Hội chứng Buồng trứng Đa nang. CHƯƠNG 10. HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG VÀ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA: CÁC NGUY CƠ TRONG GIAI ĐOẠN MUỘN CỦA CUỘC ĐỜI

Hội chứng Buồng trứng Đa nang: Từ Cơ sở Khoa học đến Các Tiến bộ Lâm sàng trong Suốt Cuộc đời | Polycystic Ovary Syndrome – Basic Science to Clinical Advances Across the Lifespan.
Biên tập: Rehana Rehman and Aisha Sheikh | (C) 2025 Nhà xuất bản Elsevier.
Dịch và Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Ts.Bs. Ngô Đức Kỷ

CHƯƠNG 10. HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG VÀ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA: CÁC NGUY CƠ TRONG GIAI ĐOẠN MUỘN CỦA CUỘC ĐỜI

AISHA SHEIKH

Giới Thiệu

Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic Ovary Syndrome – PCOS) là tình trạng bệnh lý nội tiết – chuyển hóa – sinh sản thường gặp nhất ảnh hưởng đến nữ giới trong độ tuổi sinh sản. Hội chứng buồng trứng đa nang có mối liên hệ mật thiết với các rối loạn chuyển hóa như béo phì và tình trạng kháng insulin (Insulin Resistance – IR), đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. Một tỷ lệ lớn nữ giới mắc hội chứng buồng trứng đa nang bị béo phì hoặc thừa cân và có biểu hiện kháng insulin kèm theo tăng insulin máu bù trừ, điều này đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của một số đặc điểm kiểu hình của hội chứng buồng trứng đa nang và, kết hợp với tình trạng rối loạn chức năng tế bào beta, làm tăng nguy cơ phát triển các bất thường chuyển hóa khác như đái tháo đường type 2 (Type 2 Diabetes Mellitus – T2DM), tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và các bệnh lý tim mạch (Cardiovascular Diseases – CVD). Mặt khác, một nhóm nhỏ những phụ nữ có thể trạng gầy mắc hội chứng buồng trứng đa nang cũng biểu hiện tình trạng kháng insulin.

Hội chứng chuyển hóa (Metabolic Syndrome – MetS) là một nhóm các khiếm khuyết trong chuyển hóa glucose và lipid, bao gồm béo phì trung tâm, rối loạn dung nạp glucose, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp. Đây là một yếu tố nguy cơ đã được chứng minh rõ ràng đối với đái tháo đường type 2 và bệnh lý tim mạch. Kháng insulin và béo phì trung tâm đã được chứng minh là đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của cả hội chứng chuyển hóa và hội chứng buồng trứng đa nang. Trên toàn cầu, một số định nghĩa về hội chứng chuyển hóa đang được sử dụng dựa trên sự hiện diện của nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch ở một cá nhân (Bảng 10.1). Các nghiên cứu khảo sát hội chứng chuyển hóa trong hội chứng buồng trứng đa nang đã sử dụng một hoặc một vài tiêu chí này để tìm ra tỷ lệ hiện mắc hội chứng chuyển hóa ở các đối tượng nghiên cứu của họ.

Bảng 10.1 Các Định Nghĩa Thường Được Sử Dụng Về Hội Chứng Chuyển Hóa Dựa Trên Các Tiêu Chí Khác Nhau

(Chú thích: HDL: Lipoprotein tỷ trọng cao; NCEP-ATP III: Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia, Hội đồng Điều trị Người lớn III; WC: Vòng bụng).

Hội Chứng Buồng Trứng Đa Nang Và Béo Phì

Hội chứng buồng trứng đa nang là một tình trạng có liên quan đến béo phì, kháng insulin và các nguy cơ chuyển hóa tim mạch, mặc dù những đặc điểm này không cấu thành một phần của tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang. Nữ giới mắc hội chứng buồng trứng đa nang có nguy cơ thừa cân hoặc béo phì cao hơn và có tỷ lệ béo phì trung tâm cao hơn (tỷ suất nguy cơ 1,73) so với nữ giới khỏe mạnh. Vẫn chưa rõ ràng về việc liệu hội chứng buồng trứng đa nang gây ra tăng cân và béo phì hay béo phì có liên quan đến sự phát triển của hội chứng buồng trứng đa nang. Tăng cân và béo phì góp phần vào sự phát triển của hội chứng buồng trứng đa nang thông qua việc làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin như một trong những cơ chế sinh lý bệnh, dẫn đến rối loạn dung nạp glucose (Impaired Glucose Tolerance – IGT) và nguy cơ đái tháo đường type 2. Trên thực tế, những phụ nữ có khuynh hướng di truyền dễ mắc bệnh nếu tăng cân trong suốt cuộc đời sẽ có nguy cơ phát triển các biểu hiện của hội chứng buồng trứng đa nang cao hơn nhiều. Mối liên quan giữa hội chứng buồng trứng đa nang và béo phì thể hiện rõ qua các nghiên cứu dịch tễ học tiết lộ rằng phần lớn bệnh nhân (38%–88%) mắc hội chứng buồng trứng đa nang bị thừa cân hoặc béo phì. Chủ yếu, béo phì trung tâm hoặc béo phì tạng (vùng bụng) thường được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang bất kể chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index – BMI) của họ. Béo phì làm trầm trọng thêm các rối loạn nội tiết và các hậu quả chuyển hóa, không chỉ làm xấu đi các đặc điểm lâm sàng của hội chứng buồng trứng đa nang mà còn dẫn đến việc làm giảm kết cục sinh sản và làm tăng nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường type 2 và bệnh lý tim mạch. Mặt khác, ngay cả việc giảm cân khiêm tốn chỉ 5% trọng lượng cơ thể kèm theo sự cải thiện độ nhạy insulin thường mang lại những lợi ích lâm sàng đáng kể về các đặc điểm cường androgen, sinh sản và chuyển hóa. Tuy nhiên, cũng rõ ràng rằng, độc lập với béo phì và khối lượng mỡ, hội chứng buồng trứng đa nang vốn có liên quan đến các sai lệch về chuyển hóa bao gồm kháng insulin, rối loạn lipid máu và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Nonalcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD).

Hội Chứng Buồng Trứng Đa Nang Và Kháng Insulin

Bên cạnh các yếu tố di truyền và môi trường, vai trò gây bệnh của kháng insulin trong hội chứng buồng trứng đa nang lần đầu tiên được công nhận vào những năm 1980. Sau đó, tình trạng tăng insulin máu bù trừ để đáp ứng với kháng insulin đã được thiết lập, dẫn đến tăng sản xuất androgen từ buồng trứng thông qua một loạt các cơ chế, bao gồm kích thích phiên mã gene hormone giải phóng gonadotropin (Gonadotropin Hormone-Releasing Hormone – GnRH) ở vùng dưới đồi và tần số xung hormone tạo hoàng thể (Luteinizing Hormone – LH) tăng dần sau đó ở tuyến yên. Do đó, insulin hoạt động để gây rối loạn mọi cấp độ của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng, và kháng insulin trong mô buồng trứng gây ra một loạt các rối loạn tín hiệu chuyển hóa, tạo điều kiện thuận lợi cho tình trạng tăng androgen máu (Hyperandrogenemia – HA) khi có sự hoạt động nguyên phân và sinh steroid không bị ảnh hưởng. Androgen gia tăng tiếp tục làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin bằng cách tăng cường axit béo tự do và thay đổi cấu trúc cũng như hiệu suất của mô cơ, từ đó tiếp nối chu kỳ kháng insulin – tăng insulin máu – tăng androgen máu. Tăng androgen máu tiếp tục làm tình trạng kháng insulin tồi tệ hơn và do đó một vòng luẩn quẩn của kháng insulin – tăng insulin máu – tăng androgen máu tiếp tục. Hơn nữa, béo phì củng cố tất cả các sự kiện trong chu kỳ này bằng cách tăng cường sản xuất androgen không chỉ ở buồng trứng mà còn ở mô mỡ dưới da và tuyến thượng thận. Leptin đóng vai trò của nó bằng cách phá vỡ sinh lý buồng trứng và gây ra tình trạng viêm hệ thống mạn tính. Cuối cùng, cả tình trạng kháng insulin và viêm mạn tính đều phát triển mạnh trên tất cả các rối loạn nội tiết – chuyển hóa liên quan đến hội chứng buồng trứng đa nang, khiến nữ giới bị ảnh hưởng có nguy cơ mắc đái tháo đường type 2 và bệnh lý tim mạch (Hình 10.1).

Hình 10.1 Biểu diễn Cơ chế Bệnh sinh và Tiến triển của Hội chứng Buồng trứng Đa nang và Các Bệnh đồng mắc Liên quan. (Chú thích: FFA: Axit béo tự do; IGF-1: Yếu tố tăng trưởng giống insulin 1; IGFBP-1: Protein gắn yếu tố tăng trưởng giống insulin-1; LH: Hormone tạo hoàng thể; SAT: Mô mỡ dưới da; SHBG: Globulin gắn hormone sinh dục; VAT: Mô mỡ tạng).

Kháng insulin là một bệnh lý phổ biến ở bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang. Tuy nhiên, nó không hiện diện ở tất cả các đối tượng. Dữ liệu trên 526 phụ nữ trong độ tuổi sinh sản báo cáo tình trạng kháng insulin ở 112 (42,6%) nữ giới mắc buồng trứng đa nang và 45 (17,1%) ở nhóm chứng (P < 0,001). Một nghiên cứu từ Iran cho thấy tỷ lệ hiện mắc kháng insulin là 36,5% trong số các bệnh nhân buồng trứng đa nang. Tỷ lệ hiện mắc hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân buồng trứng đa nang có kháng insulin so với nhóm nhạy cảm với insulin (Insulin Sensitive – IS) cao hơn đáng kể (43,5% so với 20%; P = 0,034).

Một nghiên cứu thú vị khác đã so sánh các dấu ấn của tình trạng kháng insulin và lượng androgen lưu hành giữa nữ giới mắc hội chứng buồng trứng đa nang và nữ giới mắc hội chứng chuyển hóa; 1223 phụ nữ da trắng mắc hội chứng buồng trứng đa nang và 277 phụ nữ không mắc hội chứng buồng trứng đa nang, được bắt cặp theo BMI, đã được đưa vào nghiên cứu. Kết quả cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tình trạng kháng insulin cao hơn ở nữ giới mắc buồng trứng đa nang có kèm theo hội chứng chuyển hóa so với những người mắc buồng trứng đa nang mà không có hội chứng chuyển hóa. Thú vị là, các tác giả phát hiện ra rằng những phụ nữ ở nhóm chứng có hội chứng chuyển hóa lại bị kháng insulin nhiều hơn so với những phụ nữ buồng trứng đa nang không có hội chứng chuyển hóa (P < 0,001 cho các so sánh ở tất cả các dấu ấn của tình trạng kháng insulin). Chỉ có nữ giới mắc buồng trứng đa nang bất kể tình trạng hội chứng chuyển hóa như thế nào mới có nồng độ androgen lưu hành cao hơn.

Đánh Giá Tình Trạng Kháng Insulin

Kỹ Thuật Kẹp Đẳng Đường Tăng Insulin (Hyperinsulinemic Euglycemic Clamp Technique)

Tiêu chuẩn vàng để đo lường độ nhạy insulin là thông qua kỹ thuật kẹp đẳng đường tăng insulin (kỹ thuật M-clamp). Thủ thuật này dựa trên việc truyền insulin liên tục, dẫn đến một nồng độ insulin trạng thái ổn định mới cao hơn mức cơ bản lúc đói, điều này cuối cùng làm tăng sự hấp thu glucose trong cơ xương và mô mỡ một mặt và làm chậm quá trình tân tạo glucose ở gan; dextrose 20% được truyền tĩnh mạch để “kẹp” (giữ cố định) lượng đường trong máu ở mức đẳng đường (đường huyết bình thường). Kỹ thuật này trực tiếp đo lường toàn bộ quá trình tiêu thụ glucose của cơ thể dưới điều kiện insulin ở trạng thái ổn định, nhưng nó lại tẻ nhạt, tốn công sức, tốn kém và mang tính thách thức về mặt chuyên môn.

Các Dấu Ấn Thay Thế Của Tình Trạng Kháng Insulin

Do những khó khăn trong việc sử dụng kỹ thuật M-Clamp trên lâm sàng, các nhà nghiên cứu đã phát triển nhiều dấu ấn thay thế khác nhau để đánh giá độ nhạy/kháng insulin dựa trên các công thức toán học sử dụng nồng độ glucose và insulin lúc đói trong điều kiện cơ bản hoặc sau khi dung nạp glucose (Bảng 10.2). Các chỉ số thay thế này đã được so sánh với M-clamp và đã được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu lâm sàng. Mối tương quan của các chỉ số thay thế đánh giá kháng insulin với M-Clamp là khá hợp lý. Moghetti và cộng sự đã nghiên cứu 375 bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang, trong đó 74,9% bệnh nhân được xác định là kháng insulin thông qua M-Clamp. Kháng insulin thường gặp hơn ở bệnh nhân buồng trứng đa nang béo phì (93,9% ở người béo phì so với 77,5% ở người thừa cân so với 59,3% ở bệnh nhân buồng trứng đa nang có cân nặng bình thường). Các nhà nghiên cứu tiếp tục so sánh các chỉ số thay thế với các giá trị M-clamp, và nhận thấy chúng có mối tương quan chặt chẽ với nhau. Mặc dù vậy, các tác giả lưu ý rằng những dấu ấn này có độ nhạy thấp để xác định tình trạng kháng insulin, đặc biệt là ở những người mắc buồng trứng đa nang có cân nặng bình thường, điều này dẫn đến việc gán nhãn không chính xác cho những bệnh nhân buồng trứng đa nang cân nặng bình thường là nhạy cảm với insulin. Dựa trên điều này, các tác giả đã đề xuất rằng các chỉ số này có thể được sử dụng để xác định vào (rule in), nhưng không dùng để loại trừ (rule out), tình trạng kháng insulin ở hội chứng buồng trứng đa nang. Nhiều nhà nghiên cứu đã cố gắng sử dụng các chỉ số thay thế này để ước tính tình trạng kháng insulin và tiên đoán chẩn đoán hội chứng chuyển hóa cũng như các kết cục tim mạch trong hội chứng buồng trứng đa nang. Do đó, các nghiên cứu này đã chứng minh được sự cải thiện trong việc sử dụng nguồn lực y tế, tiết kiệm chi phí và giảm thiểu các tác dụng phụ.