Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị. CHƯƠNG 10. HỘI CHỨNG CUSHING Ở TRẺ EM: TỪ CƠ CHẾ BỆNH SINH PHÂN TỬ ĐẾN QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ

Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.

Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.

CHƯƠNG 10. HỘI CHỨNG CUSHING Ở TRẺ EM: TỪ CƠ CHẾ BỆNH SINH PHÂN TỬ ĐẾN QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ

Nicolas C. Nicolaides¹ và Constantine A. Stratakis2,3,4,5,6

¹Trường Y, Đại học Síp, Nicosia, Síp; ²Trường Y Đại học Athens, Athens, Hy Lạp; ³Nghiên cứu, Di truyền học Người & Y học Chính xác, IMBB, FORTH, Heraklion, Hy Lạp: ⁴Di truyền Y học, Bệnh viện H. Dunant, Athens, Hy Lạp; ⁵Bệnh viện Phẫu thuật Nội tiết HCA, Tampa, FL, Hoa Kỳ; ⁶Trường Y, Đại học Châu Âu Síp, Nicosia, Síp

Giới Thiệu

Hội chứng Cushing (Cushing syndrome – CS) là một tình trạng nội tiết hiếm gặp, là hậu quả của việc tăng nồng độ cortisol mạn tính. Trái ngược với hội chứng Cushing ngoại sinh (exogenous Cushing syndrome) vốn là một tình trạng phổ biến do việc chỉ định glucocorticoid tổng hợp để điều trị nhiều loại bệnh lý khác nhau, hội chứng Cushing nội sinh (endogenous Cushing syndrome) lại rất hiếm gặp và chỉ chiếm khoảng ba đến bốn ca mắc mới trên 1 triệu người mỗi năm; tuy nhiên, chỉ 10% trong số đó là bệnh nhi.

Căn Nguyên

Hội chứng Cushing nội sinh có thể phụ thuộc hormone hướng vỏ thượng thận (ACTH-dependent) hoặc không phụ thuộc ACTH (ACTH-independent). Hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH thường do các u tuyến yên tiết ACTH (pituitary adenomas) gây ra [được gọi là bệnh Cushing (Cushing disease – CD)] hoặc ít gặp hơn là do giải phóng hormone giải phóng corticotropin (CRH) và/hoặc ACTH lạc chỗ (ectopic release). Mặt khác, hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH hoặc liên quan đến tuyến thượng thận có thể do u tuyến (adenomas) và ung thư biểu mô vỏ thượng thận (adrenocortical carcinomas) tăng tiết cortisol hoặc do các bệnh lý vỏ thượng thận thể nốt to hoặc nốt nhỏ (macro- or micronodular adrenocortical diseases), bao gồm bệnh lý vỏ thượng thận thể nốt to hai bên (bilateral macronodular adrenocortical disease), bệnh lý vỏ thượng thận thể nốt nhỏ hai bên (bilateral micronodular adrenocortical disease), bệnh lý vỏ thượng thận thể nốt sắc tố nguyên phát đơn độc (isolated primary pigmented nodular adrenocortical disease – PPNAD) hoặc PPNAD trong bệnh cảnh của phức hợp Carney (Carney complex), và bệnh lý vỏ thượng thận thể nốt nhỏ đơn độc (isolated micronodular adrenocortical disease – iMAD).

Hội Chứng Cushing Phụ Thuộc ACTH Hoặc Bệnh Cushing

Ở trẻ em trên 7 tuổi, hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH hoặc bệnh Cushing chiếm 75% tổng số các ca mắc hội chứng Cushing ở bệnh nhi. Nguyên nhân phổ biến nhất gây ra hội chứng Cushing nội sinh ở trẻ em là sự gia tăng sinh tổng hợp và giải phóng ACTH từ thùy trước tuyến yên. Tình trạng này thường do một khối u thần kinh nội tiết tuyến yên (pituitary neuroendocrine tumor – PitNET, cũng được gọi là u tuyến yên) nhóm tế bào hướng vỏ (corticotroph) gây ra, phần lớn là u tuyến nhỏ (microadenoma) với đường kính trung vị là 5 mm, hoặc hiếm khi là u tuyến lớn (macroadenoma) tăng tiết ACTH quá mức. Về mặt mô học, các khối u thần kinh nội tiết tuyến yên nhuộm dương tính với ACTH và không thể hiện bất kỳ khả năng xâm lấn nào vào xoang tĩnh mạch hang (cavernous sinus) hoặc thậm chí các vị trí cạnh yên khác; tuy nhiên, một loại khối u thần kinh nội tiết tuyến yên hiếm gặp có hành vi ác tính, được gọi là u tuyến tế bào Crooke (Crooke’s cell adenoma), đã được mô tả ở một số bệnh nhi có tình trạng kháng điều trị hoặc di căn xa.

Sự sản xuất và giải phóng ACTH lạc chỗ (Ectopic ACTH) cực kỳ hiếm gặp ở trẻ nhỏ, và chiếm tỷ lệ 1% trở xuống trong các trường hợp hội chứng Cushing ở tuổi vị thành niên. Các nguồn sinh tổng hợp và bài tiết ACTH lạc chỗ phổ biến nhất bao gồm các khối u ung thư biểu mô thần kinh nội tiết (carcinoid tumors) ở tuyến ức, phế quản hoặc tuyến tụy; ung thư biểu mô tủy tuyến giáp (medullary carcinomas of the thyroid), ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở phổi (small-cell carcinoma of the lung), u tủy thượng thận (pheochromocytomas), hoặc các khối u thần kinh nội tiết (neuroendocrine tumors) khác. Mặc dù chưa từng được mô tả ở bệnh nhi, sự sản xuất quá mức ACTH bởi tuyến yên có thể do vùng dưới đồi tăng tiết CRH hoặc do một tổn thương ngoài vùng dưới đồi sản xuất CRH.

U nguyên bào tuyến yên (Pituitary blastomas) là một nguyên nhân hiếm gặp gây bệnh Cushing ở trẻ sơ sinh. Các khối u này bao gồm các tế bào biểu mô chưa biệt hóa giống túi Rathke (Rathke-like cells) và các tế bào tiết hormone. Ngoài ra, các u nguyên bào tuyến yên tăng tiết ACTH quá mức hầu như được quy kết độc quyền cho các đột biến gen DICER1.

Hội Chứng Cushing Không Phụ Thuộc ACTH

Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH đặc trưng bởi sự bài tiết cortisol tự chủ từ vỏ thượng thận và chiếm 10%-15% các trường hợp hội chứng Cushing. Hội chứng Cushing liên quan đến tuyến thượng thận có thể do u tuyến hoặc ung thư biểu mô vỏ thượng thận sản xuất cortisol một bên hoặc các rối loạn vỏ thượng thận hai bên.

Ở trẻ nhỏ, 70% các trường hợp khối u vỏ thượng thận biểu hiện bằng hội chứng Cushing là ác tính; phần còn lại là u tuyến vỏ thượng thận (adrenocortical adenomas – AA). Hầu hết trẻ em mắc ung thư vỏ thượng thận (adrenocortical cancer – ACC) đều dưới 5 tuổi. Tương tự như ở người lớn, phần lớn bệnh nhi mắc ung thư vỏ thượng thận hoặc u tuyến vỏ thượng thận là nữ giới. Ung thư vỏ thượng thận thường ở một bên; tuy nhiên, 2%-10% bệnh nhân có ung thư vỏ thượng thận ở cả hai bên. U tuyến vỏ thượng thận thường ở một bên, trừ khi có nghi ngờ một quá trình bệnh lý hai bên. Ở tuổi vị thành niên, u tuyến vỏ thượng thận là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH.

Tăng sản vỏ thượng thận hai bên (Bilateral adrenocortical hyperplasias – BAH) xảy ra ở dưới 2% tổng số các ca hội chứng Cushing ở cả trẻ em và người lớn. Cơ sở phân tử của các bệnh lý này đã được quy cho các khiếm khuyết di truyền ở một số lượng gen ngày càng tăng đã được xác định cho đến nay. Tăng sản vỏ thượng thận hai bên được phân loại dựa theo kích thước của các nốt được xác định trên chụp cắt lớp vi tính (computed tomography – CT) độ phân giải cao: những nốt có đường kính lớn hơn 1 cm được coi là thể nốt to (macronodular), trong khi các tổn thương có đường kính dưới 1 cm là thể nốt nhỏ (micronodular). Bên cạnh kích thước, tăng sản vỏ thượng thận hai bên còn được phân loại dựa trên sự tồn tại hay không của sắc tố trên xét nghiệm giải phẫu bệnh. Ở trẻ em, dạng tăng sản vỏ thượng thận hai bên phổ biến nhất là bệnh lý vỏ thượng thận thể nốt nhỏ, có thể được phân loại sâu hơn thành bệnh lý vỏ thượng thận thể nốt sắc tố nguyên phát (PPNAD) và bệnh lý vỏ thượng thận thể nốt nhỏ đơn độc (iMAD). Trong PPNAD, tuyến thượng thận được đặc trưng bởi các nốt nhỏ (đường kính dưới 1 cm) có sắc tố màu nâu sẫm do lắng đọng lipofuscin, được bao quanh bởi một lớp vỏ teo đi. Ngược lại, iMAD hiếm khi đi kèm với các nốt có sắc tố. Bệnh nhi mắc PPNAD hoặc iMAD thường biểu hiện các dạng hội chứng Cushing chu kỳ hoặc định kỳ (cyclical or periodic forms). PPNAD xảy ra thường xuyên nhất trong bệnh cảnh của phức hợp Carney, được đặc trưng bởi tình trạng rối loạn chức năng đa tuyến nội tiết, sự phát triển của u nhầy ở tim (cardiac myxomas) và các u nhầy khác cùng với hội chứng da báo (lentigines), cũng như nguy cơ bẩm sinh đối với một số bệnh lý ác tính.

Tăng sản thượng thận thể nốt to hai bên nguyên phát (Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia – PBMAH), còn được gọi là tăng sản thượng thận thể nốt to khổng lồ (massive macronodular adrenal hyperplasia – MMAD), là một nguyên nhân hiếm gặp khác của hội chứng Cushing, đặc trưng bởi các nốt phần lớn lớn hơn 1 cm. Mặc dù hầu hết các trường hợp PBMAH hoặc MMAD là bệnh tản phát (sporadic), cơ sở di truyền của dạng tăng sản thượng thận hai bên này đã được mô tả gần đây; bệnh thường bắt đầu ở tuổi vị thành niên, nhưng có thể duy trì trạng thái im lặng trên lâm sàng cho đến cuối tuổi trưởng thành. Một số bệnh nhân mắc PBMAH hoặc MMAD xuất hiện hội chứng Cushing phụ thuộc thức ăn (food-dependent Cushing syndrome), một tình trạng đặc trưng bởi nồng độ cortisol tăng lên trong khi ăn uống.

Tăng sản thượng thận hai bên kèm hội chứng Cushing cũng được liên kết với hội chứng McCune Albright (MAS) và hội chứng Beckwith-Widemann. Hội chứng Cushing ở bệnh nhân mắc MAS thường biểu hiện ở trẻ nhỏ dưới 6 tháng tuổi. Chỉ có một số ít trường hợp hội chứng Beckwith-Widemann và hội chứng Cushing được báo cáo, tất cả đều ở trẻ mới biết đi (young toddlers). Tăng sản thượng thận hai bên trong các trường hợp MAS và hội chứng Beckwith-Widemann được đặc trưng về mặt mô học bởi sự hiện diện của các tế bào có đặc tính giống thai nhi (fetal-like properties) trong các vùng tế bào của vỏ thượng thận.

Di Truyền Học Của Bệnh/Hội Chứng Cushing