PHẪU THUẬT TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP, ẤN BẢN THỨ 3. CHƯƠNG 52 ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA HƯỚNG ĐÍCH CHO UNG THƯ TUYẾN GIÁP BIỆT HOÁ VÀ TỦY DI CĂN

PHẪU THUẬT TUYẾN GIÁP VÀ TUYẾN CẬN GIÁP, ẤN BẢN THỨ 3
Chủ biên: Gregory W. Randolph MD FACS FACE – Nhà xuất bản Elsevier (2022). Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng 
Bản dịch vì mục đích phi lợi nhuận. Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website sachyhoc.com và yhoclamsang.net

CHƯƠNG 52. ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA HƯỚNG ĐÍCH CHO UNG THƯ TUYẾN GIÁP BIỆT HOÁ VÀ TỦY DI CĂN

Medical Treatment Horizons for Metastatic Differentiated and Medullary Thyroid Cancer
Jean G. Bustamante Alvarez; Lori J. Wirth; Manisha H. Shah
Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands, 52, 479-484

Vui lòng truy cập ebooks.health.elsevier.com để xem video liên quan:

Video 52.1 Giới thiệu về Chương 52, Điều trị Nội khoa Hướng đích cho Ung thư Tuyến giáp Biệt hoá và Tủy Di căn.

GIỚI THIỆU

Ung thư tuyến giáp biệt hoá (differentiated thyroid cancer – DTC) và ung thư tuyến giáp thể tủy (medullary thyroid cancer – MTC) di căn là những khối u hiếm gặp với các lựa chọn điều trị hạn chế và nhìn chung đáp ứng kém với hóa trị liệu gây độc tế bào. Các thuốc ức chế phân tử nhỏ dùng đường uống nhắm vào một số con đường sinh ung thư khác nhau liên quan đến ung thư tuyến giáp đã xuất hiện trong thập kỷ qua. Sự phát triển của các thuốc ức chế kinase này đã tạo ra một cuộc cách mạng trong điều trị ung thư tuyến giáp biệt hoá và thể tuỷ, đưa sorafenib, lenvatinib, vandetanib, và cabozantinib trở thành những liệu pháp chuẩn mới trong bệnh lý ung thư tuyến giáp giai đoạn tiến xa. Tuy nhiên, các thuốc ức chế đa kinase này có những tác dụng phụ ngoài đích có thể ảnh hưởng nặng nề đến chất lượng cuộc sống (quality of life – QoL) của bệnh nhân. Do đó, những lợi ích tổng thể thu được phải được cân nhắc kỹ lưỡng so với những mặt hạn chế tiềm ẩn trong quá trình ra quyết định điều trị. Sự ra đời của phân tích hệ gen và việc xác định được các đột biến thúc đẩy đặc hiệu đã thúc đẩy nghiên cứu về các liệu pháp mạnh mẽ và chọn lọc cao hơn, nhằm mục đích điều trị các phân nhóm bệnh nhân mang các đột biến có thể nhắm trúng đích một cách hiệu quả hơn và ít gây ra các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc hơn.

CÁC PHÂN NHÓM UNG THƯ TUYẾN GIÁP BIỆT HOÁ

Đối Tượng Và Thời Điểm Điều Trị Toàn Thân Ung thư tuyến giáp biệt hoá di căn thường biểu hiện là một bệnh lý ung thư phát triển tương đối chậm và không có triệu chứng. Chừng nào khối u còn đáp ứng với i-ốt phóng xạ (radioactive iodine – RAI), những bệnh lý ác tính này mang lại tiên lượng tốt ngay cả khi đã có di căn. Các khối u có tình trạng kháng i-ốt phóng xạ nguyên phát hoặc trở nên kháng i-ốt phóng xạ sau đó sẽ có tiên lượng xấu hơn đáng kể.

Nhìn chung, điều trị tại chỗ – vùng, chẳng hạn như phẫu thuật và xạ trị chiếu ngoài, được xem xét cho gánh nặng khối u khu trú, trong khi các phương pháp điều trị toàn thân được dành riêng cho bệnh lý di căn lan rộng hơn, đặc biệt là khi bệnh tiến triển. Bởi vì các thuốc ức chế kinase không mang tính chữa khỏi hoàn toàn và có thể gây ra các tác dụng phụ ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống, việc quyết định thời điểm bắt đầu điều trị có thể là một thách thức. Các yếu tố cần được tính đến bao gồm tốc độ phát triển của khối u và các triệu chứng. Các bệnh ung thư tuyến giáp tiến triển chậm theo thời gian, không có triệu chứng, và có gánh nặng bệnh tật thấp có thể phù hợp với việc theo dõi chủ động (active surveillance), trong khi điều trị toàn thân nên được xem xét trong trường hợp bệnh tiến triển, đặc biệt nếu khối u có kích thước lớn hoặc dự đoán sắp xuất hiện triệu chứng. Các yếu tố khác cần xem xét khi quyết định bắt đầu điều trị toàn thân bao gồm vị trí giải phẫu của tổn thương (chẳng hạn như não, gần đường thở, tủy sống, hoặc nguy cơ gãy xương bệnh lý do di căn xương), các tác dụng phụ từ liệu pháp toàn thân, tình trạng hoạt động và các bệnh đồng mắc của bệnh nhân, cũng như mong muốn điều trị của bệnh nhân sau khi đã thảo luận và đánh giá lợi ích – rủi ro.

Ung Thư Tuyến Giáp Biệt Hoá Kháng I-ốt Phóng Xạ

Bệnh nhân mắc ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ốt phóng xạ được chia thành bốn nhóm: (1) những người mắc bệnh ác tính chưa bao giờ bắt giữ i-ốt phóng xạ, (2) bệnh nhân có khối u trước đó có bắt giữ i-ốt phóng xạ nhưng sau đó mất đi khả năng này, (3) bệnh nhân có sự bắt giữ i-ốt phóng xạ ở một số nhưng không phải tất cả các vị trí tổn thương, và (4) bệnh tiến triển mặc dù vẫn có sự bắt giữ i-ốt phóng xạ.

Tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại

Trong ung thư tuyến giáp biệt hoá tiến triển kháng i-ốt phóng xạ, lenvatinib và sorafenib là các liệu pháp chăm sóc chuẩn hiện tại đã được các cơ quan quản lý phê duyệt.

Lenvatinib

Lenvatinib là một loại thuốc ức chế đa kinase đường uống có tác dụng chẹn các thụ thể của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor receptors – VEGFR) 1-3, các thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor receptors – FGFR) 1-4, thụ thể alpha của yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (platelet-derived growth factor receptor alpha – PDGFR-α), KIT, và RET. Lenvatinib đã trở thành một tiêu chuẩn điều trị được xác lập cho bệnh ung thư tuyến giáp biệt hoá di căn và/hoặc không thể cắt bỏ tái phát tại chỗ, tiến triển, kháng i-ốt phóng xạ dựa trên Nghiên cứu về E7080 (Lenvatinib) trong Ung thư Tuyến giáp Biệt hoá (thử nghiệm SELECT). Đây là một nghiên cứu quốc tế đa trung tâm, mù đôi, phân nhóm ngẫu nhiên pha 3 so sánh lenvatinib với giả dược. 261 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để nhận lenvatinib (với liều 24 mg mỗi ngày trong chu kỳ 28 ngày), và 131 bệnh nhân nhận giả dược. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (progression-free survival – PFS) là tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu này, và các tiêu chí phụ bao gồm tỷ lệ đáp ứng (response rate – RR), thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival – OS), và tính an toàn. Tại thời điểm bệnh tiến triển, bệnh nhân được giải mù, và những người ban đầu được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng giả dược được đề nghị chuyển chéo sang dùng lenvatinib nhãn mở. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung vị là 19,4 tháng ở nhóm lenvatinib và 3,6 tháng ở nhóm giả dược (tỷ suất nguy cơ (hazard ratio – HR) cho tiến triển hoặc tử vong là 0,21; khoảng tin cậy (confidence interval – CI) 99% từ 0,14 đến 0,31; p < 0,001). 65% số bệnh nhân trong nhóm lenvatinib có đáp ứng, trong đó có 4 ca đáp ứng hoàn toàn, và các đáp ứng này kéo dài với thời gian trung vị là 30 tháng. Thời gian sống thêm toàn bộ trung vị chưa đạt được tại thời điểm cắt dữ liệu vì hơn 50% số bệnh nhân vẫn còn sống ở cả hai nhánh, mặc dù thiết kế chuyển chéo của nghiên cứu có thể làm cho việc phát hiện ra lợi ích về thời gian sống thêm toàn bộ trở nên bất khả thi. Thật vậy, 88% số bệnh nhân dùng giả dược đã chuyển chéo sang nhận lenvatinib nhãn mở sau khi bệnh tiến triển trên giả dược. Tuy nhiên, bản phân tích cập nhật về nhóm dân số bệnh nhân cao tuổi tham gia thử nghiệm SELECT đã cho thấy những bệnh nhân trên 65 tuổi thực sự đạt được lợi ích về thời gian sống thêm toàn bộ với lenvatinib so với giả dược. Trong các phân tích nhóm phụ bổ sung, tất cả các nhóm bệnh nhân đều có lợi ích về thời gian sống thêm không bệnh tiến triển với lenvatinib so với giả dược, bao gồm cả những bệnh nhân đã từng nhận liệu pháp nhắm đích VEGF trước đó, những bệnh nhân thuộc mọi phân nhóm mô học, và mọi vị trí giải phẫu của khối u di căn, bao gồm cả xương. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị của lenvatinib được thấy thường xuyên, bao gồm tăng huyết áp ở 68% bệnh nhân, tiêu chảy ở 59%, mệt mỏi ở 59%, chán ăn ở 50%, sụt cân ở 46%, và buồn nôn ở 41%. Các tác dụng phụ này nhìn chung có thể kiểm soát được bằng chăm sóc hỗ trợ, tạm ngừng thuốc, và giảm liều, nhưng lenvatinib đã phải ngừng sử dụng do độc tính ở 37 bệnh nhân (14%). Hai phần trăm các ca tử vong trong số 261 bệnh nhân dùng lenvatinib được các điều tra viên cho là do điều trị, mặc dù điều quan trọng cần lưu ý là tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu cao hơn đáng kể ở nhánh dùng giả dược, và phần lớn các ca tử vong là do bệnh tiến triển.

Sorafenib

Sorafenib là một loại thuốc ức chế đa kinase đường uống khác nhắm vào VEGFR 1-3, RET, RAF, và PDGFR-β và đã được thiết lập trong điều trị ung thư tuyến giáp biệt hoá tiến triển kháng i-ốt phóng xạ dựa trên thử nghiệm DECISION. Đây là một thử nghiệm đa trung tâm quốc tế, mù đôi, đối chứng với giả dược, phân nhóm ngẫu nhiên pha 3 nghiên cứu sorafenib so với giả dược, cũng với thiết kế chuyển chéo và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là tiêu chí đánh giá chính. 417 bệnh nhân đã được thu nhận. 207 người được phân ngẫu nhiên dùng sorafenib (400 mg hai lần một ngày) và 210 người dùng giả dược. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung vị là 10,8 tháng ở nhóm dùng sorafenib so với 5,8 tháng ở nhóm dùng giả dược (HR 0,59; CI 95% từ 0,45 đến 7,6; p < 0,0001). Mười hai phần trăm bệnh nhân dùng sorafenib có đáp ứng, với thời gian đáp ứng trung vị kéo dài 10,2 tháng. Chín mươi chín phần trăm bệnh nhân dùng sorafenib gặp các biến cố bất lợi, hầu hết là độ 1 hoặc 2. Các biến cố bất lợi phổ biến nhất được thấy ở nhóm sorafenib bao gồm hội chứng bàn tay – bàn chân (76%), tiêu chảy (69%), rụng tóc (67%), và bong tróc da hoặc phát ban (50%). Một trường hợp tử vong được quy cho sorafenib (nhồi máu cơ tim). Tại thời điểm phân tích, thời gian sống thêm toàn bộ trung vị chưa đạt được tại thời điểm cắt dữ liệu vì hơn 50% số bệnh nhân vẫn còn sống ở cả hai nhánh, mặc dù không thấy sự tách biệt của các đường cong sinh tồn.

Chất lượng cuộc sống cũng được nghiên cứu trong thử nghiệm DECISION bằng cách sử dụng Khảo sát Chung Đánh giá Chức năng của Liệu pháp Điều trị Ung thư, trong đó xem xét tình trạng khỏe mạnh về thể chất, xã hội, gia đình, cảm xúc và chức năng của các cá nhân đang được điều trị ung thư. Kết quả của cuộc khảo sát này chỉ ra rằng các bệnh nhân trong nhóm dùng sorafenib có chất lượng cuộc sống tổng thể thấp hơn so với những người dùng giả dược, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của quá trình trị liệu. Xét về tác động tiềm tàng đến chất lượng cuộc sống, một cuộc thảo luận đề cập đến các tác dụng phụ tiềm ẩn và lợi ích của liệu pháp điều trị phải diễn ra trước khi bắt đầu bất kỳ phương pháp trị liệu nào.

Các liệu pháp nhắm trúng đích BRAF-MEK