Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị. CHƯƠNG 2. HỘI CHỨNG CUSHING NỘI SINH: NGUYÊN NHÂN VÀ DI TRUYỀN HỌC

Hội chứng Cushing – Lịch Sử, Chẩn đoán và Điều trị, ấn bản 2026.
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Tác giả: J. Poirier, L. Martel-Duguech, I. Bourdeau và A. Lacroix. (C) 2026 Nhà xuất bản Elsevier. Bảo lưu mọi quyền.

Bản dịch của cuốn sách được xuất bản trực tuyến vì mục đích phi lợi nhuận duy nhất trên các website yhoclamsang.net & sachyhoc.com của Thư viện Medipharm.

CHƯƠNG 2. HỘI CHỨNG CUSHING NỘI SINH: NGUYÊN NHÂN VÀ DI TRUYỀN HỌC

Chelsi Flippo và Christina Tatsi

Khoa Nội tiết, Bệnh viện Nhi Đồng Quốc gia (Children’s National Hospital), Washington, DC, Hoa Kỳ; Đơn vị Rối loạn Vùng dưới đồi và Tuyến yên, Viện Sức khỏe Trẻ em và Phát triển Con người Quốc gia Eunice Kennedy Shriver (Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development), Viện Y tế Quốc gia (National Institutes of Health), Bethesda, MD, Hoa Kỳ.

Giới Thiệu

Hội chứng Cushing (Cushing’s syndrome – CS) đề cập đến tình trạng cơ thể phơi nhiễm với nồng độ glucocorticoid vượt mức sinh lý. Hội chứng Cushing ngoại sinh (Exogenous Cushing’s syndrome) (thường được gọi là do điều trị y khoa gây ra) do sử dụng các liều dược lý của hormone kích thích vỏ thượng thận (Adrenocorticotropic hormone – ACTH) hoặc phổ biến nhất là glucocorticoid, là tình trạng không hề hiếm gặp do sự ứng dụng rộng rãi của các loại thuốc này trong điều trị nhiều bệnh lý khác nhau (tự miễn, ác tính, và các bệnh khác). Tuy nhiên, hội chứng Cushing nội sinh (Endogenous Cushing’s syndrome) lại là một bệnh lý nội tiết hiếm gặp với tỷ lệ mắc mới (incidence) ước tính khoảng 3 đến 50 ca trên một triệu người mỗi năm tùy thuộc vào quần thể được nghiên cứu, và nó vẫn là một chẩn đoán không phổ biến đối với các bác sĩ lâm sàng chuyên khoa Nội tiết. Trong chương này, chúng tôi trình bày các nguyên nhân và cơ sở di truyền học của hội chứng Cushing, qua đó có thể định hướng quá trình đánh giá chẩn đoán ở bệnh nhân cũng như phát hiện các dấu hiệu liên quan khác dựa trên cơ chế sinh bệnh học.

Nguyên Nhân Gây Ra Hội Chứng Cushing

Các nguyên nhân chính gây ra hội chứng Cushing được trình bày trong Bảng 2.1. Chúng ta thường phân loại các nguyên nhân của hội chứng Cushing dựa trên nồng độ ACTH, phản ánh sự tham gia của ACTH trong cơ chế sinh bệnh của bệnh lý này. Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH (ACTH-independent Cushing’s syndrome) có liên quan đến các rối loạn tại tuyến thượng thận dẫn đến sự bài tiết cortisol tự chủ. Mặt khác, hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH (ACTH-dependent Cushing’s syndrome) được gây ra bởi nguyên nhân tại tuyến yên hoặc các nguồn tiết ACTH lạc chỗ, hoặc hiếm hơn là do dư thừa hormone giải phóng corticotropin (Corticotropin-releasing hormone – CRH). Trong bệnh lý nốt to vỏ thượng thận (macronodular adrenocortical disease), các tác dụng cận tiết (paracrine effects) của ACTH được tiết ra tại chỗ đã được báo cáo, và do đó cơ chế chính xác gây ra tình trạng tăng cortisol máu có thể là sự kết hợp của nhiều yếu tố. Vì nồng độ ACTH trong huyết tương đo được vẫn ở mức thấp, tình trạng này được xếp vào nhóm hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH.

Tần suất của từng nguyên nhân gây bệnh có sự khác biệt dựa trên nhóm tuổi của bệnh nhân. Nhìn chung, các khối u thần kinh nội tiết tuyến yên tiết corticotroph (Corticotroph pituitary neuroendocrine tumors – PitNETs), còn được gọi là bệnh Cushing (Cushing’s disease – CD) hoặc u tuyến yên tiết corticotroph (corticotroph pituitary adenomas), là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra hội chứng Cushing ở trẻ em lớn hơn 5 đến 7 tuổi và ở người lớn. Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH là nguyên nhân phổ biến nhất gây hội chứng Cushing ở trẻ em dưới 5 tuổi, trong khi hội chứng Cushing lạc chỗ (ectopic CS) là nguyên nhân hiếm gặp nhất, chủ yếu bắt gặp ở bệnh nhân trưởng thành.

Hình 2.1 Các nguyên nhân gây hội chứng Cushing.

Hội Chứng Cushing Không Phụ Thuộc ACTH – Các Rối Loạn Tuyến Thượng Thận

Nguyên nhân phổ biến nhất của hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH là các u tuyến vỏ thượng thận tiết cortisol (Cortisol-producing adrenal cortical adenomas – ACAs). Các khối u một bên này thường liên quan đến sự sản xuất cortisol đơn thuần. Ít phổ biến hơn, ung thư biểu mô vỏ thượng thận (Adrenal cortical carcinomas – ACCs) có thể biểu hiện bằng tình trạng dư thừa cortisol, thường được tiết ra cùng lúc với các androgen của tuyến thượng thận. Các phát hiện trên chẩn đoán hình ảnh, chẳng hạn như kích thước và độ suy giảm tỷ trọng trước tiêm thuốc cản quang trên phim chụp cắt lớp vi tính (Computed tomography – CT), và các phát hiện sinh hóa, chẳng hạn như hồ sơ steroid trong nước tiểu, có thể giúp phân biệt trước phẫu thuật giữa tổn thương tuyến thượng thận lành tính và ác tính. Đặc điểm di truyền học của các tổn thương này cũng khác nhau, gợi ý những con đường sinh bệnh học khác nhau và tiên lượng rất đa dạng.

Ít gặp hơn, các rối loạn vỏ thượng thận hai bên có thể dẫn đến hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH. Nhóm này chiếm <2% tổng số các ca bệnh. Trong phân loại năm 2022 của Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization – WHO) về các khối u vỏ thượng thận, danh pháp của các rối loạn vỏ thượng thận hai bên đã được làm rõ và được sử dụng ở đây. Hai phân loại chính được dựa trên kích thước của các nốt được phát hiện, chia thành nốt to (macronodular) hoặc nốt nhỏ (micronodular).

Bệnh lý nốt nhỏ vỏ thượng thận hai bên (Bilateral micronodular adrenocortical disease) được đặc trưng bởi nhiều nốt, phần lớn có kích thước <1 cm. Nhóm này được chia nhỏ hơn dựa trên sự hiện diện của sắc tố đen trên các lát cắt bệnh lý đại thể của tuyến thượng thận (sự lắng đọng sắc tố lipofuscin) và tình trạng teo giữa các nốt, như được thấy trong bệnh nốt sắc tố tiên phát ở vỏ thượng thận (Primary pigmented adrenocortical disease – PPNAD), hoặc trong trường hợp vắng mặt các phát hiện này, như được thấy trong bệnh lý nốt nhỏ vỏ thượng thận đơn độc (Isolated micronodular adrenocortical disease – i-MAD). PPNAD thường được chẩn đoán trong bối cảnh Phức hợp Carney (Carney complex – CNC), nhưng trong một số trường hợp hiếm hoi, nó có thể biểu hiện dưới dạng PPNAD đơn độc (i-PPNAD). Đáng chú ý, hội chứng Cushing có thể có biểu hiện không điển hình hoặc theo chu kỳ, nhưng hầu hết bệnh nhân mắc PPNAD sẽ có đáp ứng nghịch lý với dexamethasone trong nghiệm pháp Liddle khi được thực hiện trong giai đoạn hội chứng Cushing đang hoạt động, đây là dấu hiệu đặc trưng mang tính chất bệnh lý của PPNAD.

Bệnh lý nốt to vỏ thượng thận hai bên (Bilateral macronodular adrenocortical disease) được đặc trưng bởi nhiều nốt ở hai bên, phần lớn có kích thước >1 cm. Bệnh này phổ biến hơn ở người lớn và hiếm khi gặp ở bệnh nhi. Nhiều tổn thương trong số này biểu hiện sự bộc lộ bất thường của các thụ thể gắn với protein G (G protein-coupled receptors – GPCRs) như peptide hướng tiết insulin phụ thuộc glucose (Glucose-dependent insulinotropic peptide – GIP), vasopressin, thụ thể beta-adrenergic, hormone tạo hoàng thể/gonadotropin màng đệm (Luteinizing hormone/choriogonadotropin – LH/hCG), và các thụ thể khác, điều này có thể mang ý nghĩa quan trọng đối với biểu hiện, chẩn đoán và điều trị bệnh.

Mặc dù mô vỏ thượng thận lạc chỗ đã được báo cáo, đặc biệt là ở tuyến sinh dục, nhưng các trường hợp hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH do sự sản xuất cortisol tự chủ lạc chỗ (ngoài tuyến thượng thận) là cực kỳ hiếm gặp. Các u tuyến vỏ thượng thận (ACAs) lạc chỗ này thường được tìm thấy ở vùng cạnh thận.

Hội Chứng Cushing Phụ Thuộc ACTH – Tuyến Yên

Các khối u PitNETs corticotroph là nguyên nhân phổ biến nhất của hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH. Các PitNET đại diện cho những tổn thương đơn dòng bắt nguồn từ sự nhân lên dòng tế bào của các tế bào corticotroph. Phần lớn các tổn thương này tiến triển chậm và duy trì các đặc điểm của tế bào corticotroph bình thường, chẳng hạn như sự bộc lộ của thụ thể CRH, điều này giúp ích trong quá trình đánh giá chẩn đoán ở bệnh nhân. Khối u thần kinh nội tiết tuyến yên tiết corticotroph di căn (Metastatic corticotroph PitNETs) là thuật ngữ hiện đang được ưu tiên sử dụng để thay thế cho thuật ngữ ung thư biểu mô tuyến yên (pituitary carcinoma) từng được dùng trước đây. PitNET corticotroph di căn là tình trạng cực kỳ hiếm gặp và được đặc trưng bởi sự di căn xa ra ngoài tuyến yên, thường là tới hệ thần kinh trung ương (Central nervous system – CNS), gan, và các cơ quan khác. Một số phân tuýp mô học nhất định, chẳng hạn như u tuyến tế bào Crooke (Crooke cell adenomas) hoặc khối u corticotroph im lặng (silent corticotroph tumors), tạo tiền đề cho hành vi tiến triển xâm lấn dữ dội hơn.