Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh (Ấn bản thứ 2, 2026). CHƯƠNG 16. CÁC RỐI LOẠN VÙNG DƯỚI ĐỒI TRONG QUÁ TRÌNH RỤNG TRỨNG, THAI KỲ VÀ CHO CON BÚ

Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh: Sinh Lý, Sinh Lý Bệnh và Xử Trí Lâm Sàng (Ấn bản thứ 2, 2026). 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Maternal-Fetal and Neonatal Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 2nd Edition
Imprint: Academic Press. Editors: Christopher S. Kovács, Cheri L. Deal.
Ấn bản tiếng Việt của cuốn sách này là một dự án phi lợi nhuận, được xuất bản duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com của THƯ VIỆN MEDIPHARM.

CHƯƠNG 16. CÁC RỐI LOẠN VÙNG DƯỚI ĐỒI TRONG QUÁ TRÌNH RỤNG TRỨNG, THAI KỲ VÀ CHO CON BÚ

Georgios E. Papadakis, An Jacobs và Nelly Pitteloud Khoa Nội tiết, Đái tháo đường và Chuyển hóa, CHUV, Bệnh viện Đại học Lausanne, Lausanne, Thụy Sĩ

Hypothalamic Disorders during Ovulation, Pregnancy, and Lactation
Maternal-Fetal and Neonatal Endocrinology, Chapter 16, 239-263

16.1 VÔ KINH DO VÙNG DƯỚI ĐỒI CHỨC NĂNG

Vô kinh do vùng dưới đồi chức năng (Functional hypothalamic amenorrhea – FHA) là một dạng mắc phải của sự thiếu hụt hormone giải phóng gonadotropin (gonadotropin-releasing hormone – GnRH), dẫn đến suy sinh dục do suy tuyến yên (hypogonadotropic hypogonadism – HH) mà không xác định được nguyên nhân thực thể nào. Tình trạng này thường do các yếu tố căng thẳng từ môi trường bên ngoài gây ra, chẳng hạn như thiếu hụt calo, suy sụp tâm lý và/hoặc hoạt động thể chất quá mức. Thuật ngữ “chức năng” ám chỉ khả năng có thể đảo ngược của bệnh lý sau khi điều chỉnh hoặc tiết chế các yếu tố khởi phát. Ở phụ nữ trưởng thành, vô kinh do vùng dưới đồi chức năng cùng với hội chứng buồng trứng đa nang (polycystic ovarian syndrome – PCOS) là những nguyên nhân phổ biến nhất gây không rụng trứng. Mỗi bệnh lý này chiếm khoảng một phần ba các trường hợp vô kinh thứ phát. Ngoài ra, tần suất mắc bệnh lý này ở độ tuổi thanh thiếu niên đang ngày càng gia tăng.

16.1.1 Sinh Lý Bệnh Và Các Yếu Tố Khởi Phát

Cơ sở sinh lý bệnh chính của vô kinh do vùng dưới đồi chức năng là sự ức chế hoạt động của các tế bào thần kinh tiết GnRH ở vùng dưới đồi. Hệ quả là làm giảm tiết GnRH và giảm hoạt động nhịp nhàng của hormone luteinizing (luteinizing hormone – LH) do GnRH kích thích. Đặc biệt, tần số của các xung LH giảm đi rõ rệt, trong khi biên độ của chúng dường như vẫn được bảo tồn. Mức độ không đủ của LH và hormone kích thích nang trứng (follicle-stimulating hormone – FSH) không thể kích thích sản xuất estradiol và sự phát triển của nang trứng trong buồng trứng một cách hiệu quả.

Nhiều tín hiệu kích thích và ức chế điều hòa trạng thái cân bằng nội môi của các tế bào thần kinh GnRH, có thể tác động trực tiếp hoặc thông qua sự trung gian của các nơ-ron thần kinh tiết kisspeptin/neurokinin B/dynorphin. Trong vô kinh do vùng dưới đồi chức năng, sự thiếu hụt động lực GnRH là kết quả của nhiều biến đổi nội tiết thần kinh thứ phát sau các tác nhân gây căng thẳng từ bên ngoài. Trong số đó, hoạt động quá mức của trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal axis) là một dấu hiệu hằng định trong tất cả các thể bệnh và dẫn đến sự tăng tiết hormone giải phóng corticotropin (corticotropin-releasing hormone – CRH), nồng độ cortisol cao (nhưng không làm phá vỡ nhịp sinh học ngày đêm của nó) và tăng các opioid nội sinh. Các nghiên cứu trên mô hình in vitro và động vật đã chứng minh CRH làm giảm giải phóng GnRH và giảm nồng độ LH. Hoạt động quá mức của trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận đã được ghi nhận trong các tình trạng thiếu hụt dinh dưỡng, hoạt động thể chất cường độ cao (thường thấy ở các nữ vận động viên) và các yếu tố căng thẳng tâm lý xã hội. Đây chính là nguyên nhân làm suy giảm hoạt động của GnRH.

Mức leptin thấp là một đặc điểm nguyên phát, đặc biệt trong các thể bệnh vô kinh do vùng dưới đồi chức năng liên quan đến giảm cân và tập thể dục. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng leptin tái tổ hợp có thể phục hồi sự rụng trứng. Càng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các tín hiệu chuyển hóa khác, chẳng hạn như ghrelin và neuropeptide Y (neuropeptide Y – NPY), cũng tăng lên trong các trạng thái thiếu hụt năng lượng và tác động tiêu cực đến quá trình bài tiết GnRH, từ đó góp phần gây ra bệnh lý này.

Ngoài mối liên hệ đã được xác lập rõ ràng với các yếu tố môi trường kể trên, những phụ nữ tiến triển thành vô kinh do vùng dưới đồi chức năng có thể mang khuynh hướng di truyền. Giải trình tự các gen gây suy sinh dục bẩm sinh do thiếu hụt GnRH trong một thuần tập gồm 55 phụ nữ mắc bệnh đã phát hiện ra các đột biến dị hợp tử làm mất chức năng của bốn gen (FGFR1, PROKR2, GNRHR và KAL1). Các bác sĩ đã phát hiện những đột biến này ở bảy bệnh nhân, trong khi không tìm thấy biến thể nào trong thuần tập 422 người đối chứng có chu kỳ kinh nguyệt bình thường. Nhóm đối chứng này bao gồm cả một phân nhóm những phụ nữ tập thể dục với thời lượng đáng kể (> 5 giờ mỗi tuần). Thật thú vị là bốn trong số các bệnh nhân mang đột biến gen gây suy sinh dục do suy tuyến yên bẩm sinh (congenital hypogonadotropic hypogonadism – CHH) đều có biểu hiện dậy thì muộn (tuổi bắt đầu có kinh nguyệt ≥ 15 tuổi).

16.1.2 Các Biểu Hiện Lâm Sàng

Rối loạn chức năng kinh nguyệt là biểu hiện kinh điển ở những phụ nữ vô kinh do vùng dưới đồi chức năng, phản ánh sự ức chế nền tảng của trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục (hypothalamic-pituitary-gonadal axis – HPG). Thông thường, phụ nữ đi khám với tình trạng vô kinh thứ phát hoặc thiểu kinh (oligomenorrhea). Tùy thuộc vào độ tuổi lúc được chẩn đoán, vô kinh do vùng dưới đồi chức năng cũng có thể biểu hiện dưới dạng vô kinh nguyên phát và dậy thì muộn ở thanh thiếu niên mắc chứng rối loạn ăn uống hoặc tập thể dục quá sức. Các hướng dẫn mới được công bố bởi Hiệp hội Nội tiết (Endocrine Society) đề xuất đánh giá chẩn đoán vô kinh do vùng dưới đồi chức năng ở thanh thiếu niên và phụ nữ bị thiểu kinh. Thiểu kinh được định nghĩa là khoảng cách giữa các chu kỳ kinh nguyệt liên tục vượt quá 45 ngày hoặc mất kinh trên 3 tháng. Ngưỡng 45 ngày có thể giúp phân biệt vô kinh do vùng dưới đồi chức năng với sự biến thiên sinh lý kinh nguyệt sau khi có kinh nguyệt lần đầu do sự trưởng thành chậm của trục HPG ở độ tuổi thanh thiếu niên. Một điểm quan trọng cần nhấn mạnh là một phân nhóm phụ nữ vô kinh do vùng dưới đồi chức năng có biểu hiện rối loạn kinh nguyệt nhẹ hơn. Họ có thể bị vô sinh do vòng kinh không rụng trứng (mặc dù kinh nguyệt vẫn đều đặn) hoặc khiếm khuyết pha hoàng thể đơn thuần (pha hoàng thể không đủ chức năng hoặc bị rút ngắn thời gian). Mặc dù được dự đoán là thường xuyên xảy ra do tình trạng thiếu hụt estrogen (hypoestrogenism) trầm trọng, các triệu chứng vận mạch như bốc hỏa lại dường như hiếm gặp trong vô kinh do vùng dưới đồi chức năng, dựa trên một nghiên cứu thực hiện ở những vận động viên bị vô kinh/thiểu kinh. Các biến đổi nội tiết thần kinh đi kèm ở những phụ nữ này, chẳng hạn như sự gia tăng hoạt động của beta-endorphin vùng dưới đồi, có thể mang lại tác dụng bảo vệ chống lại các triệu chứng như vậy. Mặt khác, rối loạn chức năng tình dục thường xảy ra ở bệnh nhân vô kinh do vùng dưới đồi chức năng và được xem là có nguồn gốc hỗn hợp do thiếu hụt hormone (nghĩa là thiếu hụt estrogen và thiếu hụt androgen) cộng với sự gia tăng tỷ lệ mắc các rối loạn lo âu và trầm cảm.

Các triệu chứng liên quan đến yếu tố khởi phát nền tảng cũng có thể được quan sát thấy. Khi vô kinh do vùng dưới đồi chức năng xuất phát từ nguyên nhân thiếu hụt năng lượng, bệnh nhân có thể biểu hiện một phổ rộng các triệu chứng đi kèm, thay đổi từ chế độ ăn kiêng hạn chế nhẹ hoặc trung bình cho đến các rối loạn ăn uống nghiêm trọng, bao gồm xu hướng ăn uống vô độ và/hoặc thanh lọc cơ thể (móc họng nôn, dùng thuốc nhuận tràng). Tương tự, trong thể bệnh vô kinh do vùng dưới đồi chức năng khởi phát do căng thẳng, rối loạn lo âu hoặc rối loạn khí sắc có thể là lời phàn nàn chính, đồng thời cũng có thể đi kèm với rối loạn chức năng nhận thức và một số đặc điểm tính cách mang tính khuôn mẫu cứng nhắc.