó bằng cách xem xét lại thuần tập người bệnh mà họ đã báo cáo. Cụ thể, họ đã tiến hành một phân tích hồi cứu về các khu vực trong não nhận được kích thích chủ động ở mỗi người bệnh và sử dụng hình ảnh chụp bó sợi thần kinh theo xác suất (probabilistic tractography) để xác định bó chất trắng nào bị ảnh hưởng bởi kích thích ở mỗi người bệnh. Kết quả của phân tích này cho thấy những người bệnh có đáp ứng lâm sàng với kích thích não sâu vỏ não hồi đai dưới thể chai đều đã được kích thích tại nơi hội tụ của bốn bó chất trắng riêng biệt, và do đó các tác giả đã có thể rút ra một "bản đồ quy chiếu" chung về các bó sợi làm trung gian cho hiệu quả lâm sàng. Các sợi liên quan là bó đai (cingulum bundle), kẹp nhỏ (forceps minor), bó móc (uncinate fasciculus), và các dải chiếu dưới vỏ (subcortical projections). Các tác giả này sau đó bắt tay vào kiểm tra tính hữu ích của việc nhắm mục tiêu tiến cứu cho người bệnh kích thích não sâu vỏ não hồi đai dưới thể chai dựa trên bản đồ chung này. Một nhóm mẫu mới gồm 11 người bệnh trầm cảm kháng trị đã được lập kế hoạch phẫu thuật có hướng dẫn bởi bản đồ chung. Điểm tiếp xúc điện cực được sử dụng để kích thích lâm sàng được chọn dựa trên hình ảnh bó sợi thần kinh của từng cá nhân người bệnh, sao cho mỗi người bệnh đều nhận được kích thích tại vị trí trong não của họ nơi các sợi này hội tụ. Phương pháp này đảm bảo rằng người bệnh nhận được kích thích hai bên tại giao điểm của các sợi có ý nghĩa lâm sàng giả định. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ thuyên giảm cao hơn các nghiên cứu trước đó ở cả thời điểm 6 tháng (73% và 55%) và 12 tháng (82% và 55%). Những phát hiện này đã chứng minh cách một nhóm người bệnh có thể được sử dụng để xác định "phác đồ" điều trị, sau đó có thể được sử dụng để hướng dẫn các quyết định điều trị cá thể hóa ở những người bệnh trong tương lai, với kết quả được cải thiện đáng kể. Một nhóm nghiên cứu khác đã sử dụng phương pháp tương tự để tiến hành phân tích hồi cứu ở một nhóm 19 người bệnh không trùng lặp, được đánh giá vào tháng thứ 6 và tháng thứ 12 sau phẫu thuật. Ở những người bệnh này, bó đai có liên quan đến đáp ứng ở tháng thứ 6, trong khi kẹp nhỏ có tương quan nghịch. Một nghiên cứu hồi cứu khác không tìm thấy mối tương quan giữa bất kỳ sự kích hoạt bó sợi nào và đáp ứng lâm sàng, mặc dù các nghiên cứu viên này nhận thấy rằng phương pháp nhắm mục tiêu của họ không truyền kích thích đến bó đai. Để đảm bảo các đánh giá chính xác nhất về tác động của kích thích lên các bó chất trắng lân cận, một số nhóm đã phát triển các mô hình lý sinh mới với cường độ tính toán cao về sự lan truyền điện trường, điều này có thể tinh chỉnh việc định lượng sự kích hoạt bó sợi.

Là mục tiêu kích thích não sâu ở trầm cảm kháng trị được nghiên cứu nhiều nhất, các nghiên cứu đã bắt đầu khám phá "không gian thông số" của kích thích vỏ não hồi đai dưới thể chai. Điều này bao gồm thay đổi các khía cạnh như tần số, độ rộng xung, và vị trí kích thích một bên/hai bên. Một nghiên cứu ban đầu đã kiểm tra một loạt các giá trị tần số (0-185 Hz) và độ rộng xung (0-450 μs). Trong khi tần số dường như không ảnh hưởng đến các hiệu quả lâm sàng, thì độ rộng xung trên 270 μs dường như thúc đẩy khí sắc, mặc dù phải trả giá bằng tình trạng lo âu và mất ngủ gia tăng. Một nghiên cứu sau đó tập trung đặc biệt vào tần số, so sánh 20 Hz với 130 Hz trong một thử nghiệm chéo mù đôi ngẫu nhiên kéo dài 12 tháng. Tại thời điểm 12 tháng, tần số cao hơn có liên quan đến sự suy giảm nhiều hơn các triệu chứng trầm cảm. Một nghiên cứu khác tập trung đặc biệt vào độ rộng xung, so sánh các xung 90 μs với các xung dài hơn từ 210-450 μs, nhưng không quan sát thấy sự khác biệt về kết quả lâm sàng.

Kích thích một bên chỉ được thử nghiệm trong các nghiên cứu quy mô nhỏ. Một nghiên cứu trên năm người bệnh nhận thấy rằng ba trong số những người bệnh chỉ đáp ứng với kích thích bên trái chứ không đáp ứng với kích thích bên phải, trong khi hai người bệnh còn lại đáp ứng với cả kích thích bên trái hoặc bên phải. Tuy nhiên, một báo cáo ca bệnh ở một người bệnh duy nhất chỉ tìm thấy đáp ứng lâm sàng đối với kích thích bên phải, và một phân tích hình ảnh bó sợi thần kinh cho thấy ở người bệnh này, chỉ có điện cực bên phải mới được dự đoán sẽ kích hoạt các sợi đi đến vỏ não trán trái và phải.