[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 10. Bệnh Gan do thuốc và độc chất

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

CHƯƠNG 10. BỆNH GAN DO THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT
Drug-Induced and Toxic Liver Disease 
James H. Lewis MD
Handbook of Liver Disease, Chapter 10, 130-157

MỤC LỤC CHƯƠNG

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

1. 10 nguyên nhân thường gặp nhất gây tổn thương gan do thuốc (DILI) cấp tính trong nghiên cứu tiến cứu của Mạng lưới Tổn thương gan do Thuốc (DILIN) là amoxicillin-clavulanic acid (amox-clav), isoniazid (INH), nitrofurantoin, sulfamethoxazole-trimethoprim (SMX-TMP), minocycline, cefazolin, azithromycin, ciprofloxacin, levofloxacin và diclofenac. 10 loại thuốc này chiếm hơn một phần ba trong số 190 tác nhân được báo cáo cho DILIN.
2. Mặc dù là một biến cố hiếm gặp, DILI cấp tính vẫn là nguyên nhân tổng thể thường gặp nhất của suy gan cấp (ALF); tác nhân hàng đầu gây ra tình trạng này là acetaminophen, tiếp theo là isoniazid và các thuốc kháng lao (anti-TB) khác, kháng sinh không thuộc nhóm sulfa, và các sulfonamide.
3. Thảo dược và thực phẩm chức năng (HDS) gây độc cho gan đã trở thành nguyên nhân gây nhiễm độc gan ngày càng thường xuyên ở Hoa Kỳ và các quốc gia phát triển khác. Tỷ lệ tổn thương gan do HDS được ghi nhận trong DILIN đã tăng gần gấp ba lần kể từ năm 2005 lên 16%, đưa HDS trở thành nhóm tác nhân liên quan phổ biến thứ ba. Các sản phẩm bổ sung chứa steroid đồng hóa được sử dụng để tăng cơ là một nguyên nhân quan trọng gây vàng da kéo dài ở nam giới trẻ tuổi.
4. Diễn biến lâm sàng và kết quả của DILI dao động từ tăng nhẹ, tự giới hạn nồng độ alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh đến suy gan cấp do thuốc. Định luật Hy về vàng da do thuốc dự đoán tỷ lệ tử vong hoặc cần ghép gan (LT) từ 10% trở lên và đã được xác nhận trong một số cơ sở dữ liệu quốc gia lớn, bao gồm nghiên cứu DILIN đang diễn ra của Hoa Kỳ.
5. Vì DILI có thể bắt chước tất cả các nguyên nhân đã biết của bệnh gan cấp tính và mạn tính (CLD), việc xác định mối quan hệ nhân quả có thể khó khăn. Kiến thức về dạng tổn thương sinh hóa và “dấu ấn” lâm sàng của một loại thuốc bị nghi ngờ là rất cần thiết, vì các phát hiện mô bệnh học thường không đặc hiệu và hiếm khi, nếu có, được coi là dấu hiệu chẩn đoán đặc trưng (pathognomonic).
6. Các hướng dẫn chẩn đoán và quản lý DILI đã được công bố, mặc dù các thuốc giải độc và phương pháp điều trị đặc hiệu vẫn còn hạn chế. N-acetylcysteine (NAC) là phương pháp điều trị chính cho quá liều acetaminophen; tuy nhiên, giá trị của NAC đối với suy gan cấp do thuốc không phải acetaminophen có thể chỉ giới hạn ở người lớn bị hôn mê giai đoạn sớm.
7. Trang web LiverTox.nih.gov của Thư viện Y khoa Quốc gia là một sách giáo khoa ảo, trực tuyến, tương tác, chứa thông tin mới nhất về hàng trăm tác nhân gây tổn thương gan.

TỔNG QUAN

1. Hơn 670 loại thuốc hiện được liệt kê trong cơ sở dữ liệu LiverTox (với hơn 1000 hợp chất gây ra nếu bao gồm cả HDS và hóa chất công nghiệp).
2. Chín trong số 10 nguyên nhân hàng đầu gây DILI cấp tính không do acetaminophen trong mạng lưới DILIN của Hoa Kỳ là các thuốc kháng khuẩn; ba tác nhân hàng đầu là amox-clav, INH và nitrofurantoin. Tổng hợp lại, 10 loại thuốc này chiếm hơn một phần ba tổng số ca DILI. 25 tác nhân thường gặp nhất (bao gồm cả HDS) gây DILI chiếm khoảng 50% trong số 190 nguyên nhân riêng lẻ.
3. Mặc dù tổn thương gan do hóa chất công nghiệp ngày nay ít còn là vấn đề so với trước đây, một phần nhờ vào các quy trình an toàn lao động được cải thiện, tổn thương gan do một số tác nhân gia dụng vẫn tiếp tục được báo cáo. Ví dụ, ngộ độc sắt do vô tình nuốt phải vẫn là một vấn đề ở trẻ nhỏ. Phơi nhiễm với các kim loại nặng khác (ví dụ: phốt pho, đồng) phần lớn là một vấn đề ở các nước đang phát triển.
4. Trong số các độc tố gan có nguồn gốc thực vật, ngộ độc nấm là một trong những loại phổ biến nhất và cần được điều trị kịp thời để tránh suy gan cấp (ALF).
5. HDS gây tổn thương gan ngày càng được ghi nhận nhiều hơn và hiện là nhóm thuốc đứng hàng thứ ba gây DILI ở Hoa Kỳ.
6. Tỷ lệ mắc DILI tổng thể thấp không tương xứng với mức độ nghiêm trọng tiềm tàng và ý nghĩa lâm sàng của nó. Nguy cơ tử vong hoặc cần ghép gan (LT) do suy gan cấp do thuốc là khoảng 10%, và độc tính gan trong các thử nghiệm lâm sàng là một trong những lý do thường gặp nhất khiến các loại thuốc mới bị rút khỏi quá trình phát triển.
7. Hầu hết các tác nhân gây tổn thương gan đều theo cơ chế không thể đoán trước, không phụ thuộc vào liều lượng (còn gọi là đặc ứng chuyển hóa). Các yếu tố vật chủ làm tăng nguy cơ DILI bao gồm giới tính nữ, tuổi cao, béo phì, nhiễm viêm gan B hoặc C mạn tính hoặc nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và nghiện rượu mạn tính. Các nghiên cứu gần đây hơn cho thấy các đặc tính dược lý của thuốc (tức là liều hàng ngày cao hơn, mức độ chuyển hóa qua gan cao, mức độ thân dầu cao), hệ thống miễn dịch bẩm sinh của bệnh nhân và sự hiện diện của một số dấu ấn di truyền (kháng nguyên bạch cầu người [HLA] và đa hình cytochrome P-450 [CYP]) có khả năng là các yếu tố quan trọng hơn.
8. Biểu hiện lâm sàng của DILI dao động từ tăng ALT huyết thanh không triệu chứng đến suy gan cấp (ALF). Một số loại thuốc có liên quan đến các hội chứng lâm sàng đặc trưng có thể hướng chẩn đoán phân biệt về phía DILI và loại trừ các nguyên nhân khác gây tổn thương gan cấp và bệnh gan mạn tính (CLD).
9. Chẩn đoán DILI có thể cực kỳ khó khăn vì tổn thương do thuốc bắt chước tất cả các dạng bệnh gan cấp tính, mạn tính, lành tính, ác tính, mạch máu và u hạt khác, và không có dấu ấn sinh học đặc hiệu hoặc đặc điểm mô bệnh học đặc trưng. Do đó, chẩn đoán vẫn là một chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân khác. Kiến thức về “dấu ấn” sinh hóa và lâm sàng-bệnh học của các trường hợp đã biết là rất cần thiết khi gặp một loại thuốc bị nghi ngờ gây tổn thương gan. Mức độ đánh giá tỷ lệ thuận với khả năng loại bỏ các nguyên nhân khác phổ biến hơn và ít phổ biến hơn.
10. Một số phương pháp đánh giá quan hệ nhân quả có sẵn để giúp chẩn đoán DILI. Thang điểm Phương pháp Đánh giá Quan hệ Nhân quả Roussel-Uclaf (RUCAM) được thiết kế đặc biệt để chẩn đoán DILI nhưng đòi hỏi chuyên môn lâm sàng để tính toán và diễn giải. Cho đến khi một dấu ấn sinh học đặc hiệu có thể chẩn đoán chính xác DILI được tìm thấy, ý kiến của một bác sĩ lâm sàng có kỹ năng quản lý DILI vẫn sẽ là phương pháp chẩn đoán quan trọng nhất.
11. Việc xác định DILI cấp tính nghi ngờ đòi hỏi phải ngừng ngay lập tức tác nhân bị cho là thủ phạm. Thông thường, các bất thường sinh hóa và lâm sàng sẽ bắt đầu thuyên giảm ngay sau khi ngừng thuốc. Trong những trường hợp có các đặc điểm quá mẫn hoặc tự miễn không cải thiện, điều trị bằng glucocorticoid có thể cần thiết. NAC thường được dành riêng cho quá liều acetaminophen cấp tính khi bệnh nhân đến trong vòng 16 giờ sau khi uống. NAC có thể được sử dụng cho suy gan cấp do thuốc không phải acetaminophen nhưng dường như chỉ có lợi ở người lớn bị hôn mê gan giai đoạn sớm (xem Chương 2).

DỊCH TỄ HỌC

1. Mặc dù DILI nặng là một biến cố tương đối hiếm gặp, thuốc là nguyên nhân phổ biến nhất gây suy gan cấp (ALF) ở Hoa Kỳ và các nước phương Tây khác, với acetaminophen liên quan đến 40% đến 50% trong số ước tính 2000 ca xảy ra hàng năm tại Hoa Kỳ.
   • Các loại thuốc khác (bao gồm cả HDS) chịu trách nhiệm cho 11% đến 12%, một tỷ lệ tương đương với ALF do viêm gan siêu vi cấp tính và lớn hơn so với tất cả các nguyên nhân được xác định riêng lẻ khác.
   • Suy gan cấp do thuốc chiếm khoảng 15% các ca ghép gan được thực hiện cho ALF. Acetaminophen chiếm hầu hết các trường hợp do thuốc này, trong khi tất cả các nguyên nhân đặc ứng khác của suy gan cấp do thuốc chỉ chiếm một phần nhỏ.
2. Ước tính về DILI không liên quan đến acetaminophen dao động từ 10 đến 20 ca trên 100.000 người mỗi năm ở các quốc gia phương Tây. Trong số các bệnh nhân nhập viện, DILI là một nguyên nhân tương đối hiếm gặp gây vàng da.
3. Trong số các bệnh nhân nhập viện ở Ireland có giá trị ALT huyết thanh > 1000 U/L, tổn thương gan do thiếu máu cục bộ được phát hiện là nguyên nhân phổ biến nhất (61%), và DILI là nguyên nhân phổ biến thứ hai (16%), tiếp theo là viêm gan siêu vi cấp tính (12%), nguyên nhân không xác định (5%), và sỏi ống mật chủ cấp tính (4,4%). Ngộ độc acetaminophen chiếm gần một nửa số ca DILI, các trường hợp khác do thuốc kháng lao và các loại kháng sinh khác.
4. Các nguyên nhân phổ biến nhất gây DILI trong mạng lưới DILIN được liệt kê trong Bảng 10.1. 10 nguyên nhân thường gặp nhất chiếm khoảng 35% trong số 190 tác nhân riêng lẻ trong cơ sở dữ liệu. 25 tác nhân hàng đầu chiếm gần một nửa tổng số ca.
5. Các nguyên nhân phổ biến nhất gây ALF và ALF do thuốc từ Nhóm Nghiên cứu Suy gan cấp Hoa Kỳ được liệt kê trong Bảng 10.2 (xem thêm Chương 2).
   • Định nghĩa về suy gan cấp do thuốc bao gồm tất cả những điều sau:
     • Bệnh não gan: Bất kỳ mức độ thay đổi tinh thần nào (ví dụ: nhầm lẫn ngày/đêm, mất phương hướng, buồn ngủ).
     • Bệnh đông máu (tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế [INR] > 1,5).
     • Không có xơ gan từ trước.
     • Tổn thương kéo dài <26 tuần.
   • Suy gan cấp do thuốc không phải acetaminophen có tiên lượng xấu, với tỷ lệ tử vong lên tới 75% nếu không được ghép gan (LT).
6. Độc tính gan do HDS ngày càng được công nhận và báo cáo nhiều hơn. Mạng lưới DILIN báo cáo HDS là nguyên nhân trong 16% các trường hợp, chỉ đứng sau các thuốc kháng khuẩn là lý do phổ biến nhất cho tất cả các nguyên nhân DILI. Tương tự, HDS là một nguyên nhân quan trọng gây suy gan cấp do thuốc. Việc sử dụng rộng rãi hơn HDS cũng liên quan đến sự gia tăng các cảnh báo an toàn do Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) ban hành, cũng như các cơ quan quản lý nước ngoài, đối với một số sản phẩm – gần đây nhất là các hợp chất giảm cân và tăng cơ Hydroxycut và OxyELITE Pro. Trong số các bệnh nhân bị tổn thương gan do HDS được báo cáo trong DILIN từ năm 2003 đến 2013, HDS dùng cho thể hình chiếm 35% tổng số. Nhiều trong số này là steroid đồng hóa, chất tăng cường nitric oxide và thuốc hỗ trợ giảm cân. Ngoài ra, hầu hết bệnh nhân đều dùng nhiều hơn một hợp chất, khiến việc xác định quan hệ nhân quả trở nên khó khăn trong một số trường hợp. Hơn 200 sản phẩm đã được liên đới (Bảng 10.3).

BẢNG 10.1 – Các thuốc gây DILI thường gặp nhất tại Mạng lưới DILI Hoa Kỳ, 2004-2015

DILI = Drug-induced liver injury (Tổn thương gan do thuốc)

BẢNG 10.2 – Nguyên nhân cụ thể của suy gan cấp và DILI đặc phát

ALF = Acute liver failure (Suy gan cấp); NSAID = Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Thuốc chống viêm không steroid)

BẢNG 10.3 – Thảo dược và thực phẩm bổ sung có khả năng gây độc gan

ALF = Acute liver failure (Suy gan cấp); SOS = Sinusoidal obstruction syndrome (Hội chứng tắc nghẽn xoang gan)

ĐẶC ĐIỂM SINH HÓA, LÂM SÀNG VÀ BỆNH HỌC

1. DILI có thể biểu hiện dưới dạng tăng không triệu chứng nồng độ ALT và aspartate aminotransferase (AST) trong huyết thanh. Ngưỡng thông thường cho một sự tăng có ý nghĩa lâm sàng là >3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN).
   • Tùy thuộc vào phòng xét nghiệm cụ thể, ULN cho ALT và AST huyết thanh có thể thay đổi đáng kể.
   • Giá trị bình thường thực sự của ALT huyết thanh ở những người khỏe mạnh không có bệnh gan là <30 U/L đối với nam và <19 U/L đối với nữ (xem Chương 1).
2. Nếu sự tăng ALT không xấu đi, và bệnh nhân không có bất kỳ triệu chứng nào liên quan đến viêm gan mặc dù vẫn tiếp tục dùng thuốc, thuật ngữ “dung nạp thuốc” được áp dụng, ngụ ý sự thích ứng của gan với tổn thương cận lâm sàng.
   • Danh sách các loại thuốc và tỷ lệ bệnh nhân có hiện tượng dung nạp được trình bày trong Bảng 10.4.
   • Điều quan trọng cần lưu ý là trong một số trường hợp, nồng độ ALT có thể tiếp tục tăng và tổn thương gan rõ rệt có thể xảy ra. Do đó, cần theo dõi sinh hóa và lâm sàng cẩn thận.
3. Việc nhận biết các dạng tổn thương sinh hóa (tế bào gan, ứ mật, hỗn hợp) và cách các giá trị tuyệt đối (số lần tăng so với bình thường) cũng như các tỷ lệ cụ thể của ALT, AST, phosphatase kiềm (AP) và bilirubin tương quan với các dạng DILI khác nhau vẫn là yếu tố cần thiết để chẩn đoán DILI. Bệnh gan do rượu (ALD), đặc biệt, có một hồ sơ sinh hóa độc đáo thường có thể giúp phân biệt nó với DILI.

BẢNG 10.4 – Các thuốc có liên quan đến “dung nạp” gan

NSAID = Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (Thuốc chống viêm không steroid)

• Giá trị R để xác định dạng tổn thương sinh hóa:
  • Hệ thống phân loại này sử dụng tỷ lệ tăng trên ULN của ALT so với AP để phân loại tổn thương gan thành tổn thương tế bào gan, ứ mật hoặc dạng hỗn hợp.
  • Lần đầu tiên được đề xuất như một phần của Tiêu chí Hội nghị Đồng thuận Quốc tế năm 1990.
  • Nồng độ bilirubin huyết thanh không phải là một thành phần của định nghĩa dạng tổn thương; nếu có vàng da, dạng tổn thương được gọi là vàng da do tổn thương tế bào gan hoặc vàng da ứ mật.
  • Giá trị R = (ALT/ULN) / (AP/ULN):
    • Tổn thương tế bào gan ($R\ge 5$ và ALT > 2x ULN)
    • Tổn thương ứ mật ($R\le 2$ và AP > 2x ULN)
    • Tổn thương hỗn hợp ($5>R>2$ và cả ALT, AP đều > 2x ULN)
• Giá trị R có thể giúp xác định liệu một loại thuốc cụ thể có phải là nguyên nhân gây tổn thương gan hay không (Bảng 10.5).
  • Ví dụ: ALT 500 U/L (ULN=40 U/L); AP 230 U/L (ULN 115 U/L)
  • Giá trị R = ([500/40] = 12.5) / ([230/115] = 2) = 6.25, biểu thị dạng tổn thương tế bào gan.

4. Các giá trị tuyệt đối (số lần tăng so với ULN) của ALT và AST và tỷ lệ ALT/AST có thể hữu ích trong việc phân biệt DILI đặc ứng với các nguyên nhân khác gây tổn thương gan. Giá trị ALT đỉnh trung bình đối với DILI đặc ứng cấp tính thường thấp hơn nhiều so với giá trị thấy ở viêm gan siêu vi cấp, viêm gan do thiếu máu cục bộ, và ngộ độc cấp do nấm độc, acetaminophen, hoặc hóa chất. Một số nguyên nhân không phải DILI có liên quan đến AST > ALT (Bảng 10.6).
5. Sự tăng gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP) trong huyết thanh có thể phản ánh tình trạng viêm hoặc cảm ứng enzyme từ nhiều nguyên nhân (GGTP không được coi là một chỉ số sinh hóa thực sự liên quan đến tổn thương gan).
   • GGTP tăng song song với AP trong tổn thương ứ mật.
   • Tăng GGTP từ nhẹ đến trung bình được thấy trong DILI đặc ứng, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), và các bệnh gan mạn tính khác.
   • GGTP tăng không tương xứng với AST và ALT trong bệnh gan do rượu (ALD) (do cảm ứng enzyme).
   • Các nguyên nhân gây tăng GGTP đơn độc được thấy với các thuốc chống co giật (ví dụ: phenytoin, barbiturat), uống rượu, gan nhiễm mỡ, và suy tim.
6. Các hội chứng lâm sàng liên quan đến DILI đặc ứng:
   • Nhiều trường hợp DILI nhẹ không có triệu chứng với sự tăng ALT và AST tự giới hạn.
   • Các đặc điểm lâm sàng của DILI nặng thường không đặc hiệu và bao gồm buồn nôn ở 60%, đau bụng ở 40%, vàng da ở 70%, và ngứa ở 50% các trường hợp.
   • Các hội chứng lâm sàng liên quan đến DILI được trình bày trong Bảng 10.7.

BẢNG 10.5 – Nguyên nhân tổn thương gan do thuốc theo kiểu tổn thương chủ yếu và giá trị R

AIH = Autoimmune hepatitis (Viêm gan tự miễn); INH = Isoniazid; PYZ = Pyrazinamide; SMX-TMP = Sulfamethoxazole-trimethoprim; VPA = Valproic acid; VBDS = Vanishing bile duct syndrome (Hội chứng mất ống mật)

BẢNG 10.6 – Giá trị đỉnh ALT/AST và tỷ lệ trong các dạng tổn thương gan cấp khác nhau

ALT = Alanine aminotransferase; AST = Aspartate aminotransferase; AH = Alcoholic hepatitis (Viêm gan do rượu)

BẢNG 10.7 – Hội chứng lâm sàng liên quan đến tổn thương gan cấp do thuốc (DILI)

AIH = Autoimmune hepatitis (Viêm gan tự miễn); INH = Isoniazid; SOS = Sinusoidal obstruction syndrome (Hội chứng tắc nghẽn xoang gan); SMX-TMP = Sulfamethoxazole-trimethoprim

BẢNG 10.8 – Đặc điểm lâm sàng bệnh học của các thuốc thường gây tổn thương gan do thuốc

ALF = Acute liver failure (Suy gan cấp); ALT = Alanine aminotransferase; ANA = Antinuclear antibodies (Kháng thể kháng nhân); SMA = Smooth muscle antibodies (Kháng thể cơ trơn); SMX-TMP = Sulfamethoxazole-trimethoprim; VBDS = Vanishing bile duct syndrome (Hội chứng mất ống mật)

7. Biểu hiện lâm sàng-bệnh học của các nguyên nhân gây DILI đặc ứng phổ biến nhất được trình bày trong Bảng 10.8.
8. Biểu hiện lâm sàng của các độc tố gan hóa học phổ biến được trình bày trong Bảng 10.9.

BẢNG 10.9 – Đặc điểm lâm sàng bệnh học của chất độc gan hóa học môi trường

DMSA = Dimercaptosuccinic acid (Axit dimercaptosuccinic)

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA VẬT CHỦ ĐỐI VỚI VIỆC PHÁT TRIỂN TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC

1. Nguy cơ DILI ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính (CLD) và xơ gan
   • 10% trong loạt ca DILI của Hoa Kỳ có CLD (chủ yếu là viêm gan C mạn tính, NAFLD, hoặc các bất thường xét nghiệm sinh hóa gan cơ bản không giải thích được).
   • Không thấy sự khác biệt về các nhóm hoặc tác nhân liên quan đến DILI; một ngoại lệ là azithromycin (có khả năng gây DILI ở bệnh nhân có CLD cao gần gấp bốn lần so với bệnh nhân không có CLD).
   • Mức độ nghiêm trọng lớn hơn ở bệnh nhân có CLD, và tỷ lệ tử vong tăng đáng kể (16% so với 5,2%) so với bệnh nhân không có CLD.
   • Bệnh nhân có CLD và DILI có tần suất đái tháo đường cao hơn (38% so với 23%) như một yếu tố nguy cơ có thể có của DILI so với những người không có CLD.
   • Các loại thuốc nên tránh ở bệnh nhân xơ gan được trình bày trong Hộp 10.1.
2. Ảnh hưởng của tuổi già đối với DILI
   • 16,6% bệnh nhân trong DILIN của Hoa Kỳ >65 tuổi.
   • Bệnh nhân lớn tuổi có nhiều DILI ứ mật hơn (36% so với 21%) so với bệnh nhân trẻ tuổi; tuy nhiên, họ không có nhu cầu ghép gan cao hơn, cũng như không có khả năng tử vong cao hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi.
   • Nguy cơ tổn thương do INH rõ rệt đặc biệt phụ thuộc vào tuổi (tần suất <0,5% ở những người <20 tuổi; 0,5% ở độ tuổi 20 đến 35; 1% đến 2% ở độ tuổi 35 đến 50; 3% ở những người >50 tuổi tại Hoa Kỳ).
3. Các yếu tố nguy cơ khác
   • Giới tính: Phụ nữ dễ bị DILI cấp và mạn tính hơn, cũng như suy gan cấp do thuốc, có thể do tỷ lệ phơi nhiễm với các loại thuốc gây DILI cao hơn (ví dụ: sulindac, diclofenac, nitrofurantoin, azathioprine, leflunomide), nhưng vì những lý do không rõ ràng với các tác nhân khác (ví dụ: halothane, INH). Nam giới có nguy cơ DILI do amox-clav cao hơn phụ nữ.
   • Đa hình HLA: Một số loại thuốc đã được chứng minh có cơ sở di truyền có thể gây DILI (Bảng 10.10).

BẢNG 10.10 – Các alen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) dự đoán tổn thương gan do thuốc

ᵃGiảm nguy cơ