Những thay đổi bệnh lý và sinh lý bệnh học đi kèm với ARDS

Jonathan Dale casey and Lorraine B.Ware

GIỚI THIỆU

Mặc dù đã có tiến triển đáng kể kể từ mô tả ban đầu về hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) của Ashbaugh và các đồng nghiệp vào năm 1967, sinh lý bệnh của ARDS vẫn chưa được hiểu đầy đủ.¹ Đây là tình trạng phát triển sau chấn thương phổi, có thể trực tiếp (viêm phổi, hít dịch dạ dày, nhiễm trùng phổi, tổn thương đường hô hấp do chết đuối, hoặc thuyên tắc mỡ, thuyên tắc nước ối) hoặc gián tiếp (nhiễm trùng huyết từ nguồn không do phổi, đa chấn thương, bắc cầu tim phổi, quá liều thuốc, viêm tụy cấp, truyền máu) .^2-7 Hít sặc và nhiễm trùng huyết là nguyên nhân phổ biến nhất của ARDS và được xác định là sự kiện thúc đẩy ở 85% bệnh nhân tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng gần đây của bệnh nhân ARDS.⁸ Trong những năm gần đây đã có những nỗ lực đáng kể phân biệt bệnh nhân trong hội chứng ARDS với phổ lâm sàng rộng hơn, ngoài cơ chế chấn thương.^9-11 Bất kể nguyên nhân là gì, nguyên lý trung tâm của sinh lý bệnh gây ARDS là sự tích tụ và kích hoạt các tế bào miễn dịch và tiểu cầu, rối loạn điều hòa viêm, tính thấm hàng rào phế nang-mao mạch và kích hoạt các con đường đông máu.^2,4,12,13 Sự thay đổi sinh lý bệnh tiến triển trong quá trình bệnh là tổn thương phổi tiến triển qua ba giai đoạn: giai đoạn xuất tiết, giai đoạn tăng sinh và giai đoạn xơ hóa.8 Trước đây, người ta tin rằng các giai đoạn này là khác biệt, với tiến trình theo thời gian có thể dự đoán được, nhưng giờ đây đã nhận ra rằng có sự tiến triển đáng kể sự không đồng nhất về thời gian và không gian trong ARDS, sao cho các vùng khác nhau của phổi có thể ở các giai đoạn khác nhau của ARDS.¹⁴

BỆNH SINH

Giai đoạn xuất tiết

Kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh và tiểu cầu

Giai đoạn xuất tiết là phản ứng ban đầu của phổi đối với chấn thương, bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi bị tổn thương (Hình 14.1).⁸ Nó được đặc trưng bởi sự kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh, gây tổn thương cho cả hàng rào biểu mô phế nang và nội mô, tăng tính thấm của hàng rào phế nang – mao mạch và dòng dịch phù giàu protein vào khoảng kẽ và phế nang.¹⁵ Một sự kiện ban đầu trong sự phát triển của ARDS là sự kích hoạt các đại thực bào phế nang bằng cách tiếp xúc với các thành phần vi khuẩn của các sinh vật gây bệnh (mô hình phân tử liên quan đến mầm bệnh [PAMP, pathogen-associated molecular patterns]) hoặc các mẫu phân tử liên quan đến thiệt hại (DAMP, damage-associated molecular patterns) được giải phóng từ các tế bào bị tổn thương như HMGB1 (high mobility group box 1) và DNA ty thể.^4,16-18 Các đại thực bào cư trú sau đó kích hoạt hệ thống bổ sung và giải phóng các cytokine tiền viêm (như yếu tố hoại tử khối u alpha [TNF-a] và interleukin IL-6 và IL-17) và chemokine (như IL-8, CCL2, CCL7, CXCL8 và CXCL10) tuyển dụng bạch cầu đa nhân trung tính và monocyte hoặc đại thực bào đến vị trí tổn thương.^19,20 Tổn thương nội mô kết quả dẫn đến sự phá vỡ thành mao mạch, nơi mà tiểu cầu bám dính vào. Đã có sự công nhận ngày càng tăng về vai trò của tiểu cầu trong ARDS khi thromboxane có nguồn gốc tiểu cầu A2 (TXA2) và P-selectin kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính, tiếp tục giải phóng cytokine trong tiểu cầu^21-23 được kích hoạt tạo ra biểu hiện của ICAM-1 các tế bào và tiết ra các chemokine có nguồn gốc tiểu cầu CCL5 và CXCL4, cả hai đều thúc đẩy sự kết dính và di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính hơn nữa.^22,24

Trong khi ARDS có thể phát triển trong trường hợp không có bạch cầu đa nhân trung tính và đã được ghi nhận tốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đa nhân trung tính đóng một vai trò quan trọng trong việc khuếch đại viêm và tổn thương mô ở hầu hết các bệnh nhân với ARDS.²⁵ Sinh thiết và rửa phế quản phế nang (BAL) cho thấy sự gia tăng đáng kể số lượng bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu đa nhân trung tính gắn đồng vị phóng xạ được truyền vào bệnh nhân ARDS cho thấy sự ưu tiên đối với phổi. Bạch cầu trung tính trong phổi của bệnh nhân ARDS khác biệt về kiểu hình với bạch cầu trung tính trong máu, biểu hiện quá trình apoptosis bị trì hoãn, nhưng oxy hóa mạnh mẻ và thực bào, và dịch BAL từ bệnh nhân mắc ARDS đã được chứng minh là có tác dụng ức chế apoptosis bạch cầu trung tính ex vivo..^28-30 Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy mối liên quan giữa số lượng bạch cầu đa nhân trung tính trong phổi và mức độ nghiêm trọng của bệnh. ³¹ Sau khi được kích hoạt trong phổi của bệnh nhân ARDS, bạch cầu đa nhân trung tính góp phần vào sang chấn phổi bằng cách giải phóng protease, các cytokine khác nhau, leukotrien và các chủng oxy phản ứng (ROS, reactive oxygen species) độc tế bào. Bạch cầu đa nhân trung tính cũng giải phóng các bẫy ngoại bào bạch cầu đa nhân trung tính (NET, neutrophil extracellular traps ), các chuỗi ngoại bào của DNA được giải mã phức tạp với histones và protein hạt bạch cầu đa nhân trung tính bắt mầm bệnh nhưng cũng gây viêm và gây tổn thương nội mô.³²

Rối loạn chức năng hàng rào phế nang – mao mạch và phù phổi

Kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh với việc thu nhận bạch cầu đa nhân trung tính và kích hoạt dẫn đến tổn thương biểu mô phế nang và nội mô mao mạch. Tổn thương cả hai cấu trúc này là cần thiết để tăng tính thấm của hàng rào phế nang – mao mạch và gây ra sự tích tụ trong phế nang của dịch phù giàu protein, là đặc điểm sinh lý bệnh học của ARDS.^21,26

Hình 14.1 Các phế nang bình thường được hiển thị bên trái và giai đoạn xuất tiết của ARDS được hiển thị bên phải. Sau tổn thương ban đầu của ARDS (trực tiếp hoặc gián tiếp), đại thực bào phế nang được kích hoạt khi tiếp xúc với các thành phần phân tử của sinh vật gây bệnh (PAMPs) hoặc các sản phẩm được giải phóng từ các tế bào bị tổn thương (DAMPs) như HMGB1 và DNA ty thể. Các đại thực bào phế nang được kích hoạt giải phóng các cytokine tiền viêm (TNF-a, IL-6 và IL-17) và chemokine (IL-8, CCL2, CCL7, CXCL8 và CXCL10) thu nhận bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu đơn nhân. Sau khi được kích hoạt trong phổi của bệnh nhân ARDS, bạch cầu đa nhân trung tính giải phóng leukotrien, các loại oxy phản ứng gây độc tế bào, NET, yếu tố kích hoạt tiểu cầu và protease, gây ra hoại tử và làm bong tróc màng đáy, hình thành màng hyaline. Phá vỡ hàng rào phế nang-mao mạch dẫn đến ngập khoảng phế nang và mô kẽ với dịch phù giàu protein. Surfactant bị bất hoạt và lắng đọng fibrin. TNF-a-gây ra sự điều hòa của yếu tố mô dẫn đến rối loạn đông máu nội mạch và phế nang và kết tập tiểu cầu gây ra microthrombi và macrothrombi. Các tiểu cầu được kích hoạt tiết ra các chemokine CCL5 và CXCL4 và tạo ra sự biểu hiện của ICAM-1 trên các tế bào nội mô, tất cả đều thúc đẩy sự kết dính và di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính hơn nữa. Các tiểu cầu được kích hoạt cũng giải phóng P-selectin và thrombox-ane A2, kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính và gây ra sự giải phóng thêm các cytokine tiền viêm. (Từ Ware LB, Matthay MA. Hội chứng suy hô hấp cấp tính. N Engl J Med. 2000; 342: 1334-1349.)

Biểu mô phế nang bao gồm các tế bào loại I phẳng và tế bào loại II hình khối. Các tế bào loại I chiếm 96% diện tích bề mặt phế nang và tạo điều kiện trao đổi khí. Các tế bào loại II có mặt với số lượng tương tự như các tế bào loại I nhưng chỉ chiếm 4% diện tích bề mặt phế nang.³³ Các tế bào loại II tạo ra chất hoạt động bề mặt, tham gia vận chuyển ion và biệt hóa để tái tạo tế bào loại I sau khi bị thương. Trong một lá phổi khỏe mạnh ( xem hình 14.1), các tế bào loại I được kết nối bằng các mối nối chặt chẽ tạo thành một hàng rào điều chỉnh sự đi qua của các phân tử giữa khoang phế nang và mô kẽ. Hàng rào biểu mô ít thấm hơn nhiều so với hàng rào nội mô và sự di chuyển của dịch từ khoang phế nang vào mô kẽ phổi được điều khiển bởi các kênh và bơm ion trên bề mặt tế bào biểu mô phổi. ^33,34 Bạch cầu đa nhân trung tính gây tổn thương cho tế bào chủ bằng cách giải phóng ROS, NET và proteinase như elastase của bạch cầu đa nhân trung tính và metallo -proteinases ma trận làm suy giảm trực tiếp ma trận ngoại bào và các thành phần của khoang nội bào, phá vỡ các mối nối chặt chẽ và đẩy nhanh quá trình apoptosis của cả tế bào loại 1 và loại 2.^19,21,35 Sự di chuyển của bạch cầu đa nhân trung tính qua nội mô và biểu mô cũng gây ra biến dạng cấu trúc làm tăng tổn thương mô.¹⁹

Tổn thương biểu mô dẫn đến mất bơm ion phế nang, làm suy yếu việc tạo ra áp lực thẩm thấu cần thiết cho sự thanh thải dịch phế nang và góp phần thêm vào ngập lụt kéo dài của khoang phế nang. Tốc độ thanh thải dịch phế nang nhanh hơn có liên quan đến kết quả lâm sàng tốt hơn ở bệnh nhân mắc ARDS, có thể là sự phản ánh mức độ tổn thương biểu mô phổi.^36,37 Mức độ tổn thương biểu mô phổi cũng có thể được đánh giá bằng mức độ huyết tương của thụ thể các sản phẩm cuối glycation (RAGE, receptor for advanced glycation end-products), một loại thụ thể màng được biểu hiện trong các tế bào loại I và được giải phóng trong bối cảnh tổn thương biểu mô phế nang, đặc biệt ở những bệnh nhân nhận thể tích khí lưu thông cao hơn.^38,39 Thiệt hại cho các tế bào loại II cũng làm giảm sản xuất chất hoạt động bề mặt, tăng sức căng bề mặt và thúc đẩy sự sụp đổ phế nang.⁴⁰