[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 10. Bệnh Gan do thuốc và độc chất

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022 Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng CHƯƠNG 10. BỆNH GAN DO THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT Drug-Induced and Toxic Liver Disease  James H. Lewis MD Handbook of Liver Disease, Chapter 10, 130-157 MỤC LỤC CHƯƠNG Tổng quan Dịch tễ học Đặc điểm Sinh hóa, Lâm sàng và Bệnh học Các Yếu tố Nguy cơ của Vật chủ đối với việc Phát triển Tổn thương gan do Thuốc Các manh mối chẩn đoán Tổn thương gan do Thuốc Phòng ngừa Điều trị Ngộ độc Acetaminophen Ngộ độc nấm Vai trò của NAC trong Suy gan cấp không do Acetaminophen Vai trò của Glucocorticoid Độc tính của Leflunomide Nhiễm độc gan do Thuốc kháng lao Thiết bị Hỗ trợ gan Chuyển đến Trung tâm Ghép gan NHỮNG ĐIỂM CHÍNH 10 nguyên nhân thường gặp nhất gây tổn thương gan do thuốc (DILI) cấp tính trong nghiên cứu tiến cứu của Mạng lưới Tổn thương gan do Thuốc (DILIN) là amoxicillin-clavulanic acid (amox-clav), isoniazid (INH), nitrofurantoin, sulfamethoxazole-trimethoprim (SMX-TMP), minocycline, cefazolin, azithromycin, ciprofloxacin, levofloxacin và diclofenac. 10 loại thuốc này chiếm hơn một phần ba trong số 190 tác nhân được báo cáo cho DILIN. Mặc dù là một biến cố hiếm gặp, DILI cấp tính vẫn là nguyên nhân tổng thể thường gặp nhất của suy gan cấp (ALF); tác nhân hàng đầu gây ra tình trạng này là acetaminophen, tiếp theo là isoniazid và các thuốc kháng lao (anti-TB) khác, kháng sinh không thuộc nhóm sulfa, và các sulfonamide. Thảo dược và thực phẩm chức năng (HDS) gây độc cho gan đã trở thành nguyên nhân gây nhiễm độc gan ngày càng thường xuyên ở Hoa Kỳ và các quốc gia phát triển khác. Tỷ lệ tổn thương gan do HDS được ghi nhận trong DILIN đã tăng gần gấp ba lần kể từ năm 2005 lên 16%, đưa HDS trở thành nhóm tác nhân liên quan phổ biến thứ ba. Các sản phẩm bổ sung chứa steroid đồng hóa được sử dụng để tăng cơ là một nguyên nhân quan trọng gây vàng da kéo dài ở nam giới trẻ tuổi. Diễn biến lâm sàng và kết quả của DILI dao động từ tăng nhẹ, tự giới hạn nồng độ alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh đến suy gan cấp do thuốc. Định luật Hy về vàng da do thuốc dự đoán tỷ lệ tử vong hoặc cần ghép gan (LT) từ 10% trở lên và đã được xác nhận trong một số cơ sở dữ liệu quốc gia lớn, bao gồm nghiên cứu DILIN đang diễn ra của Hoa Kỳ. Vì DILI có thể bắt chước tất cả các nguyên nhân đã biết của bệnh gan cấp tính và mạn tính (CLD), việc xác định mối quan hệ nhân quả có thể khó khăn. Kiến thức về dạng tổn thương sinh hóa và “dấu ấn” lâm sàng của một loại thuốc bị nghi ngờ là rất cần thiết, vì các phát hiện mô bệnh học thường không đặc hiệu và hiếm khi, nếu có, được coi là dấu hiệu chẩn đoán đặc trưng (pathognomonic). Các hướng dẫn chẩn đoán và quản lý DILI đã được công bố, mặc dù các thuốc giải độc và phương pháp điều trị đặc hiệu vẫn còn hạn chế. N-acetylcysteine (NAC) là phương pháp điều trị chính cho quá liều acetaminophen; tuy nhiên, giá trị của NAC đối với suy gan cấp do thuốc không phải acetaminophen có thể chỉ giới hạn ở người lớn bị hôn mê giai đoạn sớm. Trang web LiverTox.nih.gov của Thư viện Y khoa Quốc gia là một sách giáo khoa ảo, trực tuyến, tương tác, chứa thông tin mới nhất về hàng trăm tác nhân gây tổn thương gan. TỔNG QUAN Hơn 670 loại thuốc hiện được liệt kê trong cơ sở dữ liệu LiverTox (với hơn 1000 hợp chất gây ra nếu bao gồm cả HDS và hóa chất công nghiệp). Chín trong số 10 nguyên nhân hàng đầu gây DILI cấp tính không do acetaminophen trong mạng lưới DILIN của Hoa Kỳ là các thuốc kháng khuẩn; ba tác nhân hàng đầu là amox-clav, INH và nitrofurantoin. Tổng hợp lại, 10 loại thuốc này chiếm hơn một phần ba tổng số ca DILI. 25 tác nhân thường gặp nhất (bao gồm cả HDS) gây DILI chiếm khoảng 50% trong số 190 nguyên nhân riêng lẻ. Mặc dù tổn thương gan do hóa chất công nghiệp ngày nay ít còn là vấn đề so với trước đây, một phần nhờ vào các quy trình an toàn lao động được cải thiện, tổn thương gan do một số tác nhân gia dụng vẫn tiếp tục được báo cáo. Ví dụ, ngộ độc sắt do vô tình nuốt phải vẫn là một vấn đề ở trẻ nhỏ. Phơi nhiễm với các kim loại nặng khác (ví dụ: phốt pho, đồng) phần lớn là một vấn đề ở các nước đang phát triển. Trong số các độc tố gan có nguồn gốc thực vật, ngộ độc nấm là một trong những loại phổ biến nhất và cần được điều trị kịp thời để tránh suy gan cấp (ALF). HDS gây tổn thương gan ngày càng được ghi nhận nhiều hơn và hiện là nhóm thuốc đứng hàng thứ ba gây DILI ở Hoa Kỳ. Tỷ lệ mắc DILI tổng thể thấp không tương xứng với mức độ nghiêm trọng tiềm tàng và ý nghĩa lâm sàng của nó. Nguy cơ tử vong hoặc cần ghép gan (LT) do suy gan cấp do thuốc là khoảng 10%, và độc tính gan trong các thử nghiệm lâm sàng là một trong những lý do thường gặp nhất khiến các loại thuốc mới bị rút khỏi quá trình phát triển. Hầu hết các tác nhân gây tổn thương gan đều theo cơ chế không thể đoán trước, không phụ thuộc vào liều lượng (còn gọi là đặc ứng chuyển hóa). Các yếu tố vật chủ làm tăng nguy cơ DILI bao gồm giới tính nữ, tuổi cao, béo phì, nhiễm viêm gan B hoặc C mạn tính hoặc nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và nghiện rượu mạn tính. Các nghiên cứu gần đây hơn cho thấy các đặc tính dược lý của thuốc (tức là liều hàng ngày cao hơn, mức độ chuyển hóa qua gan cao, mức độ thân dầu cao), hệ thống miễn dịch bẩm sinh của bệnh nhân và sự hiện diện của một số dấu ấn di truyền (kháng nguyên bạch cầu người [HLA] và đa hình cytochrome P-450 [CYP]) có khả năng là các yếu tố quan trọng hơn. Biểu hiện lâm sàng của DILI dao động từ tăng ALT huyết thanh không triệu chứng đến suy gan cấp (ALF). Một số loại thuốc có liên quan đến các hội chứng lâm sàng đặc trưng có thể hướng chẩn đoán phân biệt về phía DILI và loại trừ các nguyên nhân khác gây tổn thương gan cấp và bệnh gan mạn tính (CLD). Chẩn đoán DILI có thể cực kỳ khó khăn vì tổn thương do thuốc bắt chước tất cả các dạng bệnh gan cấp tính, mạn tính, lành tính, ác tính, mạch máu và u hạt khác, và không có dấu ấn sinh học đặc hiệu hoặc đặc điểm mô bệnh học đặc trưng. Do đó, chẩn đoán vẫn là một chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân khác. Kiến thức về “dấu ấn” sinh hóa và lâm sàng-bệnh học của các trường hợp đã biết là rất cần thiết khi gặp một loại thuốc bị nghi ngờ gây tổn thương gan. Mức độ đánh giá tỷ lệ thuận với khả năng loại bỏ các nguyên nhân khác phổ biến hơn và ít phổ biến hơn. Một số phương pháp đánh giá quan hệ nhân quả có sẵn để giúp chẩn đoán DILI. Thang điểm Phương pháp Đánh giá Quan hệ Nhân quả Roussel-Uclaf (RUCAM) được thiết kế đặc biệt để chẩn đoán DILI nhưng đòi hỏi chuyên môn lâm sàng để tính toán và diễn giải. Cho đến khi một dấu ấn sinh học đặc hiệu có thể chẩn đoán chính xác DILI được tìm thấy, ý kiến của một bác sĩ lâm sàng có kỹ năng quản lý DILI vẫn sẽ là phương pháp chẩn đoán quan trọng nhất. Việc xác định DILI cấp tính nghi ngờ đòi hỏi phải ngừng ngay lập tức tác nhân bị cho là thủ phạm. Thông thường, các bất thường sinh hóa và lâm sàng sẽ bắt đầu thuyên giảm ngay sau khi ngừng thuốc. Trong những trường hợp có các đặc điểm quá mẫn hoặc tự miễn không cải thiện, điều trị bằng glucocorticoid có thể cần thiết. NAC thường được dành riêng cho quá liều acetaminophen cấp tính khi bệnh nhân đến trong vòng 16 giờ sau khi uống. NAC có thể được sử dụng cho suy gan cấp do thuốc không phải acetaminophen nhưng dường như chỉ có lợi ở người lớn bị hôn mê gan giai đoạn sớm (xem Chương 2). DỊCH TỄ HỌC Mặc dù DILI nặng là một biến cố tương đối hiếm gặp, thuốc là nguyên nhân phổ biến nhất gây suy gan cấp (ALF) ở Hoa Kỳ và các nước phương Tây khác, với acetaminophen liên quan đến 40% đến 50% trong số ước tính 2000 ca xảy ra hàng năm tại Hoa Kỳ. Các loại thuốc khác (bao gồm cả HDS) chịu trách nhiệm cho 11% đến 12%, một tỷ lệ tương đương với ALF do viêm gan siêu vi cấp tính và lớn hơn so với tất cả các nguyên nhân được xác định riêng lẻ khác. Suy gan cấp do thuốc chiếm khoảng 15% các ca ghép gan được thực hiện cho ALF. Acetaminophen chiếm hầu hết các trường hợp do thuốc này, trong khi tất cả các nguyên nhân đặc ứng khác của suy gan cấp do thuốc chỉ chiếm một phần nhỏ. Ước tính về DILI không liên quan đến acetaminophen dao động từ 10 đến 20 ca trên 100.000 người mỗi năm ở các quốc gia phương Tây. Trong số các bệnh nhân nhập viện, DILI là một nguyên nhân tương đối hiếm gặp gây vàng da. Trong số các bệnh nhân nhập viện ở Ireland có giá trị ALT huyết thanh > 1000 U/L, tổn thương gan do thiếu máu cục bộ được phát hiện là nguyên nhân phổ biến nhất (61%), và DILI là nguyên nhân phổ biến thứ hai (16%), tiếp theo là viêm gan siêu vi cấp tính (12%), nguyên nhân không xác định (5%), và sỏi ống mật chủ cấp tính (4,4%). Ngộ độc acetaminophen chiếm gần một nửa số ca DILI, các trường hợp khác do thuốc kháng lao và các loại kháng sinh khác. Các nguyên nhân phổ biến nhất gây DILI trong mạng lưới DILIN được liệt kê trong Bảng 10.1. 10 nguyên nhân thường gặp nhất chiếm khoảng 35% trong số 190 tác nhân riêng lẻ trong cơ sở dữ liệu. 25 tác nhân hàng đầu chiếm gần một nửa tổng số ca. Các nguyên nhân phổ biến nhất gây ALF và ALF do thuốc từ Nhóm Nghiên cứu Suy gan cấp Hoa Kỳ được liệt kê trong Bảng 10.2 (xem thêm Chương 2). Định nghĩa về suy gan cấp do thuốc bao gồm tất cả những điều sau: Bệnh não gan: Bất kỳ mức độ thay đổi tinh thần nào (ví dụ: nhầm lẫn ngày/đêm, mất phương hướng, buồn ngủ). Bệnh đông máu (tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế [INR] > 1,5). Không có xơ gan từ trước. Tổn thương kéo dài <26 tuần. Suy gan cấp do thuốc không phải acetaminophen có tiên lượng xấu, với tỷ lệ tử vong lên tới 75% nếu không được ghép gan (LT). Độc tính gan do HDS ngày càng được công nhận và báo cáo nhiều hơn. Mạng lưới DILIN báo cáo HDS là nguyên nhân trong 16% các trường hợp, chỉ đứng sau các thuốc kháng khuẩn là lý do phổ biến nhất cho tất cả các nguyên nhân DILI. Tương tự, HDS là một nguyên nhân quan trọng gây suy gan cấp do thuốc. Việc sử dụng rộng rãi hơn HDS cũng liên quan đến sự gia tăng các cảnh báo an toàn do Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) ban hành, cũng như các cơ quan quản lý nước ngoài, đối với một số sản phẩm – gần đây nhất là các hợp chất giảm cân và tăng cơ Hydroxycut và OxyELITE Pro. Trong số các bệnh nhân bị tổn thương gan do HDS được báo cáo trong DILIN từ năm 2003 đến 2013, HDS dùng cho thể hình chiếm 35% tổng số. Nhiều trong số này là steroid đồng hóa, chất tăng cường nitric oxide và thuốc hỗ trợ giảm cân. Ngoài ra, hầu hết bệnh nhân đều dùng nhiều hơn một hợp chất, khiến việc xác định quan hệ nhân quả trở nên khó khăn trong một số trường hợp. Hơn 200 sản phẩm đã được liên đới (Bảng 10.3).…