[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 17. Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022 Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng CHƯƠNG 17: VIÊM ĐƯỜNG MẬT XƠ HÓA NGUYÊN PHÁT Primary Sclerosing Cholangitis Christopher L. Bowlus MD Handbook of Liver Disease, Chapter 17, 233-242 NHỮNG ĐIỂM CHÍNH Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát (Primary sclerosing cholangitis – PSC) là một bệnh lý gan ứ mật mạn tính thường xảy ra kèm với bệnh viêm ruột (Inflammatory bowel disease – IBD), thường là viêm loét đại tràng. Chẩn đoán PSC dựa trên các dấu hiệu lâm sàng, sinh hóa, và quan trọng nhất là hình ảnh đường mật, sau khi đã loại trừ các nguyên nhân thứ phát gây viêm đường mật xơ hóa. Nguyên nhân của PSC vẫn chưa được biết rõ, nhưng cả yếu tố di truyền và môi trường đều có liên quan và các bằng chứng cho thấy một đáp ứng viêm khiếm khuyết với các kháng nguyên vi sinh vật đường ruột. Diễn tiến của PSC rất thay đổi nhưng thường dẫn đến các đoạn hẹp đường mật ưu thế, xơ gan, và ung thư biểu mô đường mật (cholangiocarcinoma – CCA). Nguy cơ ung thư đại tràng tăng lên ở những bệnh nhân bị PSC và viêm loét đại tràng. Các liệu pháp nội khoa, nội soi và phẫu thuật chưa có tác động lớn đến tỷ lệ sống còn hoặc phòng ngừa các biến chứng của PSC. Ghép gan có tỷ lệ sống còn sau 5 năm là 85%. Mặc dù PSC tái phát sau ghép gan đã được mô tả và dường như đang tăng về tần suất, nhưng suy mảnh ghép là không phổ biến. Tổng quan Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát (PSC) là một bệnh gan ứ mật mạn tính đặc trưng bởi tình trạng viêm và xơ hóa đường mật trong gan hoặc ngoài gan, hoặc cả hai. Sự tiến triển của PSC dẫn đến tổn thương các ống mật và cuối cùng có thể dẫn đến ứ mật, xơ gan mật, và suy chức năng tế bào gan. Theo dõi dài hạn bệnh nhân PSC đã cho thấy tần suất cao của ung thư ống mật, túi mật, và đại tràng, có thể liên quan đến tình trạng viêm mạn tính và phơi nhiễm với acid mật. Mặc dù nhiều liệu pháp nội khoa, nội soi, và phẫu thuật đã được đánh giá để điều trị PSC, không có liệu pháp nào ngoài ghép gan cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ sống còn. Thuật ngữ và Tiêu chuẩn chẩn đoán PSC là một thực thể tự phát của xơ hóa đường mật, được phân biệt với viêm đường mật xơ hóa thứ phát bởi sự vắng mặt của một nguyên nhân rõ ràng (Hộp 17.1). Chẩn đoán dựa trên hồ sơ sinh hóa ứ mật, cùng với chụp đường mật bằng cộng hưởng từ (Magnetic resonance cholangiography – MRC), chụp mật tụy ngược dòng qua nội soi (Endoscopic retrograde cholangiography – ERC), hoặc chụp đường mật xuyên gan qua da cho thấy các đoạn hẹp đa ổ và giãn nở từng đoạn trong trường hợp không có nguyên nhân thứ phát gây viêm đường mật xơ hóa. MRC đủ để chẩn đoán trong hầu hết các trường hợp, nhưng ERC có thể được chỉ định trong các trường hợp MRC không đủ chất lượng và nghi ngờ lâm sàng cao về chẩn đoán PSC. Sinh thiết gan không được chỉ định trong các trường hợp có hình ảnh chụp đường mật điển hình (Hình 17.1). PSC thể ống mật nhỏ (Small duct PSC) đề cập đến những thay đổi mô học phù hợp với PSC nhưng không có bất thường ống mật trên hình ảnh chụp đường mật. HỘP 17.1 Các nguyên nhân thứ phát của Viêm đường mật xơ hóa Ung thư biểu mô đường mật Bệnh ác tính lan tỏa trong gan (lymphoma) Bệnh mô bào X (Histiocytosis X) Viêm đường mật xơ hóa liên quan đến IgG4 Các rối loạn nhiễm trùng (bệnh đường mật do AIDS, viêm đường mật sinh mủ tái phát) Hóa trị liệu qua động mạch Thiếu máu cục bộ do biến chứng phẫu thuật, chấn thương, hoặc viêm mạch Bệnh sarcoidosis AIDS, Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải; IgG4, immunoglobulin G4. Thể chồng lấp PSC/viêm gan tự miễn (AIH) có các đặc điểm của cả PSC và AIH và thường ảnh hưởng đến trẻ em và người trẻ tuổi. Trong một số trường hợp, AIH có trước sự phát triển của PSC. Viêm đường mật xơ hóa liên quan đến Immunoglobulin G4 (IgG4) là một bệnh liên quan đến viêm tụy tự miễn và là một thực thể riêng biệt với PSC; tuy nhiên, khoảng 10% bệnh nhân PSC có nồng độ IgG4 huyết thanh >1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường (xem thêm Chương 24). Dịch tễ học Tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ hiện mắc của PSC thay đổi theo địa lý và dường như tương quan với tỷ lệ hiện mắc của IBD. Tỷ lệ mắc mới được báo cáo (0,9 đến 1,3 trên 100.000/năm) và tỷ lệ hiện mắc (8,5 đến 14,2 trên 100.000) của PSC là tương tự ở Oslo, Na Uy; xứ Wales; và Quận Olmsted, Minnesota. Tỷ lệ hiện mắc của PSC dường như thấp hơn ở Nam Âu, Châu Á và Alaska. Tỷ lệ mắc mới của PSC dường như đang tăng lên, nhưng quan sát này có thể phản ánh một sai lệch do phát hiện thứ cấp từ việc tăng cường sử dụng ERC và MRC. Tần suất PSC trong các quần thể IBD là 2,4% đến 7,5% và thay đổi theo địa lý. Tỷ lệ cao nhất ở Bắc Âu và Bắc Mỹ (75% đến 98%), trong khi tỷ lệ thấp hơn ở Nam Âu và Châu Á (21% đến 44%). Tần suất của IBD ở bệnh nhân PSC đang giảm. Nguyên nhân và Sinh bệnh học Nguyên nhân của PSC chưa được biết rõ, nhưng các yếu tố di truyền và mắc phải có khả năng liên quan. Mặc dù PSC thường được coi là một rối loạn tự miễn, một số đặc điểm, chẳng hạn như không có sự thiên vị về giới tính nữ, thiếu tự kháng thể đặc hiệu cho bệnh, và đáp ứng kém với glucocorticoid và các liệu pháp ức chế miễn dịch khác, không ủng hộ giả thuyết này. Ngược lại, PSC có nhiều khả năng là một bệnh viêm tương tự như IBD, trong đó các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh bất thường đối với các mầm bệnh vi khuẩn được cho là có liên quan. Yếu tố di truyền a. Nguy cơ mắc PSC tăng 100 lần ở những người có quan hệ huyết thống bậc một cho thấy một thành phần di truyền quan trọng. b. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen đã chứng minh rằng vùng kháng nguyên bạch cầu người (human leukocyte antigen – HLA) có ảnh hưởng lớn nhất đến nguy cơ PSC. Khoảng 40% bệnh nhân PSC mang haplotype HLA-B8 DR3, so với 20% dân số không bị ảnh hưởng. HLA-B8, nhưng không phải HLA-DR3, có liên quan đến PSC ở người Mỹ gốc Phi trong danh sách chờ ghép gan, cho thấy rằng biến thể gây bệnh gần với gen HLA B hơn. Một số, nhưng không phải tất cả, các gen có khuynh hướng gây IBD cũng làm tăng nguy cơ PSC. Các gen liên quan đến tín hiệu của acid mật đã được liên kết với nguy cơ PSC và sự tiến triển của bệnh (lần lượt là TGR5 và SXR). Cơ chế miễn dịch a. Sự di chuyển bất thường của tế bào lympho Các tế bào lympho trong gan của bệnh nhân PSC biểu hiện thụ thể chemokine CCR9 và integrin α4​β7​, là những dấu ấn của tế bào lympho đường ruột. CXCL21 và MAdCAM-1 là các phối tử cho CCR9 và integrin α4​β7​ và được biểu hiện bất thường trong gan của bệnh nhân PSC. Các tế bào này có kiểu hình trí nhớ, cho thấy chúng được tạo ra trong ruột trong quá trình viêm và sau đó lưu thông đến gan, nơi chúng được chiêu mộ bởi các thụ thể chemokine và các phân tử kết dính được biểu hiện trong gan. Điều này có thể giúp giải thích tại sao PSC có thể phát triển sau khi cắt bỏ đại tràng. b. Kích hoạt các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh đối với các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (pathogen-associated molecular patterns – PAMPs) của vi khuẩn có khả năng lưu hành từ một biểu mô ruột bị viêm. PAMPs kích hoạt các đại thực bào, tế bào đuôi gai, và tế bào diệt tự nhiên (natural killer – NK) thông qua các thụ thể nhận dạng mẫu, bao gồm các thụ thể Toll-like (Toll-like receptors – TLRs) và CD14, dẫn đến sự tiết ra các cytokine, mà lần lượt, kích hoạt các tế bào NK (interleukin-12 [IL-12]) và thúc đẩy sự chiêu mộ và kích hoạt của các tế bào lympho. IgG chống lại các tế bào biểu mô đường mật (biliary epithelial cells – BECs) đã được phát hiện trong huyết thanh của một số bệnh nhân PSC và gây ra sự biểu hiện của TLR4 và TLR9 trên BEC, dẫn đến sự tiết yếu tố kích thích cụm tế bào bạch cầu hạt-đại thực bào, IL-1β, và IL-8, mà lần lượt, có thể dẫn đến sự chiêu mộ của bạch cầu trung tính, đại thực bào, và tế bào T. BECs cũng có thể tiết ra các cytokine gây viêm bằng cách kích hoạt các TLR. Mật độc Sự vắng mặt của phospholipid trong mật không chỉ dẫn đến độc tính không bị cản trở của acid mật, mà còn làm cho mật bị siêu bão hòa cholesterol, điều này có thể tạo điều kiện cho quá trình oxy hóa các BEC. Liệu đây là một tổn thương ban đầu hay một yếu tố thứ cấp dẫn đến sự tiến triển của bệnh vẫn chưa rõ ràng. Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm nhân khẩu học a. Tuổi trung vị tại thời điểm chẩn đoán PSC là 35 đến 40 tuổi, nhưng PSC có thể xảy ra ở trẻ em và người lớn tuổi hơn. b. Hai phần ba số bệnh nhân là nam giới. Ở bệnh nhân PSC, 60% đến 80% có IBD, phổ biến nhất là viêm loét đại tràng và ít phổ biến hơn là viêm đại tràng Crohn, với các đặc điểm bao gồm viêm đại tràng lan rộng, không tổn thương trực tràng, viêm hồi tràng do trào ngược, hoặc một quá trình bệnh yên lặng. Bệnh nhân nữ thường được chẩn đoán ở độ tuổi lớn hơn và ít có IBD hơn. c. Mặc dù được mô tả rõ nhất ở người da trắng, PSC xảy ra với tần suất tương tự ở người Mỹ gốc Phi nhưng với tỷ lệ nam giới chiếm ưu thế thấp hơn và tần suất IBD thấp hơn. Các triệu chứng và dấu hiệu của PSC tại thời điểm trình bày rất đa dạng, như được nêu trong Bảng 17.1. Bảng 17.2 và Bảng 17.3 cho thấy tần suất của các kết quả xét nghiệm sinh hóa bất thường và các tự kháng thể, tương ứng, tại thời điểm chẩn đoán. Các đặc điểm mô học gan của PSC không đặc hiệu nhưng thường bao gồm xơ hóa quanh ống mật, viêm, và tăng sinh ống mật xen kẽ với tắc nghẽn và giảm ống mật. Do tính chất loang lổ của PSC, các mẫu sinh thiết gan thường thiếu các đặc điểm chẩn đoán. Các đặc điểm X-quang thường thấy nhất trong PSC bao gồm: Các đoạn hẹp hình nhẫn đa ổ phân bố lan tỏa với các đoạn xen kẽ của các ống mật bình thường hoặc hơi giãn. Các đoạn hẹp ngắn, dạng dải. Các túi thừa giống như túi thừa. Hình 17.1 Thuật toán đánh giá và quản lý bệnh nhân có kết quả xét nghiệm sinh hóa gan ứ mật, siêu âm không chẩn đoán được, và kháng thể kháng ty thể (AMA) âm tính. Lưu đồ đánh giá và quản lý bệnh nhân có kết quả xét nghiệm sinh hóa gan ứ mật, siêu âm không chẩn đoán được và kháng thể kháng ty thể (AMA) âm tính. Chụp đường mật cộng hưởng từ (MRC) chất lượng tốt có độ đặc hiệu lớn hơn 95%. Mặc dù độ nhạy của MRC cao (khoảng 85%), nên tiến hành chụp mật tụy ngược dòng qua nội soi (ERC) nếu chất lượng của MRC kém hoặc nếu chỉ số nghi ngờ cao, như ở những bệnh nhân bị bệnh viêm ruột (IBD). ALP, Alkaline phosphatase (phosphatase kiềm); GGTB, Giới hạn trên của mức bình thường; HISORt, mô học, hình ảnh học, huyết thanh học, sự tham gia của cơ quan khác, và đáp ứng với điều trị; IgG4, immunoglobulin G4; PSC, viêm đường…