Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh (Ấn bản thứ 2, 2026). CHƯƠNG 6: CHUYỂN HOÁ GLUCOSE THAI KỲ: VAI TRÒ VÀ CƠ CHẾ CỦA TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN

Nội tiết học Bà mẹ – Thai Nhi và Sơ Sinh: Sinh Lý, Sinh Lý Bệnh và Xử Trí Lâm Sàng (Ấn bản thứ 2, 2026). 
Dịch và Chú giải tiếng Việt: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Maternal-Fetal and Neonatal Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management, 2nd Edition
Imprint: Academic Press. Editors: Christopher S. Kovács, Cheri L. Deal.
Ấn bản tiếng Việt của cuốn sách này là một dự án phi lợi nhuận, được xuất bản duy nhất trên các website yhoclamsang.net và sachyhoc.com của THƯ VIỆN MEDIPHARM.

CHƯƠNG 6: CHUYỂN HOÁ GLUCOSE THAI KỲ: TIÊU ĐIỂM VÀO VAI TRÒ VÀ CƠ CHẾ CỦA TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN

Md. Wasim Khan và Brian T. Layden Khoa Nội tiết, Đái tháo đường và Chuyển hoá, Bộ môn Nội khoa, Đại học Illinois tại Chicago, Chicago, IL, Hoa Kỳ; Trung tâm Y tế Cựu chiến binh Jesse Brown, Chicago, IL, Hoa Kỳ

Gestational Glucose Metabolism: Focus on the Role and Mechanisms of Insulin Resistance
Md. Wasim Khan; Brian T. Layden
Maternal-Fetal and Neonatal Endocrinology, Chapter 6, 79-94

6.1 Giới Thiệu

Thực tế rằng quá trình chuyển hoá được tái lập trình và định hình, nhằm chống lại thành công những căng thẳng sinh lý của thai kỳ trong một cơ thể sống, là một sự kiện vô cùng kỳ diệu. Sự tái lập trình chuyển hoá của thai kỳ là một quá trình mang tính động. Những sự tái lập trình tương tự khác cũng xảy ra trong các trạng thái sinh lý (ví dụ như sự tăng trưởng) và các tình trạng bệnh lý như ung thư. Cách đây không lâu, thai kỳ vẫn được coi là một hiện tượng mà trong đó thai nhi đang phát triển bị xem như một ký sinh trùng đối với sức khoẻ của người mẹ. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã cho chúng ta thấy những quá trình phức tạp của việc mang thai và cho con bú dẫn đến sự tái lập trình cân bằng dinh dưỡng giữa mẹ và thai nhi như thế nào; đây là một quá trình được điều hoà chặt chẽ bởi sự tương tác của các hormon nhằm phân bổ chính xác các chất dinh dưỡng giữa hai cơ thể. Khi thai kỳ tiến triển, mạng lưới chuyển hoá trở nên phức tạp hơn, vì nó phải xử lý lưu lượng trao đổi chất dinh dưỡng qua lại giữa mẹ và thai nhi. Tóm lại, sự tái cấu trúc chuyển hoá của mẹ trong toàn bộ thời kỳ mang thai nhằm các mục đích sau:

1. Cung cấp cho thai nhi đang phát triển các vi chất (Micronutrients) và chất dinh dưỡng đa lượng (Macronutrients) cần thiết, đáp ứng yêu cầu phát triển và chuẩn bị cho quá trình chào đời.
2. Đáp ứng đầy đủ nhu cầu dinh dưỡng ngày càng tăng của bản thân người mẹ.
3. Tích lũy các kho dự trữ năng lượng và các chất chuyển hoá của mẹ đủ để đáp ứng nhu cầu của quá trình chuyển dạ và cho con bú.

Trong giai đoạn đầu thai kỳ và giữa thai kỳ, lượng thức ăn người mẹ nạp vào tăng lên, được hướng tới việc dự trữ và phát triển các cấu trúc của mẹ chịu trách nhiệm cho việc mang thai. Đồng thời với sự gia tăng lượng thức ăn nạp vào, có sự gia tăng đáng kể trong quá trình sản xuất insulin nhằm thúc đẩy quá trình đồng hoá (Anabolism) nói chung (đặc biệt là quá trình tạo mỡ – Lipogenesis), trong khi ức chế quá trình oxy hoá lipid. Tuy nhiên, độ nhạy insulin thay đổi khi thai kỳ tiến triển, với độ nhạy cao ở những giai đoạn đầu và giảm dần (dẫn đến tình trạng kháng insulin) về cuối thai kỳ. Ở những giai đoạn cuối của thai kỳ, lượng thức ăn nạp vào tiếp tục tăng, nhưng có một sự chuyển dịch từ đồng hoá sang dị hoá (Catabolism) như một phương tiện để huy động năng lượng hỗ trợ sự tăng trưởng, phát triển của thai nhi và các mô của mẹ như tuyến vú và gan. Sự chuyển dịch chuyển hoá từ đồng hoá sang dị hoá này một phần được mang lại bởi những thay đổi đáng kinh ngạc về độ nhạy insulin.

Việc thấu hiểu những sự dịch chuyển trong cân bằng dinh dưỡng và chuyển hoá trong thai kỳ có ý nghĩa trực tiếp đến cách thức quản lý thai kỳ trên lâm sàng. Hơn nữa, tỷ lệ mắc mới (Incidence) của bệnh đái tháo đường thai kỳ (Gestational diabetes mellitus), tức là bệnh đái tháo đường phát triển trong thời kỳ mang thai, đã tăng gấp đôi trong vòng 6 đến 8 năm qua, song song với đại dịch béo phì. Đái tháo đường thai kỳ mang lại những hệ lụy lâu dài đối với sự phát triển bệnh đái tháo đường típ 2 ở người mẹ sau này, cũng như làm tăng nguy cơ béo phì và bất dung nạp glucose ở thế hệ con cái. Do mối đe dọa ngày càng tăng của đái tháo đường thai kỳ, việc thấu hiểu quá trình điều hoà phức tạp của hoạt động insulin và chuyển hoá carbohydrate trong thai kỳ ở các điều kiện sinh lý và bệnh lý là một chủ đề rất thiết thực để khám phá. Chương này tập trung vào chuyển hoá glucose trong thai kỳ, các cơ chế tế bào chi phối tình trạng kháng insulin và quá trình tiết insulin trong một thai kỳ bình thường.

6.2 Chuyển Hoá Glucose Thai Kỳ Và Vai Trò Của Insulin

6.2.1 Tổng Quan

Glucose là chất nền năng lượng chính và tạo ra các khối cấu trúc phân tử vĩ mô cho nhau thai và thai nhi, khiến nó trở nên thiết yếu đối với sự tăng trưởng và phát triển. Đây là chất nền chính được chuyển qua nhau thai từ mẹ sang thai nhi, và người ta đã chứng minh (trong các nghiên cứu trên chuột) rằng thai nhi không thể tự tổng hợp mới (De novo) glucose từ các chất nền được chuyển qua nhau thai. Trong thời kỳ mang thai, những thay đổi trong cân bằng nội môi glucose (Glucose homeostasis) được chi phối bởi quá trình sản xuất insulin tăng cao, đi kèm với tình trạng kháng insulin gia tăng. Do đó, một tập hợp các cơ chế phức tạp cùng hoạt động để giữ cho nồng độ glucose tương đối hằng định. Nhìn chung, có ba điểm điều hoà chính đối với chuyển hoá glucose: (1) duy trì nồng độ glucose của mẹ bằng cách tăng tỷ lệ sản xuất glucose và phát triển tình trạng bất dung nạp glucose tương đối cùng với kháng insulin ở mẹ; (2) sự vận chuyển glucose từ mẹ sang thai nhi qua nhau thai, quá trình này được đệm bởi sự tiêu thụ glucose của nhau thai; và (3) sự sản xuất insulin bởi tuyến tụy đang phát triển của thai nhi, giúp tăng cường sử dụng glucose và qua đó làm tăng nhu cầu glucose của thai nhi trong giai đoạn cuối thai kỳ. Phần lớn các nghiên cứu về sinh lý học và sinh lý bệnh học về chuyển hoá glucose trong thai kỳ đều tập trung vào sự điều biến, điều hoà và dòng chảy của nó.

6.2.2 Cân Bằng Nội Môi Glucose Trong Các Giai Đoạn Của Thai Kỳ

Cả nồng độ glucose cơ bản và sau ăn đều trải qua những thay đổi dần dần trong toàn bộ quá trình mang thai để đáp ứng nhu cầu dinh dưỡng và nhu cầu đồng hoá của mẹ và thai nhi. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng trong suốt mỗi ba tháng thai kỳ, có những sự biến đổi tiến triển đáng kể ở những phụ nữ có dung nạp glucose bình thường. Các nồng độ glucose cơ bản, insulin và quá trình tân tạo đường (Gluconeogenesis) không cho thấy sự khác biệt đáng kể trong giai đoạn đầu thai kỳ. Tuy nhiên, đến ba tháng cuối thai kỳ, nồng độ glucose trong máu của mẹ thấp hơn và nồng độ insulin tăng gấp đôi so với phụ nữ không mang thai. Có sự gia tăng đáng kể về nồng độ glucose sau ăn, cùng với khoảng 16% đến 30% mức tăng sản xuất glucose tại gan để duy trì nồng độ glucose của mẹ ở mức cao hơn từ 15% đến 20% so với thai nhi. Dòng chảy glucose vào thai nhi được đối trọng lại bởi chứng thèm ăn (Hyperphagia) ở người mẹ, cũng như sự tái lập trình chuyển hoá của mẹ để giảm mức tiêu thụ glucose bởi chính các mô của cơ thể mẹ. Nồng độ glucose huyết tương lúc đói giảm đáng kể bất chấp quá trình sản xuất glucose tại gan tăng lên trong suốt thai kỳ, thông qua các cơ chế phức tạp mà đến nay vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Các yếu tố nguyên nhân có khả năng nhất cho hiện tượng này là (1) thể tích huyết tương tăng trong giai đoạn đầu thai kỳ, (2) sự tiêu thụ glucose tăng lên bởi mẹ và thai nhi, (3) quá trình tân tạo đường tại gan không đáp ứng đủ, và (4) điểm chuẩn (Set point) điều chỉnh glucose bị hạ thấp.

6.2.3 Độ Nhạy Insulin Trong Các Giai Đoạn Của Thai Kỳ

Độ nhạy insulin ngoại vi là một trong những động lực chính thúc đẩy toàn bộ quá trình cân bằng nội môi glucose và nó nằm dưới sự điều hoà động trong suốt thai kỳ. Nồng độ insulin được điều hoà bởi sự cân bằng giữa quá trình sản xuất insulin tại tuyến tụy và sự thanh thải (Clearance) tiếp theo của nó, cùng với độ nhạy insulin trong các mô cơ, gan và mỡ của người mẹ. Nhìn chung, insulin làm giảm nồng độ glucose huyết tương bằng cách tăng sự hấp thu của tế bào và ức chế sản xuất glucose tại gan sau các bữa ăn, trong khi đó hoạt động của insulin bị suy giảm dẫn đến quá trình phân giải mỡ, oxy hoá axit béo và tân tạo đường. Trong thai kỳ, có sự gia tăng tân tạo đường tại gan lúc đói, bất chấp nồng độ glucose lúc đói thấp hơn, và tăng sản xuất insulin, điều này hỗ trợ cho sự sụt giảm độ nhạy insulin của mẹ khi thai kỳ tiến triển. Đáng chú ý là quá trình sản xuất glucose tại gan là do tân tạo đường và phân giải glycogen (Glycogenolysis), do đó liệu quá trình tân tạo đường (vốn dĩ cũng phụ thuộc vào sự sẵn có của các chất nền như alanine) có duy trì nguyên vẹn trong suốt thai kỳ hay không vẫn chưa hoàn toàn rõ ràng.

Có sự tăng cường độ nhạy insulin, kèm theo sự tích tụ lipid trong các mô mỡ dự trữ trong vài tuần đầu sau khi phôi làm tổ, nguyên nhân là do giảm nồng độ hormon tăng trưởng (Growth hormone) xuất phát từ những biến đổi ở vùng nhau thai. Sau khoảng thời gian tăng độ nhạy cảm với insulin này, nồng độ tuần hoàn của các lactogen nhau thai người (Human placental lactogen), hormon tăng trưởng nguồn gốc nhau thai (Placental growth hormone), progesterone, cortisol, prolactin và các hormon khác tăng lên, góp phần làm giảm độ nhạy insulin ở các mô ngoại vi như tế bào mỡ và cơ vân. Quá trình này xảy ra trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ, nhưng mức độ kháng insulin cao nhất xảy ra vào ba tháng cuối thai kỳ. Ở các giai đoạn cuối của một thai kỳ bình thường, quá trình xử lý glucose dưới sự điều hoà của insulin giảm tới 50% do mức độ kháng insulin tăng cao, điều mà cơ thể cố gắng đối trọng lại thông qua việc tăng sản xuất insulin thêm khoảng 200% đến 250%. Giai đoạn này đặc trưng bởi việc mẹ giảm sử dụng glucose và tăng sản xuất glucose tại gan của mẹ.

6.3 Cơ Chế Tế Bào Của Tình Trạng Kháng Insulin Trong Thai Kỳ

Thai kỳ đặc trưng bởi những thay đổi triệt để về độ nhạy insulin trong suốt quá trình mang thai và những thay đổi này không phản ánh một tình trạng bệnh lý. Thay vào đó, chúng đại diện cho một sự thích ứng cần thiết và không thể thiếu để đáp ứng nhu cầu năng lượng của thai nhi và chuẩn bị cho người mẹ bước vào quá trình chuyển dạ, cho con bú. Trên thực tế, tình trạng kháng insulin phát triển trong thai kỳ rất có thể là một sự kiện sinh lý thiên về việc cung cấp đường glucose cho thai nhi. Sự suy giảm việc sử dụng glucose qua trung gian insulin làm chuyển đổi quá trình chuyển hoá năng lượng của mẹ từ việc chuyển hoá carbohydrate sang các chất nền lipid – cụ thể là các axit béo tự do (Free fatty acids), từ đó chuyển hướng nguồn carbohydrate cung cấp cho các mô của thai nhi. Trong giai đoạn cuối thai kỳ, lượng mỡ dự trữ của mẹ suy giảm, trong khi nồng độ các axit béo tự do sau ăn tích tụ trong tuần hoàn, và hoạt động của insulin giảm tới 60% so với phụ nữ không mang thai. Cơ sở phân tử của những thay đổi mang tính động lực học về kháng insulin trong thai kỳ vẫn chưa được hiểu một cách cặn kẽ. Cho đến nay, các nghiên cứu đã đưa ra nhiều yếu tố nguyên nhân gây kháng insulin trong thai kỳ, trải dài từ những khiếm khuyết trong tín hiệu insulin cho đến sự tương tác giữa các hormon và adipocytokine (Hình 6.1). Tại đây, chúng ta sẽ thảo luận về những gì đã biết về tình trạng kháng insulin trong thai kỳ, tập trung vào các yếu tố nguyên nhân được công nhận nhiều nhất cho đến hiện tại.