MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG. CHƯƠNG 13 (Hết): TÁC ĐỘNG CỦA COVID-19 ĐỐI VỚI LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH UNG THƯ VÀ CHĂM SÓC UNG THƯ

MIỄN DỊCH HỌC UNG THƯ LÂM SÀNG | Chủ biên: GS.BS. John E. Niederhuber
Dịch & Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng (Chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Văn Đăng (Đồng chủ biên), Ts.Bs. Nguyễn Hải Hoàng, Ths.Bs. Nguyễn Viết Bình. Bản dịch hoàn toàn vì mục đích chia sẻ tri thức, phi lợi nhuận.

CHƯƠNG 13 (Hết): TÁC ĐỘNG CỦA COVID-19 ĐỐI VỚI LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH UNG THƯ VÀ CHĂM SÓC UNG THƯ

The effect of COVID-19 on cancer immunotherapy and cancer care 
John E. Niederhuber

Clinical Immuno-Oncology, Chapter 13, 289-310.e7

Giới Thiệu

Đại dịch toàn cầu do virus corona gây hội chứng suy hô hấp cấp tính nặng 2 [severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 – SARS-CoV-2; bệnh do virus corona 2019 – COVID-19] tiếp tục ảnh hưởng đáng kể đến thế giới chăm sóc ung thư. COVID-19 chứng minh khả năng lây truyền chưa từng có với tư cách là một loại virus hô hấp RNA có tính lây nhiễm cao, gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong nghiêm trọng. Vào ngày 11 tháng 3 năm 2020, Tổ chức Y tế Thế giới tuyên bố COVID-19 là một đại dịch toàn cầu. Số lượng khổng lồ và đột ngột của những người bệnh nhiễm COVID-19 đã nhanh chóng làm quá tải các hệ thống chăm sóc sức khỏe ở khắp mọi nơi. Những người bệnh mắc COVID-19 nhập viện thường xuyên cần giường chăm sóc đặc biệt (ICU) và hỗ trợ máy thở do suy hô hấp nghiêm trọng. Đúng như dự đoán, giới y khoa nhanh chóng nhận thấy rằng những cá nhân mắc bệnh lý ác tính có nguy cơ nhiễm COVID-19 cao hơn cũng như đối mặt với mức độ nghiêm trọng của bệnh và tỷ lệ tử vong lớn hơn. Tác động to lớn của đại dịch lên các hệ thống chăm sóc sức khỏe và nhân viên y tế ngay lập tức làm gián đoạn việc cung cấp dịch vụ chăm sóc ung thư thông thường, bao gồm cả liệu pháp điều trị chống ung thư lẫn tầm soát ung thư. Người bệnh ung thư thường xuyên trì hoãn hoặc từ bỏ phương pháp điều trị tích cực vì sợ lây nhiễm nếu họ thực sự đi đến điểm chăm sóc y tế của mình.

Tình trạng căng thẳng [stress] buộc các bệnh viện phải trì hoãn các thủ thuật phẫu thuật. Tình hình dịch bệnh cũng làm hạn chế nghiêm trọng hoặc thậm chí đình chỉ các thử nghiệm lâm sàng ung thư vì các bệnh viện phải điều chuyển nhân viên sang chăm sóc người bệnh COVID-19 và nhân viên hỗ trợ nghiên cứu phải làm việc từ xa. Tại các trung tâm học thuật lớn, lãnh đạo yêu cầu các nhà nghiên cứu lâm sàng khẩn trương chuyển trọng tâm sang nghiên cứu COVID-19. Đại học Johns Hopkins [Johns Hopkins University] đã thành lập một Hội đồng Đánh giá Thể chế [Institutional Review Board – IRB] đặc biệt về COVID-19. Trong suốt thời gian còn lại của năm 2020 và 2021, hội đồng này họp vào mọi ngày trong tuần để xúc tiến việc đánh giá các đề cương nghiên cứu về COVID-19. Đến cuối năm 2020, một tia hy vọng xuất hiện khi dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả từ các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn của một số ứng cử viên vaccine đã vượt qua quy trình đánh giá và nhận cấp phép sử dụng khẩn cấp [emergency use authorization – EUA] của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ [U.S. Food and Drug Administration – FDA] cũng như sự chấp thuận tương tự ở các quốc gia khác.

Qua nhiều tháng kể từ khi giới thiệu vaccine và dành quyền ưu tiên tiếp cận tiêm chủng cho người bệnh ung thư, việc chăm sóc ung thư, nghiên cứu ung thư và tầm soát ung thư đã dần quay lại trạng thái như trước đại dịch. Ngay cả khi tỷ lệ nhiễm bệnh trong cộng đồng hiện tại thấp hơn nhiều, chúng ta sẽ phải mất một thời gian dài để hiểu đầy đủ về sự gián đoạn thực sự mà COVID-19 đã gây ra đối với tỷ lệ mắc mới và tử vong do ung thư. Mặc dù vaccine mang lại tác động lớn, chúng ta cần nhận ra rằng đại dịch vẫn tiếp diễn. Vào ngày 10 tháng 3 năm 2022, trang web của Trung tâm Tài nguyên Coronavirus Đại học Johns Hopkins báo cáo số ca mắc COVID-19 ghi nhận trên toàn cầu trong 28 ngày trước đó là 48.132.252 ca, với 242.345 ca tử vong. Tại Hoa Kỳ, tổng số ca mắc trong 28 ngày là 2.107.247 ca và có 49.440 ca tử vong. Hệ thống ghi nhận tổng số cá nhân tử vong do COVID-19 ở Hoa Kỳ kể từ đầu đợt bùng phát đã lên tới 965.069 người. Nhiều chuyên gia tin rằng con số này vẫn là một sự đánh giá thấp đáng kể so với thực tế.

Trong 2 năm kể từ tháng 1 năm 2020, chúng ta đã học được nhiều điều về loại virus corona cụ thể này, đồng thời thu được nhiều kiến thức liên quan đến quản lý y tế công cộng đối với một đại dịch virus nghiêm trọng. Mặc dù giới khoa học đã có nền tảng kiến thức đáng kể về các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng [adaptive immune responses] cũng như tính không đồng nhất của những phản ứng đó đối với các khối u ở các cơ quan và mô học [histologies] khác nhau, chúng ta vẫn cần tìm hiểu rất nhiều về tác động của nhiễm COVID-19 lên phản ứng miễn dịch chống ung thư hiện có và về thời điểm áp dụng các liệu pháp điều trị ung thư, đặc biệt là liệu pháp miễn dịch. Những kiến thức về tác động của COVID-19 đối với các liệu pháp miễn dịch ung thư nhận được sự hỗ trợ ở một mức độ nào đó từ kinh nghiệm trước đây trên nhiều người bệnh ung thư có mang các bệnh nhiễm trùng mạn tính khác như virus gây suy giảm miễn dịch ở người [human immunodeficiency virus – HIV], virus u nhú ở người [human papillomavirus – HPV], viêm gan B và viêm gan C. Chương này cố gắng tóm tắt những gì chúng ta hiện biết về COVID-19 và đặt nó trong bối cảnh của bệnh lý ác tính và liệu pháp miễn dịch chống ung thư.

Sự Xuất Hiện Và Tác Động Toàn Cầu Của SARS-CoV-2

Vào đầu tháng 12 năm 2019, giới y khoa ngày càng nhận thức rõ hơn về sự bùng phát của một căn bệnh do virus hô hấp cấp tính nghiêm trọng và mới lạ, đe dọa đến tính mạng, lây lan trong và xung quanh thành phố Vũ Hán thuộc tỉnh Hồ Bắc của Trung Quốc. Nguồn gốc chính xác của loại virus này vẫn là một cuộc tranh luận kéo dài, trong đó các nhà dịch tễ học gặp phải khó khăn đáng kể khi thực hiện một cuộc điều tra toàn lực. Các chuyên gia cho rằng những trường hợp ban đầu của căn bệnh hô hấp nghiêm trọng này có liên quan đến một khu chợ ngoài trời nằm ở Vũ Hán, Trung Quốc. Đến ngày 26 tháng 1 năm 2020, hệ thống phòng thí nghiệm đã xác nhận 2.794 trường hợp, dẫn đến 80 ca tử vong và có bằng chứng ghi nhận sự bắt đầu lây lan toàn cầu cho ít nhất 33 cá nhân ở 10 quốc gia.

Trình tự hệ gen hoàn chỉnh của các chủng phân lập từ người bệnh nhập viện chứng minh tác nhân gây bệnh là một loại virus RNA corona. Các nhà khoa học tại Viện Virus học Vũ Hán, Trung tâm Khoa học Vĩ mô An toàn Sinh học, Viện Hàn lâm Khoa học Trung Quốc, Vũ Hán, Trung Quốc thu thập trình tự ban đầu. Trình tự ban đầu và phân tích tiếp theo dựa trên các mẫu bệnh phẩm thu được từ bảy người bệnh nhập viện trong tình trạng bệnh nặng ở Vũ Hán cho thấy loại virus mới gây bệnh giống 96% so với virus corona ở dơi và chia sẻ 79,6% trình tự tương đồng với các virus đã biết gây bệnh SARS. Trước đây, giới y khoa đã xác định virus corona là nguyên nhân gây ra SARS và hội chứng hô hấp Trung Đông [Middle East respiratory syndrome – MERS].

Virus hô hấp COVID-19 lây lan chủ yếu thông qua tiếp xúc trực tiếp giữa người với người và qua quá trình hít phải các giọt bắn nhỏ cùng khí dung chứa các hạt virus. Quá trình này xảy ra khi một người nhiễm bệnh ho, hắt hơi hoặc đơn giản là nói chuyện trong quá trình tiếp xúc trực tiếp giữa người với người. Các phương thức lây lan ít phổ biến hơn bao gồm đường phân-miệng, giúp các chuyên gia xác định được virus trong hệ thống nước thải theo khu vực đặc thù và trong nước thải tại các nhà máy xử lý của thành phố. Có bằng chứng ở một tỷ lệ nhỏ các trường hợp về sự lây truyền dọc từ mẹ sang trẻ sơ sinh, đặc biệt xảy ra trong giai đoạn cuối của thai kỳ.

SARS-CoV-2 gây nhiễm trùng vùng tỵ hầu và đường hô hấp dưới. Hầu hết các ca lây nhiễm dường như ở mức độ nhẹ, và mặc dù rất khó để chắc chắn, nhưng khoảng 20% đến 40% những người nhiễm virus không có triệu chứng hoặc chỉ có triệu chứng nhẹ. Tuy nhiên, đối với một số lượng lớn người bệnh, căn bệnh này nghiêm trọng hơn nhiều, dẫn đến việc nhập viện và hội chứng suy hô hấp cấp tính [acute respiratory distress syndrome – ARDS]. Những người bệnh cần nhập viện có thể xuất hiện với tình trạng viêm phổi kẽ [interstitial pneumonia] nghiêm trọng, đôi khi phức tạp hơn bởi tình trạng viêm toàn thân, các biến cố thuyên tắc huyết khối [thromboembolic events], bằng chứng về các biến chứng tim mạch và đợt giải phóng cytokine ồ ạt. Y văn ghi nhận các rủi ro hiện tại đối với bệnh nặng cần nhập viện bao gồm việc không tiêm chủng đầy đủ và các bệnh lý đi kèm [medical comorbidities] như suy giảm miễn dịch, béo phì, bệnh tim phổi và ung thư. Trong giai đoạn đầu của đại dịch, các chuyên gia ước tính nguy cơ nhiễm COVID-19 cao gấp bảy lần đối với người bệnh ung thư và thậm chí còn cao hơn đối với quần thể người bệnh ung thư không phải người da trắng.

COVID-19 nhanh chóng trở thành một đại dịch, gây áp lực cực lớn lên các nhân viên y tế và cơ sở hạ tầng của các hệ thống chăm sóc sức khỏe. Bất chấp các biện pháp y tế công cộng đã chứng minh tính hiệu quả và cần thiết để quản lý một đại dịch toàn cầu do virus đường hô hấp lây lan nhanh, nỗ lực thực hiện các biện pháp này tại Hoa Kỳ trở thành một thách thức chính trị lớn. Sự kiện không may này và sự thiếu chuẩn bị của hệ thống y tế cho một biến cố như vậy chắc chắn sẽ là chủ đề tranh luận trong nhiều năm tới. Tại thời điểm viết bài này, chúng ta đang phục hồi từ làn sóng COVID-19 gần đây nhất, Omicron BA.1, nhưng hoàn toàn chưa thể tuyên bố đại dịch đã đi qua khi biến thể Omicron BA.2 bắt đầu lây lan ở Hoa Kỳ (https://coronavirus.jhu.edu/map.html, truy cập ngày 10 tháng 3 năm 2022). Chúng ta phải tiếp tục cảnh giác, gia tăng tỷ lệ tiêm chủng tối đa, tăng cường tính dễ dàng và khả năng tiếp cận của việc xét nghiệm, và trên hết, đẩy mạnh đáng kể hoạt động giám sát di truyền để tìm kiếm các biến thể virus mới. Một bài học quan trọng chúng ta cần rút ra từ kinh nghiệm quản lý đại dịch toàn cầu này là nhu cầu vô cùng lớn về việc giáo dục cộng đồng liên quan đến những kiến thức cơ bản nhất của bệnh truyền nhiễm và các phương pháp luận về y tế công cộng vững chắc nhằm giảm thiểu tác động của các đại dịch trong tương lai.

Sự lây lan vô cùng rộng lớn và cực kỳ nhanh chóng của COVID-19 tạo cơ hội đáng kể cho virus xuất hiện các đột biến khi chúng nhân lên trong tế bào vật chủ, từ đó tạo ra các biến thể mới. Thế giới đã trải qua những thách thức của một số biến thể mới này từ chủng COVID-19 gốc, cụ thể là Delta và Omicron BA.1 và BA.2. Chính phủ Hoa Kỳ thông qua Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh [Centers for Disease Control and Prevention – CDC] đã tăng cường đáng kể phương pháp lấy mẫu quần thể và giải trình tự virus trong nỗ lực đón đầu sự phát triển của các biến thể COVID-19 mới lưu hành trong dân cư. CDC thiết lập một quy trình phân loại cho các biến thể COVID-19 mới, đưa các biến thể virus mới vào một trong ba nhóm: biến thể được quan tâm [variants of interest], biến thể đáng lo ngại [variants of concern], và biến thể gây hậu quả nghiêm trọng [variants of high consequence].

Cấu Trúc Và Sinh Học Của SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 (COVID-19) là một virus RNA sợi đơn, có màng bọc và là nguyên nhân đã được chứng minh gây ra một bệnh lý đường hô hấp cực kỳ dễ lây lan và nghiêm trọng với các đặc điểm lâm sàng là sốt, ho, khó thở, mệt mỏi, viêm phổi kẽ tiến triển nhanh chóng và hội chứng suy hô hấp cấp tính [ARDS]. SARS-CoV, MERS-CoV và COVID-19 đều thuộc chi B-CoV, một trong bốn chi Coronaviridae mà giới khoa học mô tả. Hiện tại, giới y khoa công nhận phân nhóm B-CoV có tỷ lệ tử vong ở người cao nhất trong số bốn chi virus corona.

Về mặt cấu trúc, COVID-19 bao gồm bốn protein chính: protein gai [spike protein] (S); protein nucleocapsid [nucleocapsid protein] (N); protein màng [membrane protein] (M), có vùng ngoại bào đầu N [N-terminal ectodomain] ngắn với đuôi bào tương; và protein vỏ kỵ nước [hydrophobic envelope protein] (E). Protein nucleocapsid (N) tạo phức hợp với RNA bộ gen để tạo thành lớp vỏ nang [capsid] xoắn ốc. Protein gai hay protein S là một glycoprotein loại 1 tạo thành các peplomer trên bề mặt virus. Virus RNA này có một số khung đọc mở [open reading frames – ORFs] mã hóa các protein phụ trợ (Hình 13.1).