Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị. CHƯƠNG 9. Các Khối U Sản Xuất ACTH Hoặc CRH Lạc Chỗ Và Hội Chứng Cushing

Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.

Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.

CHƯƠNG 9. Các Khối U Sản Xuất ACTH Hoặc CRH Lạc Chỗ Và Hội Chứng Cushing

Mehmet Kefeli¹,⁴ và Ozgur Mete ¹,²,³

¹ Khoa Giải phẫu bệnh, Mạng lưới Y tế Đại học, Toronto, ON, Canada; ² Khoa Y học Cận lâm sàng và Giải phẫu bệnh, Đại học Toronto, Toronto, ON, Canada; ³ Nhóm Cơ sở Ung thư Nội tiết, Trung tâm Ung thư Princess Margaret, Toronto, ON, Canada; ⁴ Khoa Giải phẫu bệnh, Đại học Ondokuz Mayis, Khoa Y, Samsun, Thổ Nhĩ Kỳ.

GIỚI THIỆU

Hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome – CS) là một rối loạn nội tiết đã được xác định rõ ràng, hậu quả của việc cơ thể tiếp xúc dai dẳng với glucocorticoid, có nguồn gốc nội sinh hoặc phổ biến hơn là từ các nguồn ngoại sinh. Thể cận lâm sàng của hội chứng Cushing có thể bị bỏ sót hoặc chẩn đoán muộn. Bởi vì bệnh lý này gắn liền với tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong đáng kể, việc chẩn đoán sớm và phân loại chính xác các phân nhóm của hội chứng Cushing là vô cùng quan trọng nhằm ngăn ngừa các biến chứng liên quan đến bệnh.

Hội chứng Cushing ngoại sinh hoặc do điều trị y khoa (Exogenous or iatrogenic Cushing’s syndrome) có liên quan đến việc sử dụng glucocorticoid kéo dài hoặc quá mức. Điều này có thể liên quan đến các hình thức dung nạp glucocorticoid khác nhau, bao gồm đường uống, dùng tại chỗ, tiêm hoặc hít. Do glucocorticoid được ứng dụng rộng rãi trong việc quản lý các rối loạn viêm, tự miễn và tân sinh, việc khai thác tiền sử y khoa về thuốc một cách toàn diện là điều thiết yếu trong bước chẩn đoán đầu tiên của hội chứng Cushing. Hội chứng Cushing nội sinh được phân loại thành các phân nhóm phụ thuộc ACTH (hormone kích thích vỏ thượng thận) và không phụ thuộc ACTH. Căn nguyên ưu thế của phân nhóm phụ thuộc ACTH được thể hiện ở bệnh Cushing (Cushing’s disease – CD), thường do một khối u thần kinh nội tiết tuyến yên (Pituitary neuroendocrine tumor – PitNET) tiết ACTH thuộc dòng yếu tố phiên mã tuyến yên hộp T (T-box pituitary transcription factor – TPIT) (được gọi là khối u tế bào hướng vỏ thượng thận), chiếm 70% đến 80% các trường hợp hội chứng Cushing nội sinh. Các trường hợp bổ sung của phân nhóm phụ thuộc ACTH có thể là hậu quả của quá trình tăng sản tế bào hướng vỏ thượng thận tuyến yên (hiếm gặp) và sự bài tiết ACTH lạc chỗ (chiếm 10% đến 20%) bắt nguồn từ nhiều tân sinh thần kinh nội tiết (Neuroendocrine neoplasms – NENs) nằm ở các vị trí giải phẫu khác nhau (phổi, tuyến ức, tuyến giáp, tủy thượng thận, ruột thừa và tuyến tụy). Hơn nữa, một nhóm nhỏ các tân sinh thần kinh nội tiết cũng có thể biểu hiện thành hội chứng Cushing thông qua việc tiết ra hormone giải phóng corticotropin (Corticotropin-releasing hormone – CRH), xảy ra ở dưới 1% các trường hợp hội chứng Cushing. Các biểu hiện không phụ thuộc ACTH do các tổn thương vỏ thượng thận nguyên phát sản xuất cortisol chiếm khoảng 15% đến 25% tổng số các biểu hiện bệnh.

Chương này cung cấp một bản cập nhật về các mối tương quan bệnh lý lâm sàng của các khối u sản xuất ACTH và CRH lạc chỗ biểu hiện thành hội chứng Cushing.

DỊCH TỄ HỌC VÀ CĂN NGUYÊN

Tỷ lệ mắc mới của hội chứng Cushing là khoảng 2 đến 3 trường hợp trên một triệu người mỗi năm. Hội chứng Cushing lạc chỗ (Ectopic Cushing’s syndrome – ECS) lần đầu tiên được xác định và nghiên cứu chi tiết từ những năm 1960. Hội chứng Cushing lạc chỗ là một căn bệnh hiếm gặp, chiếm 10% đến 20% trong tổng số các trường hợp hội chứng Cushing và khoảng 15% đến 25% số bệnh nhân mắc hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH.

Hội chứng Cushing lạc chỗ thường gặp nhất do các tân sinh thần kinh nội tiết biểu mô sản xuất ACTH ở phổi, trung thất, tuyến tụy và tuyến giáp, cũng như các tân sinh thần kinh nội tiết không phải biểu mô có nguồn gốc từ các hạch phó giao cảm ngoài tuyến thượng thận hoặc tủy thượng thận. Cụ thể, ung thư biểu mô phổi tế bào nhỏ (Small cell lung carcinoma – SCLC), tân sinh thần kinh nội tiết tuyến tụy, tân sinh thần kinh nội tiết tuyến ức, u tủy thượng thận và u cận hạch (Pheochromocytoma and paraganglioma – PPGL), và ung thư biểu mô tủy tuyến giáp (Medullary thyroid carcinoma – MTC) chiếm phần lớn các trường hợp hội chứng Cushing lạc chỗ. Dưới 1% các trường hợp có thể xảy ra trong bối cảnh sản xuất CRH lạc chỗ, chủ yếu bởi các tân sinh thần kinh nội tiết biểu mô hoặc không biểu mô.

Bên cạnh các khối u thần kinh nội tiết tuyến yên, các khối u tế bào hạch vùng dưới đồi (Hypothalamic gangliocytomas) cũng có thể dẫn đến hội chứng Cushing. Các khối u tế bào hạch, dù là dạng đơn thuần hay kết hợp với các khối u tuyến yên trước (ví dụ: các u thần kinh nội tiết tuyến yên), cấu thành một tỷ lệ nhỏ các khối u vùng hố yên (khoảng 0,25% đến 1,25%). Ngoài khả năng sản xuất ACTH và CRH, các khối u tế bào hạch cũng đã được quan sát thấy có mối liên quan với việc sản xuất các hormone khác, chẳng hạn như hormone giải phóng hormone tăng trưởng (Growth hormone-releasing hormone – GHRH), prolactin (PRL) và vasopressin. Trong số này, sự bài tiết vasopressin bởi các khối u tế bào hạch cũng có thể dẫn đến tình trạng tăng sản tế bào hướng vỏ thượng thận và bệnh Cushing.

Không có nguyên nhân cụ thể nào chịu trách nhiệm cho sự phát triển của hội chứng Cushing lạc chỗ; tuy nhiên, một nhóm nhỏ bệnh nhân có thể được bắt gặp trong bối cảnh các hội chứng khối u nội tiết gia đình.

CÁC PHÁT HIỆN VỀ DI TRUYỀN VÀ PHÂN TỬ

Bệnh nhân mắc hội chứng Cushing lạc chỗ có thể mang các biến thể di truyền mầm sinh bệnh (Pathogenic constitutional variants) liên quan đến các hội chứng khối u nội tiết gia đình biểu hiện dưới dạng các tân sinh thần kinh nội tiết. Ví dụ, ung thư biểu mô tủy tuyến giáp (tân sinh thần kinh nội tiết tế bào C) có thể là một biểu hiện của bệnh đa u tuyến nội tiết tuýp 2 (Multiple endocrine neoplasia type 2 – MEN2), và u tủy thượng thận cùng u cận hạch có thể là các thành phần của các hội chứng di truyền, bao gồm nhưng không giới hạn ở MEN1 (gen MEN1), MEN2 (gen RET), MEN5 (gen MAX), hội chứng thiếu hụt succinate dehydrogenase (Succinate dehydrogenase deficiency syndrome) (gen SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2), bệnh von Hippel-Lindau (von Hippel-Lindau disease – VHL) và hội chứng u xơ thần kinh tuýp 1 (Neurofibromatosis type 1 syndrome – NF1). Tuy nhiên, không có biến thể soma nào được liên kết trực tiếp với sự phát triển của hội chứng Cushing lạc chỗ.

Không có đặc điểm phân tử riêng biệt nào của các tân sinh thần kinh nội tiết được liên kết trực tiếp với sự bài tiết ACTH hoặc CRH. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây đã xác định các cơ chế phân tử khác nhau ở các tân sinh thần kinh nội tiết tuyến tụy tiết ACTH so với các khối u tương ứng không thuộc tuyến tụy. Trong nghiên cứu đó trên bốn khối u tuyến tụy và bảy khối u không thuộc tuyến tụy, kỹ thuật giải trình tự RNA nhắm mục tiêu đã cho thấy rằng chỉ có bốn tân sinh thần kinh nội tiết tuyến tụy có các gen dung hợp (Gene fusions) bao gồm EWSR1::BEND2 ở hai khối u, và KMT2A::BCOR cùng TFG::ADGRG7 ở hai khối u còn lại.

CÁC PHÁT HIỆN VỀ LÂM SÀNG, HÌNH ẢNH HỌC VÀ HÓA SINH

Hội chứng Cushing có thể là hậu quả của nhiều cơ chế sinh bệnh học khác nhau, nhưng nguyên nhân chính là do tình trạng tiếp xúc mạn tính với nồng độ cortisol cao. Trong khi không có một triệu chứng bệnh lý đặc hiệu duy nhất nào đối với hội chứng Cushing ở người lớn, việc chỉ có nồng độ cortisol tăng cao là không đủ để phân biệt nguồn gốc của tình trạng tăng cortisol máu (Hypercortisolemia). Do đó, một quá trình đánh giá bệnh nhân toàn diện, bao gồm các phát hiện về lâm sàng, hình ảnh học và hóa sinh, là điều tối quan trọng để chẩn đoán chính xác. Sự dư thừa cortisol này có thể phát sinh từ nhiều nguồn khác nhau, bao gồm nhưng không giới hạn ở các u thần kinh nội tiết tuyến yên, khối u thượng thận, tình trạng sản xuất ACTH hoặc CRH lạc chỗ, và việc sử dụng corticosteroid ngoại sinh. Mặc dù các u thần kinh nội tiết tuyến yên sản xuất ACTH là nguyên nhân phổ biến nhất của hội chứng Cushing, việc phân biệt giữa hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH, hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH và các khối u lạc chỗ sản xuất ACTH đặt ra nhiều thách thức do các kiểu hình lâm sàng trùng lặp. Các nhóm này khác nhau về đặc điểm bệnh lý lâm sàng, hình ảnh học và hóa sinh mặc dù có một số điểm tương đồng.

Các phát hiện lâm sàng phổ biến của hội chứng Cushing bao gồm tăng cân, béo phì vùng trung tâm, khuôn mặt tròn, mặt đỏ bừng (Facial plethora), lớp mỡ đệm ở gáy (bướu trâu), các vết rạn da màu tím, tăng huyết áp, rậm lông, loãng xương, yếu cơ, không dung nạp glucose, rối loạn kinh nguyệt, dễ bị bầm tím và những thay đổi về mặt cảm xúc. Các dấu hiệu và triệu chứng điển hình của hội chứng Cushing không xảy ra ở tất cả các bệnh nhân. Ở những bệnh nhân bị nghi ngờ mắc hội chứng Cushing, việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh cần phải được loại trừ, và sau đó một chẩn đoán thích hợp mới nên được đưa ra. Mặt khác, hội chứng giả Cushing (Pseudo-Cushing’s syndrome) được đặc trưng bởi các nguyên nhân sinh lý và nguyên nhân tăng cortisol máu nội sinh không do khối u tân sinh, chẳng hạn như các tình trạng tâm thần, nghiện rượu, béo phì, đái tháo đường, bệnh thận mạn tính và thai kỳ, những yếu tố này cũng cần được loại trừ.