Nhìn lại vai trò Nitrat trong bệnh tim thiếu máu cục bộ

ThS. BS. NGUYỄN ĐỨC KHÁNH

Bộ môn Nội, Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh

 Nitrat là một trong những thuốc có lịch sử lâu đời nhất để điều trị đau ngực trong bệnh tim thiếu máu cục bộ. Nitrat tác dụng ngắn (Short-acting Nitrates) có nhiều lợi ích trong tình trạng thiếu máu cơ tim cục bộ cấp tính. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều câu hỏi chưa được giải đáp về việc sử dụng Nitrat tác dụng kéo dài (Long-acting Nitrates) trong bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định. Việc sử dụng Nitrat tác dụng dài đã giảm đi do vấn đề tiến triển của rối loạn chức năng nội mô và vấn đề về dung nạp thuốc. Ngoài ra, hiện tại cũng ít đề cập tới liều Nitroglycerindạng dán trên da thấp hơn có tốt hơn so với những dạng khác hiện đang được sử dụng hay không. Dữ liệu phân tích đa biến từ các nghiên cứu không ngẫu nhiên lớn cho thấy rằng Nitrat tác dụng dài làm tăng tỷ lệ mắc hội chứng mạch vành cấp, trong khi dữ liệu từ một nghiên cứu đa biến khác cho thấy chúng có tác dụng tích cực. Do sự khác biệt về phương pháp nghiên cứu và các câu hỏi mở, hai nghiên cứu này không thể so sánh với nhau. Một nghiên cứu ở Nhật Bảntrên bệnh nhân đau thắt ngực do co thắt đã chỉ ra rằng, khi so sánh với thuốc chẹn kênh Canxi, Nitrat tác dụng dài không cải thiện tiên lượng lâu dài và nguy cơ gia tăng các biến cố tim mạch khi điều trị kết hợp. Do vậy, thật sự là còn nhiều tranh cãi trong việc sử dụng nitrat. Bài viết này sẽ trình bày một số vấn đề trong việc sử dụng nitrat ở bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ.

1. GIỚI THIỆU

Cơn đau thắt ngực được mô tả chính thức trong y văn từ năm 1772 và hơn 100 năm sau đó Nitrate đã có mặt trên thị trường vào năm 1882. Thuốc chống đau thắt ngực tiếp theo là chẹn Bê-ta ra đời vào năm 1965, trong gần 100 năm đó, Nitrate là thuốc duy nhất được sử dụng để chống đau thắt ngực. Mặc dù có các cấu trúc hóa học khác nhau, tác dụng và biến chứng của chúng khá giống nhau. Ra đời từ rất lâu và cho đến hiện nay, Nitratvẫn còn rất phổ biến ở hầu hết các quốc gia và các dạngNitrat có sẵn là Nitroglycerin và các Isosorbide Nitrates (Isosorbide5-MonoNitrate và Isosorbide DiNitrate). Cơ chế hoạt động phức tạp của các thuốc Nitratgần đây đã được xem xét lại. Ban đầu, Nitrat gây ra giãn mạch bởi Nitric Oxide / Cyclic Guanosine Cyclic Monophosphate qua trung gian tín hiệu nội bào, dẫn đến sự thư giãn tế bào cơ trơn thông qua sự kích hoạt Protein Kinase – Iphụ thuộc Cyclic Guanosine Monophosphate và làmgiảm nồng độ Ca2+ nội bào (theo con đường ức chế của kênh Canxi điều hoà bởi Inositol Trisphosphate Receptor-3, hoạt hoá các kênh K+ với sự ức chế tiếp theo của kênh Ca2 + và sự hoạt hoá các bơm Ca2 +) cũng như các cơ chế biểu sinh. Chúng tôi xem xét việc sử dụng lâm sàng Nitrat trong bệnh tim thiếu máu cục bộ (BTTMCB) và nhấn mạnh các câu hỏi mở phát sinh từ việc sử dụng Nitrat tác dụng dài.

Nitrat tác dụng ngắn

Trong thiếu máu cơ tim cục bộ cấp tính, Nitrat tác dụng ngắn có hiệu quả điều trị bằng cách làm giãn động mạch vành. Nitroglycerin (còn được gọi là glyceryl-triNitrate) cũng ảnh hưởng đến chức năng của ty thể và gây ra tác dụng chống kết dính tiểu cầu, có thể đóng góp vào tác động có lợi trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. Nitroglycerin ngậm dưới lưỡi là liệu pháp ban đầu chuẩn giảm đau thắt ngực do gắng sức và co thắt: 0,3 – 0,6 mg được sử dụng mỗi 5 phút cho đến khi hết đau hoặc tối đa 1,2 mg trong vòng 15 phút. Thuốc Nitroglycerindạng xịt có tác dụng tương tự nhưng tác dụng nhanh hơn.

Nitroglycerin ngậm dưới lưỡi (hoặc phun) và các Isosorbide Nitrat ngậm dưới lưỡi được khuyến cáo mạnh mẽ điều trị cơn đau thắt ngực, như đau thắt ngực khi hoạt động thể lực, căng thẳng cảm xúc, hoạt động tình dục, sau bữa ăn và trong thời tiết lạnh. Tác dụng của chúng được coi là quan trọng trong chẩn đoán phân biệt các nguyên nhân đau ngực.

Nitrat tác dụng dài

Hai nghiên cứu được thiết kế tốt đã chứng minh rằng sự kết hợp giữa hydralazine và isosorbide diNitrate có hiệu quả và làm giảm tỷ lệ tử vong trong điều trị suy tim sung huyết, đặc biệt ở bệnh nhân người Mỹ gốc Phi. Sử dụng Nitrat tác dụng dài trong điều trị BTTMCB ổn định đã được thiết lập trong các nghiên cứu cũ nhưng không đáp ứng các yêu cầu hiện đại về chứng cứ. Được biết, không thuốc Nitrat kéo dài nào có hiệu quả giảm đau thắt ngực 24 giờ và có tác dụng điều trị chống thiếu máu cục bộ. Trong một bài đánh giá của Munzel năm 2013, tác giả nêu nhận xét rằng Nitrat là một lựa chọn “bậc thứ ba” trong BTTMCB ổn định, nhưng Hướng dẫn của Châu Âu 2013 xem xét Nitrattác động kéo dài một lựa chọn ‘dòng thứ hai'(chứng cứ loại IIA, mức khuyến cáo B), tương đương với ivabradine, nicorandil (một loại thuốc với các thuộc tính Nitrat và công cụ mở kênh K + / ATP) và Ranolazine. Thật vậy, Nitrat tác dụng kéo dài được sử dụng ở những bệnh nhânvẫn tồn tại đau thắt ngực mặc dù điều trị bằng thuốc chẹn Bêta và/hoặc thuốc chẹn kênh Ca2 +, và/hoặc tái thông mạch vành. Sự an toàn của một liệu pháp kết hợp thuốc chẹn kênh Ca2+ với Nitrat tác dụng dài có thể cần đánh giá thêm.

1. DỮ LIỆU MÂU THUẪN VỀ VIỆC SỬ DỤNG NITRAT LÂU DÀI TRONG BỆNH TIM THIẾU MÁU CỤC BỘ ỔN ĐỊNH

Việc điều trị kéo dài với Nitroglycerin và các Isosorbide Nitrat làm tăng stress oxy hóa, do đó tạo điều kiện thuận lợi cho rối loạn chức năng nội mô và rối loạn chức năng vi tuần hoàn của mạch vành. Dữ liệu phân tích đa biến từ các nghiên cứu không ngẫu nhiên lớn cho thấy rằng việc sử dụng Nitrat lâu dài trong BTTMCB làm gia tăng tỷ lệ mắc hội chứng mạch vành cấp, do đó làm xấu đi tiên lượng của người bệnh. Mặt khác, dữ liệu từ đăng ký GRACE với hơn 52.000 bệnh nhân không chọn lọc mắc hội chứng mạch vành cấp cho thấy rằng điều trị lâu dài với Nitrat có lợi trong tình huống này: Nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên (STEMI) chủ yếu là hoại tử xuyên thànhchiếm phần lớn trong số những người sử dụng Nitrat không kéo dài; Nhồi máu cơ tim không ST chênh lên (NSTEMI) (thường liên quan đến mức độ hoại tử cơ tim nhỏ hơn) chiếm ưu thế ở những người sử dụng Nitrat mãn tính; Các cơn của hội chứng mạch vành cấp mà không tiến triển thành nhồi máu cơ tim (tức là đau thắt ngực không ổn định), có nhiều khả năng xảy ra ở những người sử dụng Nitrat mãn tính; cuối cùng, người dùng Nitrat cho thấy sự giải phóng thấp hơn đáng kể của các dấu hiệu sinh hóa liên quan hoại tử tế bào cơ. Hiệu ứng sinh hóa này không phải là sự phản ánh thụ động của thực tế là trong dân số này, hội chứng mạch vành cấp thường xuyên bị giới hạn trong chẩn đoán đau thắt ngực không ổn định (trong đó không có sự phóng thích dấu ấn sinh học của hoại tử nào xảy ra), vì sự khác biệt vẫn tồn tại khi dữ liệu được phân tích trong các điều kiện cụ thể của STEMI và NSTEMI, trong cả hai trường hợp đều ưu tiên người dùng Nitrat.

Người ta đã xác định rằng các cơn thiếu máu cục bộ ngắn với việc giải phóng Oxit Nitric nội sinh bằng Nitric Oxide Synthase hoạt động như một biến cố quan trọng có thể làm tiền đềdẫn tới các cơn thiếu máu cục bộ lớn tiếp theo nặng nề hơn, do đó làm giảm mức độ lan rộng của nhồi máu cơ tim. Các tác giả của nghiên cứu GRACE đã chọn dữ liệu từ động vật thí nghiệm, cho thấy tiền đề có thể được mô phỏng theo dược lý như trước khi điều trị với Nitrat, các nguồn cung cấp oxit nitric khác hoặc thuốc làm tăng oxit nitricsẵn có và đưa ra giả thuyết rằng trong BTTMCBNitrat tác dụng kéo dài tạo ra hiệu ứng tiền đề dược lý. Dữ liệu từ nghiên cứu GRACE xuất phát từ phân tích đa biến. Thật khó để xác định bệnh nhân STEMI và NSTEMI có sinh bệnh học lý tim về giải phẫu và chức năng có thể so sánh với nhau. Kinh nghiệm phổ biến là những thể STEMI và NSTEMI này dựa trên các sinh lý bệnh học tim khác nhau, ví dụ như mức độ và thời gian suy mạch vành. Câu hỏi đặt ra là liệu Nitrat kéo dài được có sử dụng tương tự ở những bệnh nhân có các triệu chứng khác nhau. Trong trường hợp này, sự xuất hiện của STEMI / NSTEMI trong các hội chứng mạch vành cấp, được phát hiện trong nghiên cứu GRACE, cũng có thể liên quan đến các sinh lý bệnh học khác nhau và không chỉ do sử dụng hay không sử dụng Nitrattác động kéo dài. Phương pháp thống kê dựa trên“đo lường các kết cục tổng hợp” thường được sử dụng để thu thập dữ liệu về kết cục, nhưng đã được chứng minh rằng những phát hiện này có thể làm xáo trộn dữ liệu và dẫn đến kết luận không chính xác. Để cải thiện giá trị của việc phân tích các biến chứng lâu dài và kết cục kém trong hội chứng mạch vành cấp, các “tiêu chí tổng hợp có trọng số” đã được sử dụng. Thật không may, cách tiếp cận này đã không được sử dụng để đánh giá kết quả trong các nghiên cứu báo cáo kết quả với việc sử dụng Nitrat lâu dài. Cũng có vấn đề khi sử dụng dữ liệu thực nghiệm từ việc sử dụng Nitrat tương đối ngắn hạn ở động vật để diễn giải kết quả của việc sử dụng Nitrat lâu dài ở người.

Dữ liệu thực nghiệm khác đã chỉ ra rằng điều trị Nitrat có liên quan đến sự gia tăng mạnh mẽ biểu hiện của endothelin-1 và tiếp theo là gia tăng độ nhạy cảm của hệ thống mạch máu đối với các tác nhân gây co mạch như phenylephrine và angiotensin II. Những kết quả này không thể được sử dụng để ủng hộ cho giả thuyết rằng việc sử dụng Nitrat kéo dài chỉ có thể tạo ra hiệu ứng tiền điều trị trong BTTMCB. Hiệu quả điều trị cuối cùng tốt hơn là cân bằng giữa tác động tích cực và tiêu cực đến tuần hoàn mạch vành. Ngay cả việc bỏ qua các câu hỏi mở về các nghiên cứu tiêu cực và tích cực khác biệt quan trọng về phương pháp nghiên cứu giữa các thống kê phân tích tổng hợp này cũng không cho phép so sánh kết quả. Cuối cùng, dữ liệu gần đây mở ra một câu hỏi khác về ưu điểm và nhược điểm của điều trị của Nitrat dài hạn. Nghiên cứu trên 1429 bệnh nhân Nhật Bản bị đau ngực do co thắt mạch mạn tính được điều trị bằng thuốc chẹn kênh Ca2+ và Nitrat tác dụng dài hoặc nicorandil: khi so sánh với thuốc chẹn kênh Ca2+ sử dụng đơn độc, điều trị kết hợp với Nitrat không cải thiện tiên lượng; ngược lại, phối hợp này làm tăng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch, đặc biệt là khi sử dụng nicorandil và Nitroglycerin dạng dán thẩm thấu qua da. Đau thắt ngực do co thắt mạch vành và rối loạn chức năng vi mạch thường gặp ở Nhật Bản nhiều hơn ở các nước khác, và kết quả ở bệnh nhân Nhật Bản không nên ngoại suy trực tiếp cho bệnh nhân không phải người Nhật. Tuy nhiên, thực tế là ở những bệnh nhân người Nhật Bản bị BTTMCB do co mạch ổn định, việc sử dụng kết hợp thuốc chẹn kênh Ca2 + và Nitrat tác dụng kéo dài làm tăng nguy cơxảy ra các biến cố tim mạch. Điều này dẫn đến câu hỏi liệu tuyên bố của Hướng dẫn châu Âu năm 2013 rằng “Nitrat tác dụng kéo dài có thể được sử dụng như chọn lựa bậc hai kết hợp với thuốc chẹn kênh Ca2+” có phải là hợp lý?

III. RỐI LOẠN CHỨC NĂNG NỘI MÔ VÀ VẤN ĐỀ DUNG NẠP VỚI NITRAT TÁC DỤNG DÀI

Rối loạn chức năng nội mô là một sinh bệnh học phức tạp do các cơ chế khác nhau, thúc đẩy co mạch và tiền đông máu và thường biểu hiện trong BTTMCB. Rối loạn chức năng nội mạc từ tổn thương mạch máu do xơ vữa động mạch bao gồm nhiều yếu tố gây ra, dự đoán trước các bằng chứng của các tổn thương giải phẫu qua chụp động mạch và có liên quan đến các kết quả bất lợi trong nhiều điều kiện khác nhau. Sử dụng lâu dài Nitrat làm tăng / gây ra stress oxy hóa nội mô, tăng hoạt hoá giao cảm và các cơ chế tế bào thần kinh nội tiết và do đó, có tác động tiêu cực đến rối loạn chức năng nội mô. Dung nạp Nitrat không phải cùng hiện tượng giống như rối loạn chức năng nội mô và được đề cập lần đầu tiên vào năm 1889, trong Brunton’s Textbook Pharmacology and Therapeutics. Sinh lý bệnh học của sự dung nạp chưa được hiểu biết đầy đủ nhưng nó chia sẻ hầu hết các cơ chế đã biết gây ra rối loạn chức năng nội mô. Đã có giả thuyết được đưa ra là việc sử dụng Nitrat trong thời gian dài có thể gây ra rối loạn chức năng vi tuần hoàn mạch vành, một hiện tượng sinh lý bệnh thường thấy ở những bệnh nhân hội chứng X. Cơ chế sinh lý bệnh này có thể góp phần vào sự xuất hiện của dung nạp Nitrat. Do dung nạp, trong BTTMCB ổn định, hiệu quả điều trị (về huyết động, cơn đau thắt ngực và khả năng gắng sức) của Nitroglycerindạng dán thẩm thấu qua da và các các Isosorbide Nitratđường uống (chế phẩm uống ngày 2 hoặc 3 lần) bị suy yếu. Sự dung nạp có thể được giảm bớt bằng các giai đoạn không có thuốc hoặc bằng cách cho nồng độ Nitrat huyết tương giảm từ từ vào ban đêm trước khi dùng liều thuốc buổi sáng. Tuy nhiên, đặc biệt với Nitroglycerindạng dán thẩm thấu qua da, vấn đề thiếu máu cục bộ hồi ứng (rebound ischemia) ở giai đoạn không dùng thuốc vẫn còn.

Cơ chế gây rối loạn chức năng nội mô với Nitrat tác dụng dài:

Nitrat tác dụng dài gây ra hoặc làm trầm trọng thêm stress oxy hóa

Tăng superoxide nội bào

Bất hoạt oxit nitric và hình thành peroxinitrite

Tạo ra nitric oxide synthase tách rời

Giảm tín hiệu oxit nitric