Loại bỏ Cytokine trong sốc nhiễm trùng ở người: Chúng ta đang ở đâu và sẽ đi về đâu?

Loại bỏ Cytokine trong sốc nhiễm trùng ở người Tác giả:PATRICK M. HONORE, ERIC HOSTE, ZSOLT MOLNÁR,… Chuyên ngành:HỒI SỨC CẤP CỨU THS. BS HỒ HOÀNG KIM – BV NGUYỄN TRI PHƯƠNG( DỊCH) TÓM TẮT Cho dù đạt được nhiều tiến bộ trong chiến lược điều trị và nhận thức của quốc tế tăng lên nhưng tỷ lệ tử vong do sốc nhiễm trùng vẫn còn cao. Kết quả là, nhiều nỗ lực đã tập trung vào các chiến lược điều trị thay thế để cố gắng cải thiện kết quả. Việc áp dụng các biện pháp thanh lọc máu để cải thiện và cân bằng nội môi miễn dịch đã được đề nghị như là một phương pháp như vậy, nhưng các phương thức này, chẳng hạn như lọc máu liên tục với thể tích lớn hoặc loại bỏ cytokine và / hoặc endotoxin, cho đến nay vẫn không mấy thành công. Gần đây, việc sử dụng các kỷ thuật hấp thụ đã thu hút nhiều sự chú ý. Những chất hấp phụ này có hiệu quả cao trong việc loại bỏ các chất trung gian gây viêm, đặc biệt là các cytokine ra khỏi máu. Đánh giá tổng quan hẹp này là bản tóm tắt của các cuộc họp được tổ chức trong suốt Những ngày Dịch truyền Quốc tế lần thứ 6 tại Antwerp, Bỉ (ngày 23 tháng 11 năm 2017), tập trung vào sự hiểu biết hiện tại về việc sử dụng các chất hấp phụ như vậy ở người bị sốc nhiễm trùng. Chúng tôi đã theo cách tiếp cận Delphi cải tiến liên quan đến sự kết hợp đánh giá bằng chứng cùng với ý kiến chuyên gia để đạt được các khuyến cáo cho thực hành và quan trọng hơn là những hướng nghiên cứu trong tương lai. Từ khóa: Thanh lọc máu, Cytokines, Nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng, Lọc máu hấp phụ, Cytosorb, Chất hấp phụ, cột lọc, Điều hòa miễn dịch, DAMPS, PAMPS GIỚI THIỆU Sinh bệnh học của nhiễm trùng máu: máu như là “mẫu sinh thiết” của mô viêm. Sốc nhiễm khuẩn tiếp tục có tỷ lệ tử vong đáng kể [1]. Sinh lý bệnh cơ bản là phức tạp, với cả yếu tố gây bệnh và vật chủ: PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns) và DAMPs (damageassociated molecular patterns), chúng đóng vai trò quan trọng trong sự tiến triển bệnh và kết cuộc sau đó [2]. Tuy nhiên, sự không đồng nhất của sốc nhiễm trùng làm cho đặc điểm của bệnh nhân trở nên không điển hình và có thể cản trở (các) can thiệp lâm sàng tiếp theo. Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng ảnh hưởng đến bất cứ nơi nào, tỷ lệ mắc từ 100 đến 1000 trên 100.000 người-năm và 19 trên 100.000 người-năm tùy thuộc vào đoàn hệ được nghiên cứu [3 – 6], với tỷ lệ tử vong được báo cáo nằm trong khoảng từ 20 đến 50% [7 – 11]. Hơn nữa, tỷ lệ mắc bệnh được báo cáo đang gia tăng, mặc dù điều này có thể được quy cho sự sai lệch báo cáo trong cái gọi là cơ sở dữ liệu dựa trên thông tin bảo hiểm y tế, vì phân tích dữ liệu trên hồ sơ sức khỏe điện tử không thể xác nhận xu hướng này [12 – 15]. Do đó, không có gì ngạc nhiên khi việc điều trị nhiễm trùng huyết đã trở thành một vấn đề sức khỏe toàn cầu quan trọng. Thật vậy, tại Hoa Kỳ trong năm 2011 nhiễm trùng huyết chiếm hơn 5% tổng chi phí điều trị tương ứng với 20 tỷ đô la [16]. Vai trò của thanh lọc máu Bệnh nhân nhiễm trùng huyết thường được điều trị trong các khoa chăm sóc đặc biệt với sự theo dõi chặt chẽ và hỗ trợ điều trị mạnh mẽ là cần thiết [17]. Điều trị sớm bao gồm sử dụng kháng sinh kịp thời, thích hợp, truyền dịch, điều trị oxy cũng như dùng thuốc vận mạch và hỗ trợ điều trị bằng thuốc tăng co bóp khi cần thiết. Các phương pháp điều trị bổ sung khác bao gồm trao đổi màng ngoài cơ thể hay còn gọi là kỹ thuật lọc máu (BPT) cũng đã được thử nghiệm [18]. Những kỹ thuật này bao gồm (trong số những kỹ thuật khác nhau): lọc máu, lọc máu hấp phụ, lọc máu không liên tục hoặc liên tục với thể tích cao (HVHF), lọc huyết tương hoặc hấp phụ. Lý do đằng sau một loạt cách tiếp cận như vậy là để đạt được “cân bằng nội môi miễn dịch”, về mặt lý thuyết làm giảm thiệt hại nặng nề do rối loạn điều hòa đáp ứng của vật chủ với nhiễm trùng. Điều này có thể được báo trước bởi sự gia tăng dữ dội của các chất trung gian gây viêm bao gồm các cytokine góp phần vào các tác động toàn thân của nhiễm trùng huyết, chủ yếu là sốc nhiễm trùng [9, 19].  Định nghĩa đồng thuận Sepsis 3.0 được cập nhật gần đây nói rằng nhiễm trùng huyết là một bệnh nhiễm trùng kèm theo rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng gây ra bởi đáp ứng của vật chủ bị mất điều hòa [20]. Do vai trò quan trọng của việc sản xuất cytokine trong nhiễm trùng huyết, theo đó việc loại bỏ các chất này, thông qua BPT như vậy, có thể làm giảm phản ứng đặc biệt trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng huyết [21]. Một số giả thuyết đã được đề xuất với các cơ chế chính củng cố lợi ích của biện pháp. Chúng bao gồm các lý thuyết gây độc tế bào bao gồm giả thuyết nồng độ đỉnh, theo đó tất cả các chất trung gian gây viêm được loại bỏ theo một tỷ lệ nhất định, phụ thuộc vào BPT được sử dụng và giả sử chúng thật sự được lọc [21 – 24]. Ngoài ra, giả thuyết động học cytokine đề xuất rằng các cytokine được loại bỏ, do đó tạo ra một gradient cytokine giữa dòng máu và các mô cho phép tăng cường lưu chuyển [25]. Trong cùng một dòng máu, nồng độ cytokine cũng có thể được xem là người mang thông tin để nói chuyện với các tế bào, huy động một số tế bào, làm suy yếu tế bào này và giảm chuyển hóa tế bào khác [22]. Mặc dù có nhiều hứa hẹn sớm, nhưng không có nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm nào chứng minh được lợi ích sống còn bao gồm cả việc sử dụng HVHF với thể tích cao hơn có thể dẫn đến việc loại bỏ cytokine như đã được thử nghiệm (giả thuyết điều hòa miễn dịch ở ngưỡng độc tế bào) [26 – 28]. Các phương pháp điều trị lọc máu qua màng ngoài cơ thể khác cũng đã thất bại với các dữ liệu nhiều đáng kể về kết quả đã công bố là không có phương pháp điều trị nào chứng minh lợi ích sống sót trong bất kỳ nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng nào [29-31]. Quan điểm nhận xét quá đơn giản này có tính đến một số khái niệm mới. Thật vậy, nồng độ các chất trung gian trong máu (nhiều hơn cytokine) cho thấy sự bão hòa các chất này trong khoang kẽ và các thành phần của tế bào có mặt trong máu. Nó được gọi là phần nổi của lý thuyết tảng băng trôi [31]. Lý thuyết này rất giống với “lý thuyết điều hòa miễn dịch đạt ngưỡng” [23]. Ngoài ra, nồng độ các chất trung gian trong huyết tương phụ thuộc vào một số yếu tố: cường độ sản xuất, số lượng thụ thể tế bào, độ thanh thải của các chất trung gian đó, ái lực của các thụ thể đối với các chất trung gian đó. Ví dụ, thụ thể interleukin (IL) -6 là một chất chủ vận, khác với thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNF) và các thụ thể IL-1 là các thụ thể ức chế; hậu quả là mức IL-6 thấp với mức độ thụ thể cao gây ra phản ứng tế bào nhiều hơn mức IL-6 cao với mức độ thụ thể thấp [22]. Vấn đề rất quan trọng này đang chỉ ra rằng một cấp độ IL-6 có thể không được dự đoán nhiều về phản ứng trong tương lai của sinh vật. Các DAMP cũng đang đóng một vai trò quan trọng và đặc biệt là các DAMP nội sinh được loại bỏ thông qua BPT và có khả năng gây tổn thương tế bào và chết theo chương trình [32]. Điều này có thể giải thích các kết quả thử nghiệm quan sát ban đầu là tích cực với HVHF. Sự cải thiện được báo cáo về tình trạng huyết động liên quan đến việc giảm hay không giảm lactate máu có thể chủ yếu là kết quả của liệu pháp dịch thay thế được sử dụng với một lượng lớn tinh thể chứa chất đệm cao. Kết quả là, sự gia tăng pH gây ra có thể đã thay đổi ái lực với catecholamine với các thụ thể làm cải thiện hạ huyết áp [28, 30]. Hình 1. Phản ứng Cytokine sau khi nhiễm trùng huyết. Phản ứng miễn dịch bình thường và bất thường sau khi tổn thương (nhiễm trùng) (A). Phục hồi với việc lấy lại cân bằng nội môi xảy ra khi các chất trung gian tiền viêm (đường màu đỏ đậm) và chất chống viêm (đường màu xanh lam) trở lại mức nền. Tử vong sớm hoặc sốc nhiễm trùng tối cấp(C) có thể xảy ra sau đáp ứng tiền viêm tăng sớm (cơn bão cytokine, đường đỏ chấm) hoặc sau khi ức chế miễn dịch thích nghi ban đầu (đường màu xanh nét đứt). Liệt miễn dịch (D) có thể xảy ra sau đáp ứng dung nạp chống viêm tăng sớm (ức chế miễn dịch, đường màu xanh chấm) hoặc sau đáp ứng tiền viêm ban đầu (đường màu đỏ). Lọc máu hấp phụ với Cytosorb có thể làm giảm phản ứng tiền viêm ban đầu (đường màu đỏ đậm) và phản ứng chống viêm (đường màu xanh đậm) dẫn đến phục hồi sớm (E) Tác động lên tử vong Lọc máu hấp phụ bằng Polymyxin B (PMXHP) đã cho thấy sự cải thiện rối loạn chức năng nội tạng và lợi ích sống còn trong các nghiên cứu nhỏ [33] bao gồm một thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ [34], trong khi các thử nghiệm lớn hơn không xác nhận những phát hiện này [35, 36]. Đánh giá việc sử dụng PMX-HP trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng người trưởng thành có nhiễm độc nội độc tố và sốc nhiễm trùng (nghiên cứu EUPHRATE) bao gồm các bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng dai dẳng mặc dù đã hồi sức đầy đủ và điều trị bằng thuốc vận mạch [37]. Một xét nghiệm hoạt động nội độc tố (EAA) được áp dụng. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong được ghi nhận trong dân số trên theo protocol, (n = 244, điểm số rối loạn chức năng đa cơ quan (MODS)> 9, EAA ≥ 0,6). Tuy nhiên, trong số các bệnh nhân bị sốc kháng trị với MODS hơn 9 và EAA trong khoảng 0,6 đến 0,9, giảm đáng kể 10,7% tỷ lệ tử vong trong 28 ngày trong phân tích hậu kiểm đã được công nhận sau khi nhận được hai lần lọc PMX-B-HP [ 38]. Phân tích hậu kiểm cho thấy giảm đáng kể tỷ lệ tử vong khi EAA bị giới hạn ở mức dưới 0,9, điều này có thể gợi ý giới hạn trên đối với mức nội độc tố trước điều trị trong những bệnh lý này [38]. Một phân tích tổng hợp gần đây của 17 thử nghiệm đã chứng minh rằng điều trị PMX-B-HP có thể làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng và sốc nhiễm trùng. Các nghiên cứu bao gồm được phân tầng thành ba nhóm dựa trên tỷ lệ tử vong của nhóm điều trị thông thường: nhóm có nguy cơ thấp (tỷ lệ tử vong <0,3), nhóm có nguy cơ trung bình (0,3 – 0,6) và nhóm có nguy cơ cao (> 0,6). Tỷ lệ rủi ro với khoảng tin cậy (CI) 95% cho phân tích phân tầng tử vong giữa PMX-HP và các nhóm điều trị thông thường đã được tính toán và trình bày dưới dạng thống kê tóm tắt. Đây là một phân loại đến sau có thể được coi là một cảnh báo chính của phân tích tổng hợp này. Ngoài ra tỷ lệ tử vong không phản ánh nồng độ và tải lượng cytokine và do đó không phải là yếu tố dự báo đáp ứng với việc loại bỏ cytokine. Phân nhóm mức độ nghiêm trọng của bệnh cho thấy giảm đáng kể…