Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.
Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.
CHƯƠNG 15. ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA HỘI CHỨNG CUSHING
Rosario Pivonello¹², Nicola Di Paola¹, Chiara Simeoli¹ và Annamaria Colao¹² ¹
Khoa Y học Lâm sàng và Phẫu thuật, Đơn vị Nội tiết, Đái tháo đường, Nam khoa và Dinh dưỡng, Đại học Federico II Napoli, Napoli, Ý; ² Ghế UNESCO về Giáo dục Sức khỏe và Phát triển Bền vững, Đại học Federico II, Napoli, Ý.
Giới Thiệu
Theo lịch sử, điều trị nội khoa hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome) thường chỉ đóng vai trò thứ yếu trong việc quản lý bệnh; tuy nhiên, phương pháp này gần đây đã đạt được một vai trò nổi bật nhờ vào sự sẵn có của một số loại thuốc với các đích tác dụng điều trị, hiệu quả và hồ sơ an toàn khác nhau.
Đặc biệt, trong các đồng thuận gần đây nhất, điều trị nội khoa đã được khuyến cáo áp dụng trước phẫu thuật như một liệu pháp điều trị tiền phẫu, đặc biệt là ở những bệnh nhân mắc bệnh mức độ nặng và/hoặc khi yêu cầu phải kiểm soát nhanh tình trạng tăng tiết quá mức cortisol (hypercortisolism); hoặc sau phẫu thuật tuyến yên hay phẫu thuật cắt bỏ khối u lạc chỗ như một phương pháp điều trị bổ trợ ở những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing dai dẳng hoặc tái phát; áp dụng trước hoặc sau khi xạ trị tuyến yên trong bệnh Cushing (Cushing’s disease) như một phương pháp điều trị bắc cầu; hoặc cuối cùng, như một phương pháp điều trị thay thế chủ đạo trong trường hợp bệnh nhân từ chối hoặc có chống chỉ định với phẫu thuật, chẳng hạn như các khối u không nhìn thấy được hoặc các khối u có vị trí không thuận lợi để can thiệp.
Phổ các loại thuốc hiện có bao gồm ba nhóm hợp chất chính: các thuốc tác động tại tuyến yên (pituitary-directed agents), các thuốc ức chế tuyến thượng thận (adrenal-blocking agents), và thuốc đối kháng thụ thể glucocorticoid (glucocorticoid receptor antagonist).
Khi lựa chọn một phương pháp điều trị nội khoa, các bác sĩ lâm sàng nên xem xét các đặc điểm khác nhau của thuốc và của bệnh nhân: tốc độ phát huy tác dụng của thuốc, khả năng quản lý, tính an toàn và khả năng dung nạp, sự sẵn có tại địa phương, sự phê duyệt của các cơ quan quản lý, chi phí, cũng như các yếu tố liên quan đến giới tính của bệnh nhân và các đặc điểm cụ thể, chủ yếu bao gồm việc có hay không có khối u trong trường hợp bệnh Cushing.
Chương này cung cấp một cái nhìn tổng quan về các loại thuốc khác nhau dùng trong điều trị hội chứng Cushing, minh họa về hiệu quả, tính an toàn, đồng thời nhấn mạnh các cân nhắc và khuyến cáo thực hành lâm sàng quan trọng đối với việc sử dụng từng loại thuốc (Bảng 15.1).
Các Thuốc Tác Động Tại Tuyến Yên
Các thuốc tác động tại tuyến yên, bao gồm chất đồng vận somatostatin (somatostatin analog) là pasireotide và chất đồng vận dopamine (dopamine agonist) là cabergoline, hoạt động tại cấp độ tuyến yên, ức chế việc bài tiết hormone vỏ thượng thận (adrenocorticotropic hormone – ACTH) và thứ phát là ức chế bài tiết cortisol, đồng thời nhắm vào nguyên nhân gây ra bệnh Cushing là khối u tuyến yên.
Bảng 15.1 Những cải thiện về mặt lâm sàng, các biến cố bất lợi (AEs), các biến cố bất lợi đặc biệt cần quan tâm và hướng xử trí các biến cố bất lợi đặc biệt của các liệu pháp điều trị nội khoa hội chứng Cushing.
| Thuốc | Cải thiện lâm sàng | Các biến cố bất lợi (AEs) | Các biến cố bất lợi đặc biệt cần quan tâm | Xử trí các biến cố bất lợi đặc biệt cần quan tâm |
|---|---|---|---|---|
| Pasireotide tiêm dưới da (SC). Pasireotide giải phóng kéo dài (LAR) | Cải thiện các dấu hiệu lâm sàng của bệnh Cushing: đỏ bừng mặt, bầm tím da, rạn da, đệm mỡ ở vùng trên xương đòn và lưng; trọng lượng cơ thể; vòng eo; huyết áp; chỉ số lipid máu; tình trạng trầm cảm; chất lượng cuộc sống (Quality of Life – QoL). | Các biến cố liên quan đến tăng đường huyết (72,8% – 76,6%); tiêu chảy (39,3% – 58,0%); buồn nôn (20,6% – 51,9%); sỏi mật (cholelithiasis) (30,2% – 32,6%); nhức đầu (18,6% – 28,4%); tăng nhẹ và thoáng qua nồng độ men gan (29,0%); đau bụng (14,6% – 24,1%); mệt mỏi (17,3% – 19,1%); suy nhược (11,1%); viêm mũi họng (18,6%); các biến cố liên quan đến suy giảm cortisol (hypocortisolism) (8,0%); kéo dài khoảng QTc > 480 mili giây (1,9%). | Rối loạn chuyển hóa glucose; rối loạn chức năng gan; biến cố liên quan đến suy giảm cortisol; kéo dài khoảng QT. | Đánh giá tình trạng đường huyết trước khi bắt đầu điều trị, theo dõi hàng tuần trong 3 tháng đầu, sau đó theo dõi định kỳ, cũng như trong 4 đến 6 tuần đầu tiên sau bất kỳ lần tăng liều nào. Nếu bị tăng đường huyết: thay đổi lối sống và điều trị nội khoa (metformin, thuốc ức chế DPP-4, thuốc đồng vận thụ thể GLP-1, insulin). Đánh giá chức năng gan và túi mật trước khi bắt đầu điều trị, theo dõi sau 2 đến 3 tuần đầu tiên, sau đó hàng tháng trong 3 tháng điều trị, rồi theo dõi định kỳ. Nếu tăng men gan (transaminase): theo dõi thường xuyên hơn; nếu có vàng da, hoặc AST hay ALT > 5 lần giới hạn trên mức bình thường (xULN), hoặc AST hay ALT > 3xULN kèm theo bilirubin > 2xULN: ngừng sử dụng pasireotide. |
| Cabergoline | Cải thiện các dấu hiệu lâm sàng của bệnh Cushing: mặt tròn như mặt trăng, đa hồng cầu, đỏ bừng mặt (plethora); vòng eo; tình trạng cơ; huyết áp; chuyển hóa glucose. | Chóng mặt và/hoặc buồn nôn (0%-35%); suy nhược (0%-30%); hạ huyết áp (0%-10%); chóng mặt quay cuồng (vertigo) (3,2%); táo bón (2,4%), tiêu chảy, phù nề, nghẹt mũi, thay đổi tính cách và ảo giác thị giác (0,8%). | Rối loạn hành vi (đặc biệt là rối loạn kiểm soát xung động – impulse control disorders); các biến cố liên quan đến hạ huyết áp; tổn thương van tim. | Khuyên bảo, theo dõi và hướng dẫn bệnh nhân cách xử trí các dấu hiệu và triệu chứng của suy giảm cortisol; giảm liều hoặc tạm ngừng pasireotide và/hoặc áp dụng liệu pháp thay thế steroid ngoại sinh tạm thời. Đo điện tâm đồ (ECG) trước khi điều trị, 1 tuần sau khi bắt đầu điều trị, sau đó định kỳ. Điều chỉnh và theo dõi tình trạng hạ kali máu và/hoặc hạ magie máu. Nếu khoảng QTcF > 480 mili giây: chuyển tuyến đến bác sĩ tim mạch. Nếu QTcF > 500 mili giây: ngừng điều trị bằng pasireotide. Khuyên bảo, theo dõi và hướng dẫn bệnh nhân cách xử trí các dấu hiệu và triệu chứng của hạ huyết áp; uống đủ nước, uống thuốc vào buổi tối ngay sau bữa ăn cuối cùng. Siêu âm tim trước khi điều trị, và thực hiện hàng năm khi dùng liều > 2 mg/tuần, hoặc mỗi 5 năm khi dùng liều ≤ 2 mg/tuần. |
| Metyrapone | Trọng lượng cơ thể; huyết áp; chuyển hóa glucose; chỉ số lipid máu; tình trạng cơ; triệu chứng tâm thần. | Rậm lông và/hoặc mụn trứng cá ở phụ nữ (4,5%-71,4%); tăng huyết áp (6%-48,4%); chóng mặt (9,7%-44,4%); buồn nôn (5,3%-33,3%); mệt mỏi (13%-26%); nhức đầu (22%); phù nề (6%-20%); đau khớp (8,7%-18,2%); hạ kali máu (6%-13,6%). | Các biến cố liên quan đến suy giảm cortisol; các biến cố liên quan đến sự tích tụ tiền chất hormone tuyến thượng thận. | Khuyên bảo, theo dõi và hướng dẫn bệnh nhân cách xử trí các dấu hiệu và triệu chứng của suy giảm cortisol; giảm liều hoặc tạm ngừng metyrapone và/hoặc áp dụng liệu pháp thay thế steroid ngoại sinh tạm thời. Theo dõi tăng huyết áp trong 15 ngày sau khi bắt đầu điều trị và sau mỗi lần tăng liều trong vòng 15 ngày. Theo dõi và điều chỉnh kali trước khi bắt đầu điều trị và sau mỗi lần tăng liều. Nếu hạ kali máu: bổ sung kali. Nếu tăng huyết áp nặng và hạ kali máu: dùng spironolactone. Nếu có biểu hiện cường androgen (hyperandrogenism): có thể dùng spironolactone. |
| Ketoconazole | Trọng lượng cơ thể; tình trạng cơ xương; huyết áp; chuyển hóa glucose; nồng độ kali; triệu chứng tâm thần; rậm lông và chu kỳ kinh nguyệt ở phụ nữ. | Độc tính trên gan (hepatotoxicity) (10,7%-18,7%), đặc biệt là tăng men gan (2,6%-18,4%); rối loạn tiêu hóa (3,7%-18,7%); suy thượng thận (5,3%-18,5%); vú to ở nam giới (gynecomastia) (16,7%); phát ban da (3,6%-6,2%). | Rối loạn chức năng gan; các biến cố liên quan đến suy giảm cortisol; kéo dài khoảng QT; tương tác thuốc-thuốc. | Theo dõi AST, ALT, gamma-GT, ALP và bilirubin trước khi điều trị, hàng tuần trong tháng đầu tiên và tại mỗi lần tăng liều, sau đó hàng tháng trong 6 tháng điều trị, và định kỳ sau đó. Nếu nồng độ men gan tăng < 3xULN: theo dõi thường xuyên hơn, giảm liều ketoconazole ít nhất 200 mg/ngày, hoặc ngừng ketoconazole nếu các chỉ số tiếp tục duy trì ở mức cao. Nếu có triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng của viêm gan hoặc tăng men gan ≥ 3xULN: ngừng vĩnh viễn ketoconazole. Khuyên bảo, theo dõi và hướng dẫn bệnh nhân cách xử trí các dấu hiệu và triệu chứng của suy giảm cortisol; giảm liều hoặc tạm ngừng ketoconazole và/hoặc áp dụng liệu pháp thay thế steroid ngoại sinh tạm thời. Đo điện tâm đồ (ECG) trước khi điều trị, trong vòng 1 tuần sau khi bắt đầu điều trị, tại mỗi lần thay đổi liều. Điều chỉnh liều ketoconazole phù hợp nếu sử dụng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng/ức chế CYP3A4. |
| Levoketoconazole | Trọng lượng cơ thể; chuyển hóa glucose; chỉ số lipid máu; phù ngoại vi; chất lượng cuộc sống; tình trạng trầm cảm; rậm lông và mụn trứng cá ở phụ nữ. | Tăng men gan (11,7%-44,6%); buồn nôn (29%-31,9%); nhức đầu (23%-27,6%); hạ kali máu (10,6%-26%); tăng huyết áp (17%-24%). | Rối loạn chức năng gan; các biến cố liên quan đến suy giảm cortisol; kéo dài khoảng QT; tương tác thuốc-thuốc. | Theo dõi AST, ALT, gamma-GT, ALP và bilirubin trước khi điều trị, hàng tuần trong ít nhất 6 tuần, mỗi 2 tuần trong 6 tuần tiếp theo, hàng tháng trong 3 tháng tiếp theo, và định kỳ sau đó. Nếu nồng độ men gan tăng < 3xULN, hoặc AST/ALT tăng từ ≥ 3xULN đến < 5xULN và bilirubin toàn phần < 2xULN: theo dõi thường xuyên hơn và giảm liều levoketoconazole ít nhất 150 mg/ngày, hoặc ngừng điều trị nếu các chỉ số tiếp tục duy trì ở mức cao. Nếu có triệu chứng và dấu hiệu của viêm gan, hoặc tăng men gan ≥ 5xULN, hoặc tăng men gan > 3xULN kèm theo bilirubin toàn phần > 2xULN: ngừng vĩnh viễn levoketoconazole. Khuyên bảo, theo dõi và hướng dẫn bệnh nhân cách xử trí các dấu hiệu và triệu chứng của suy giảm cortisol; giảm liều hoặc tạm ngừng levoketoconazole và/hoặc áp dụng liệu pháp thay thế steroid ngoại sinh tạm thời. Đo điện tâm đồ (ECG) trước khi điều trị, trong vòng 1 tuần sau khi bắt đầu điều trị, tại mỗi lần thay đổi liều và định kỳ sau đó; điều chỉnh và theo dõi tình trạng hạ kali máu và/hoặc hạ magie máu; Nếu khoảng QTcF > 500 mili giây: tạm ngừng levoketoconazole. Sau khi khoảng QTcF trở về dưới 500 mili giây và các yếu tố góp phần đã được điều chỉnh, có thể dùng lại levoketoconazole ở liều thấp hơn. Nếu khoảng QT tiếp tục kéo dài sau khi dùng lại, ngừng vĩnh viễn levoketoconazole. Điều chỉnh liều levoketoconazole phù hợp nếu sử dụng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng/ức chế CYP3A4. |
| Osilodrostat | Trọng lượng cơ thể; huyết áp; chuyển hóa glucose; chỉ số lipid máu; chất lượng cuộc sống; tình trạng trầm cảm. | Mệt mỏi (28,5%-58,3%); biến cố liên quan đến suy giảm cortisol (27,4%-51,1%); các biến cố liên quan đến sự tích tụ tiền chất hormone tuyến thượng thận (42,3%-61,6%), chủ yếu là tăng testosterone máu (24,7%) và tăng huyết áp (12,4%-21,9%); buồn nôn (31,6%-41,7%); nhức đầu (25%-33,6%); tiêu chảy (25%-31,6%); kéo dài khoảng QT (3,6%). | Các biến cố liên quan đến suy giảm cortisol; các biến cố liên quan đến sự tích tụ tiền chất hormone tuyến thượng thận; kéo dài khoảng QT; sự mở rộng của khối u tuyến yên. | Khuyên bảo, theo dõi và hướng dẫn bệnh nhân cách xử trí các dấu hiệu và triệu chứng của suy giảm cortisol; giảm liều hoặc tạm ngừng osilodrostat và/hoặc áp dụng liệu pháp thay thế steroid ngoại sinh tạm thời. Theo dõi và điều chỉnh kali trước khi điều trị và tại mỗi lần tăng liều. Nếu hạ kali máu: bổ sung kali, dùng spironolactone, giảm liều hoặc tạm ngừng osilodrostat, hoặc kết hợp các phương pháp này. Nếu cường androgen: có thể sử dụng spironolactone. Đo điện tâm đồ (ECG) trước khi điều trị, 1 tuần sau khi bắt đầu điều trị và sau đó sau 2-4 tuần điều trị. Đồng thời điều chỉnh và theo dõi tình trạng hạ magie máu. Chụp cộng hưởng từ (MRI) trước khi bắt đầu điều trị, sau đó chụp MRI nối tiếp thường xuyên. Nếu ban đầu không có bằng chứng về khối u tuyến yên: chụp MRI lần tiếp theo sau 1-2 năm, hoặc sớm hơn trong trường hợp nồng độ ACTH tăng nhanh và đáng kể. Nếu ban đầu có bằng chứng về khối u tuyến yên: chụp MRI lần tiếp theo sau 6-12 tháng. Nếu khối u tiến triển về kích thước: xem xét tạm ngừng điều trị bằng osilodrostat và tham vấn chuyên khoa ngoại thần kinh. |
| Mifepristone | Trọng lượng cơ thể, vòng eo; mỡ cơ thể; tăng độ nhạy cảm với insulin. | Buồn nôn và mệt mỏi (48%); nhức đầu và hạ kali máu (44%); dày nội mạc tử cung (28,6%); phù ngoại vi (26%); tăng huyết áp (24%); chảy máu tử cung bất thường (14,5%); suy thượng thận (4%). | Các biến cố liên quan đến suy giảm cortisol; hạ kali máu; dày nội mạc tử cung và chảy máu âm đạo; tương tác thuốc-thuốc. | Khuyên bảo, theo dõi và hướng dẫn bệnh nhân cách xử trí các dấu hiệu và triệu chứng của suy giảm cortisol; giảm liều hoặc tạm ngừng mifepristone và/hoặc áp dụng liệu pháp thay thế steroid ngoại sinh tạm thời (dùng liều cao dexamethasone). Theo dõi nồng độ kali trước khi điều trị, 1-2 tuần sau khi bắt đầu điều trị, tại mỗi lần tăng liều và định kỳ sau đó. Nếu hạ kali máu: bổ sung kali và nếu vẫn còn hạ kali máu, bổ sung thêm spironolactone. Siêu âm nội mạc tử cung trước khi bắt đầu điều trị và sau đó hàng năm, tránh dùng thuốc dài hạn ở phụ nữ nếu có thể. Nếu bị chảy máu âm đạo: chuyển tuyến đến bác sĩ phụ khoa để đánh giá thêm. Điều chỉnh liều mifepristone phù hợp nếu sử dụng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng/ức chế CYP3A4. |
Pasireotide
Pasireotide hoạt động bằng cách gắn kết với các thụ thể somatostatin (somatostatin receptors – SSTR) tuýp 1, 2, 3 và 5, với ái lực cao đối với thụ thể SSTR5 – loại thụ thể được biểu hiện nhiều trong các khối u tuyến yên tiết ACTH.
Pasireotide là loại thuốc điều trị nội khoa đầu tiên được Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (European Medicine Agency – EMA) và Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (United States Food and Drug Administration – FDA) chính thức phê duyệt trong điều trị bệnh Cushing cho những bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật hoặc cho những người đã thất bại với phẫu thuật hay phẫu thuật không mang lại hiệu quả chữa khỏi.
Thuốc có sẵn ở hai dạng bào chế khác nhau: dạng tiêm dưới da (SC) theo lịch sử đầu tiên được dùng với phác đồ tiêm hai lần mỗi ngày, và dạng bào chế pasireotide giải phóng kéo dài (long-acting release – LAR) mới được phát triển gần đây, được dùng với phác đồ tiêm một lần mỗi tháng, mang lại ưu điểm tiềm năng là cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân.
Pasireotide tiêm dưới da (SC) được dùng hai lần mỗi ngày với liều lượng 600-1800 µg/ngày: nên khởi trị ở liều 1200 µg/ngày hoặc ở liều thấp hơn là 600 µg/ngày ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan ở mức độ trung bình. Sau 2 tháng đầu điều trị, cần tiến hành đánh giá hiệu quả điều trị tạm thời. Trong trường hợp nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu (urinary free cortisol – UFC) giảm nhưng không bình thường hóa hoàn toàn, nên tiếp tục duy trì điều trị cho đến khi nồng độ UFC bình thường hóa hoặc xem xét tăng dần liều lên mức 1800 µg/ngày nếu bệnh nhân đã dung nạp tốt với mức liều trước đó. Trong trường hợp không có đáp ứng, nên cân nhắc ngừng sử dụng pasireotide tiêm dưới da. Việc giảm liều xuống 600 µg/ngày, tạm ngừng hoặc ngừng hẳn thuốc nên được xem xét dựa trên hồ sơ an toàn của thuốc đối với người bệnh.
Nghiên cứu bản lề pha III đã chỉ ra rằng pasireotide tiêm dưới da có khả năng bình thường hóa nồng độ UFC ở 14,6% – 26,3% bệnh nhân tại thời điểm 6 tháng mà không cần tăng liều. Bất kể việc có tăng liều hay không, sự bình thường hóa UFC đã đạt được ở 15,9% – 28,8% bệnh nhân tại thời điểm 6 tháng và ở 13,4% – 25% bệnh nhân tại thời điểm 12 tháng.
ĐĂNG NHẬP THÀNH VIÊN
Tiếp tục với tài khoản của bạn
Chỉ cần đăng nhập để tiếp tục đọc đầy đủ bài viết.
ĐỌC THỬ 
ĐỌC THỬ 
ĐỌC THỬ 
ĐỌC THỬ