[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 17. Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

CHƯƠNG 17: VIÊM ĐƯỜNG MẬT XƠ HÓA NGUYÊN PHÁT
Primary Sclerosing Cholangitis
Christopher L. Bowlus MD
Handbook of Liver Disease, Chapter 17, 233-242

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

Tổng quan

1. Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát (PSC) là một bệnh gan ứ mật mạn tính đặc trưng bởi tình trạng viêm và xơ hóa đường mật trong gan hoặc ngoài gan, hoặc cả hai.
2. Sự tiến triển của PSC dẫn đến tổn thương các ống mật và cuối cùng có thể dẫn đến ứ mật, xơ gan mật, và suy chức năng tế bào gan.
3. Theo dõi dài hạn bệnh nhân PSC đã cho thấy tần suất cao của ung thư ống mật, túi mật, và đại tràng, có thể liên quan đến tình trạng viêm mạn tính và phơi nhiễm với acid mật.
4. Mặc dù nhiều liệu pháp nội khoa, nội soi, và phẫu thuật đã được đánh giá để điều trị PSC, không có liệu pháp nào ngoài ghép gan cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ sống còn.

Thuật ngữ và Tiêu chuẩn chẩn đoán

1. PSC là một thực thể tự phát của xơ hóa đường mật, được phân biệt với viêm đường mật xơ hóa thứ phát bởi sự vắng mặt của một nguyên nhân rõ ràng (Hộp 17.1).
   • Chẩn đoán dựa trên hồ sơ sinh hóa ứ mật, cùng với chụp đường mật bằng cộng hưởng từ (Magnetic resonance cholangiography – MRC), chụp mật tụy ngược dòng qua nội soi (Endoscopic retrograde cholangiography – ERC), hoặc chụp đường mật xuyên gan qua da cho thấy các đoạn hẹp đa ổ và giãn nở từng đoạn trong trường hợp không có nguyên nhân thứ phát gây viêm đường mật xơ hóa. MRC đủ để chẩn đoán trong hầu hết các trường hợp, nhưng ERC có thể được chỉ định trong các trường hợp MRC không đủ chất lượng và nghi ngờ lâm sàng cao về chẩn đoán PSC.
   • Sinh thiết gan không được chỉ định trong các trường hợp có hình ảnh chụp đường mật điển hình (Hình 17.1).
2. PSC thể ống mật nhỏ (Small duct PSC) đề cập đến những thay đổi mô học phù hợp với PSC nhưng không có bất thường ống mật trên hình ảnh chụp đường mật.

3. Thể chồng lấp PSC/viêm gan tự miễn (AIH) có các đặc điểm của cả PSC và AIH và thường ảnh hưởng đến trẻ em và người trẻ tuổi. Trong một số trường hợp, AIH có trước sự phát triển của PSC.
4. Viêm đường mật xơ hóa liên quan đến Immunoglobulin G4 (IgG4) là một bệnh liên quan đến viêm tụy tự miễn và là một thực thể riêng biệt với PSC; tuy nhiên, khoảng 10% bệnh nhân PSC có nồng độ IgG4 huyết thanh >1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường (xem thêm Chương 24).

Dịch tễ học

1. Tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ hiện mắc của PSC thay đổi theo địa lý và dường như tương quan với tỷ lệ hiện mắc của IBD.
   • Tỷ lệ mắc mới được báo cáo (0,9 đến 1,3 trên 100.000/năm) và tỷ lệ hiện mắc (8,5 đến 14,2 trên 100.000) của PSC là tương tự ở Oslo, Na Uy; xứ Wales; và Quận Olmsted, Minnesota.
   • Tỷ lệ hiện mắc của PSC dường như thấp hơn ở Nam Âu, Châu Á và Alaska.
   • Tỷ lệ mắc mới của PSC dường như đang tăng lên, nhưng quan sát này có thể phản ánh một sai lệch do phát hiện thứ cấp từ việc tăng cường sử dụng ERC và MRC.
2. Tần suất PSC trong các quần thể IBD là 2,4% đến 7,5% và thay đổi theo địa lý.
   • Tỷ lệ cao nhất ở Bắc Âu và Bắc Mỹ (75% đến 98%), trong khi tỷ lệ thấp hơn ở Nam Âu và Châu Á (21% đến 44%).
   • Tần suất của IBD ở bệnh nhân PSC đang giảm.

Nguyên nhân và Sinh bệnh học

Nguyên nhân của PSC chưa được biết rõ, nhưng các yếu tố di truyền và mắc phải có khả năng liên quan. Mặc dù PSC thường được coi là một rối loạn tự miễn, một số đặc điểm, chẳng hạn như không có sự thiên vị về giới tính nữ, thiếu tự kháng thể đặc hiệu cho bệnh, và đáp ứng kém với glucocorticoid và các liệu pháp ức chế miễn dịch khác, không ủng hộ giả thuyết này. Ngược lại, PSC có nhiều khả năng là một bệnh viêm tương tự như IBD, trong đó các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh bất thường đối với các mầm bệnh vi khuẩn được cho là có liên quan.

1. Yếu tố di truyền
   a. Nguy cơ mắc PSC tăng 100 lần ở những người có quan hệ huyết thống bậc một cho thấy một thành phần di truyền quan trọng.
   b. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen đã chứng minh rằng vùng kháng nguyên bạch cầu người (human leukocyte antigen – HLA) có ảnh hưởng lớn nhất đến nguy cơ PSC.
   • Khoảng 40% bệnh nhân PSC mang haplotype HLA-B8 DR3, so với 20% dân số không bị ảnh hưởng.
   • HLA-B8, nhưng không phải HLA-DR3, có liên quan đến PSC ở người Mỹ gốc Phi trong danh sách chờ ghép gan, cho thấy rằng biến thể gây bệnh gần với gen HLA B hơn.
   • Một số, nhưng không phải tất cả, các gen có khuynh hướng gây IBD cũng làm tăng nguy cơ PSC.
   • Các gen liên quan đến tín hiệu của acid mật đã được liên kết với nguy cơ PSC và sự tiến triển của bệnh (lần lượt là TGR5 và SXR).
2. Cơ chế miễn dịch
   a. Sự di chuyển bất thường của tế bào lympho
   • Các tế bào lympho trong gan của bệnh nhân PSC biểu hiện thụ thể chemokine CCR9 và integrin α4​β7​, là những dấu ấn của tế bào lympho đường ruột.
   • CXCL21 và MAdCAM-1 là các phối tử cho CCR9 và integrin α4​β7​ và được biểu hiện bất thường trong gan của bệnh nhân PSC.
   • Các tế bào này có kiểu hình trí nhớ, cho thấy chúng được tạo ra trong ruột trong quá trình viêm và sau đó lưu thông đến gan, nơi chúng được chiêu mộ bởi các thụ thể chemokine và các phân tử kết dính được biểu hiện trong gan. Điều này có thể giúp giải thích tại sao PSC có thể phát triển sau khi cắt bỏ đại tràng.
     b. Kích hoạt các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh đối với các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (pathogen-associated molecular patterns – PAMPs) của vi khuẩn có khả năng lưu hành từ một biểu mô ruột bị viêm.
   • PAMPs kích hoạt các đại thực bào, tế bào đuôi gai, và tế bào diệt tự nhiên (natural killer – NK) thông qua các thụ thể nhận dạng mẫu, bao gồm các thụ thể Toll-like (Toll-like receptors – TLRs) và CD14, dẫn đến sự tiết ra các cytokine, mà lần lượt, kích hoạt các tế bào NK (interleukin-12 [IL-12]) và thúc đẩy sự chiêu mộ và kích hoạt của các tế bào lympho.
   • IgG chống lại các tế bào biểu mô đường mật (biliary epithelial cells – BECs) đã được phát hiện trong huyết thanh của một số bệnh nhân PSC và gây ra sự biểu hiện của TLR4 và TLR9 trên BEC, dẫn đến sự tiết yếu tố kích thích cụm tế bào bạch cầu hạt-đại thực bào, IL-1β, và IL-8, mà lần lượt, có thể dẫn đến sự chiêu mộ của bạch cầu trung tính, đại thực bào, và tế bào T.
   • BECs cũng có thể tiết ra các cytokine gây viêm bằng cách kích hoạt các TLR.
3. Mật độc
   • Sự vắng mặt của phospholipid trong mật không chỉ dẫn đến độc tính không bị cản trở của acid mật, mà còn làm cho mật bị siêu bão hòa cholesterol, điều này có thể tạo điều kiện cho quá trình oxy hóa các BEC.
   • Liệu đây là một tổn thương ban đầu hay một yếu tố thứ cấp dẫn đến sự tiến triển của bệnh vẫn chưa rõ ràng.

Đặc điểm lâm sàng

1. Đặc điểm nhân khẩu học
   a. Tuổi trung vị tại thời điểm chẩn đoán PSC là 35 đến 40 tuổi, nhưng PSC có thể xảy ra ở trẻ em và người lớn tuổi hơn.
   b. Hai phần ba số bệnh nhân là nam giới.
   • Ở bệnh nhân PSC, 60% đến 80% có IBD, phổ biến nhất là viêm loét đại tràng và ít phổ biến hơn là viêm đại tràng Crohn, với các đặc điểm bao gồm viêm đại tràng lan rộng, không tổn thương trực tràng, viêm hồi tràng do trào ngược, hoặc một quá trình bệnh yên lặng.
   • Bệnh nhân nữ thường được chẩn đoán ở độ tuổi lớn hơn và ít có IBD hơn.
     c. Mặc dù được mô tả rõ nhất ở người da trắng, PSC xảy ra với tần suất tương tự ở người Mỹ gốc Phi nhưng với tỷ lệ nam giới chiếm ưu thế thấp hơn và tần suất IBD thấp hơn.
2. Các triệu chứng và dấu hiệu của PSC tại thời điểm trình bày rất đa dạng, như được nêu trong Bảng 17.1.
3. Bảng 17.2 và Bảng 17.3 cho thấy tần suất của các kết quả xét nghiệm sinh hóa bất thường và các tự kháng thể, tương ứng, tại thời điểm chẩn đoán.
4. Các đặc điểm mô học gan của PSC không đặc hiệu nhưng thường bao gồm xơ hóa quanh ống mật, viêm, và tăng sinh ống mật xen kẽ với tắc nghẽn và giảm ống mật. Do tính chất loang lổ của PSC, các mẫu sinh thiết gan thường thiếu các đặc điểm chẩn đoán.
5. Các đặc điểm X-quang thường thấy nhất trong PSC bao gồm:
   • Các đoạn hẹp hình nhẫn đa ổ phân bố lan tỏa với các đoạn xen kẽ của các ống mật bình thường hoặc hơi giãn.
   • Các đoạn hẹp ngắn, dạng dải.
   • Các túi thừa giống như túi thừa.

Hình 17.1 Thuật toán đánh giá và quản lý bệnh nhân có kết quả xét nghiệm sinh hóa gan ứ mật, siêu âm không chẩn đoán được, và kháng thể kháng ty thể (AMA) âm tính. Lưu đồ đánh giá và quản lý bệnh nhân có kết quả xét nghiệm sinh hóa gan ứ mật, siêu âm không chẩn đoán được và kháng thể kháng ty thể (AMA) âm tính. Chụp đường mật cộng hưởng từ (MRC) chất lượng tốt có độ đặc hiệu lớn hơn 95%. Mặc dù độ nhạy của MRC cao (khoảng 85%), nên tiến hành chụp mật tụy ngược dòng qua nội soi (ERC) nếu chất lượng của MRC kém hoặc nếu chỉ số nghi ngờ cao, như ở những bệnh nhân bị bệnh viêm ruột (IBD). ALP, Alkaline phosphatase (phosphatase kiềm); GGTB, Giới hạn trên của mức bình thường; HISORt, mô học, hình ảnh học, huyết thanh học, sự tham gia của cơ quan khác, và đáp ứng với điều trị; IgG4, immunoglobulin G4; PSC, viêm đường mật xơ hóa nguyên phát; UDCA, ursodeoxycholic acid.

Bảng 17.1 Các triệu chứng và dấu hiệu của Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát tại thời điểm chẩn đoán

Bảng 17.2 Kết quả xét nghiệm sinh hóa gan trong Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát tại thời điểm chẩn đoán

Bảng 17.3 Các tự kháng thể trong Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát

Các bệnh liên quan đến Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát

1. Nhiều rối loạn tự miễn khác có liên quan đến PSC (Bảng 17.4).
2. IBD là bệnh liên quan phổ biến nhất và quan trọng nhất.
   • Chẩn đoán IBD thường có trước chẩn đoán PSC; tuy nhiên, PSC có thể xảy ra trước khi chẩn đoán IBD hoặc nhiều năm sau khi cắt bỏ đại tràng-trực tràng. Hơn nữa, IBD có thể xuất hiện lần đầu tiên sau khi ghép gan vì PSC.

Bảng 17.4 Các bệnh liên quan đến Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát

ªGiới hạn ở các báo cáo ca bệnh.

• PSC liên quan đến bệnh Crohn dường như có một diễn tiến thuận lợi hơn.
• Những bệnh nhân bị PSC và viêm loét đại tràng trải qua phẫu thuật cắt bỏ đại tràng-trực tràng và có một túi hồi tràng-hậu môn nối có nguy cơ viêm túi hồi tràng tăng lên so với những bệnh nhân chỉ bị viêm loét đại tràng.
• Nguy cơ ung thư đại trực tràng tăng gấp 5 đến 10 lần ở những bệnh nhân bị PSC và viêm loét đại tràng so với những người chỉ bị viêm loét đại tràng (Hình 17.2). Nguy cơ ung thư đại tràng không tăng cao hơn so với dân số chung ở những bệnh nhân PSC không có IBD. Nội soi đại tràng giám sát được khuyến nghị ngay khi chẩn đoán PSC và IBD được thiết lập.

Diễn tiến tự nhiên

1. Diễn tiến tự nhiên của PSC rất đa dạng với một số bệnh nhân tiến triển chậm trong khi những người khác dường như không tiến triển chút nào. Các nghiên cứu ban đầu đã cho thấy thời gian sống trung vị từ lúc chẩn đoán là 12 đến 16 năm, nhưng các nghiên cứu gần đây hơn tại các trung tâm không ghép gan cho thấy thời gian sống trung vị lớn hơn 20 năm.
   • Nếu không ghép gan, 70% các ca tử vong trong PSC có liên quan đến suy gan, trong khi 10% đến 20% là do các khối u ác tính liên quan.
   • Một số mô hình tiên lượng đã được phát triển để xác định các biến số độc lập liên quan đến sự sống còn, nhưng không có mô hình nào đủ chính xác để sử dụng trên lâm sàng.
   • Siêu âm đàn hồi mô và cộng hưởng từ đàn hồi mô có thể dự đoán kết quả lâm sàng chính xác hơn.
   • Một tiên lượng thuận lợi hơn được thấy ở những bệnh nhân có PSC thể ống mật nhỏ hoặc phosphatase kiềm huyết thanh bình thường (Hình 17.3).
2. PSC giai đoạn tiến triển có liên quan đến các biến chứng điển hình của tăng áp lực tĩnh mạch cửa bao gồm cổ trướng, viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát, và bệnh não gan. Như trong các loại tổn thương gan dạng đường mật khác, giãn tĩnh mạch thực quản có xu hướng xuất hiện sớm, ngay cả trước khi có xơ gan.

Hình 17.2 Nguy cơ ung thư đại trực tràng ở bệnh nhân viêm loét đại tràng (UC) và viêm đường mật xơ hóa nguyên phát (PSC), so với chỉ bị UC.

(Nguồn: Jayaram H, Satsangi J, Chapman RW. Increased colorectal neoplasm in chronic ulcerative colitis complicated by primary sclerosing cholangitis: fact or fiction? Gut. 2001:48:430-434.)

Hình 17.3 Các đường cong sống còn ước tính theo Kaplan-Meier cho bệnh nhân viêm đường mật xơ hóa nguyên phát thể ống mật nhỏ và ống mật lớn.

(Nguồn: Bjornsson E, Boberg KM, Cullen S, et al. Patients with small duct primary sclerosing cholangitis have a favourable long-term prognosis. Gut. 2002:51:731-735.)

3. Ung thư biểu mô đường mật (CCA) ban đầu được báo cáo xảy ra ở tới 30% bệnh nhân. Các nghiên cứu gần đây hơn đã báo cáo tần suất tích lũy trong 10 năm là 7% đến 9%, với tần suất cao nhất trong năm đầu tiên sau chẩn đoán.
4. Bệnh nhân PSC cũng có nguy cơ cao bị ung thư biểu mô túi mật, và các polyp túi mật trong PSC có tỷ lệ loạn sản và ung thư cao.
5. Các đoạn hẹp ưu thế được định nghĩa là các đoạn hẹp có đường kính <1,5 mm trong ống mật chủ hoặc <1,0 mm trong một ống gan trong vòng 2 cm tính từ chỗ phân nhánh. Chúng xảy ra với tần suất tích lũy từ 36% đến 57% bệnh nhân PSC và dự báo sự sống còn giảm sút, phần lớn là do sự gia tăng của CCA.
6. Gần một nửa số bệnh nhân PSC trong danh sách chờ ghép gan sẽ trải qua một đợt viêm đường mật do vi khuẩn.

Điều trị

1. Điều trị nội khoa thường đáp ứng kém, và không có thử nghiệm lâm sàng có đối chứng nào cho thấy lợi ích về sự sống còn.
   • Acid ursodeoxycholic (UDCA) là loại thuốc được nghiên cứu nhiều nhất trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, quy mô lớn, dài hạn với liều từ 13 đến 15 mg/kg/ngày, 17 đến 23 mg/kg/ngày, và 28 đến 30 mg/kg/ngày. Mặc dù điều trị bằng UDCA có liên quan đến sự gia tăng tử vong và ghép gan, một nhóm nhỏ bệnh nhân có nồng độ phosphatase kiềm huyết thanh bình thường hóa có thể được hưởng lợi từ việc điều trị (Hình 17.4).
   • Glucocorticoid và các loại thuốc ức chế miễn dịch khác đã được nghiên cứu nhưng chỉ trong các thử nghiệm nhỏ và không có bằng chứng về lợi ích rõ ràng. Lợi ích đã được thấy ở bệnh nhân nhi có thể chồng lấp PSC/AIH, trong đó ức chế miễn dịch đã dẫn đến sự đảo ngược các đoạn hẹp đường mật trên ERC; bệnh nhân người lớn có thể chồng lấp PSC/AIH, trong đó glucocorticoid cũng có thể có lợi; và bệnh nhân bị viêm đường mật liên quan đến IgG4.
   • Các báo cáo về tác dụng có lợi của kháng sinh trong PSC bao gồm một thử nghiệm ngẫu nhiên về vancomycin ở người lớn và một loạt ca bệnh sử dụng vancomycin nhãn mở ở bệnh nhân nhi bị PSC.
2. Mặc dù nong các đoạn hẹp đã được chứng minh là làm giảm vàng da và giảm viêm đường mật do vi khuẩn, lợi ích lâu dài của các can thiệp này trong việc ngăn chặn sự tiến triển của bệnh vẫn chưa được chứng minh.
3. Các thủ thuật phẫu thuật tái tạo đường mật cũng đã được chứng minh là làm giảm các triệu chứng và có lợi thế là loại trừ CCA; tuy nhiên, một tác động lâu dài đến việc kéo dài sự tiến triển của bệnh vẫn chưa được chứng minh. Hơn nữa, phẫu thuật tái tạo đường mật có liên quan đến việc tăng tỷ lệ mắc bệnh ở những bệnh nhân sau đó phải ghép gan và nên tránh nếu có thể.
4. Ghép gan hiện là phương pháp điều trị được lựa chọn cho những bệnh nhân bị PSC giai đoạn cuối. Ghép gan ở bệnh nhân PSC có liên quan đến tỷ lệ sống còn của bệnh nhân lên đến 90% sau 1 năm và 85% sau 5 năm (xem Chương 33).

Hình 17.4 Phân tích Kaplan-Meier về tỷ lệ sống còn không biến cố (ung thư biểu mô đường mật, ghép gan, hoặc tử vong) cho những bệnh nhân có nồng độ phosphatase kiềm huyết thanh bình thường hóa (đường màu xanh, n=35) và những người có phosphatase kiềm tăng dai dẳng (đường màu vàng, n=52) được phân định theo năm (P=.02).

(Nguồn: Stanich PP, Bjornsson E, Gossard AA, et al. Alkaline phosphatase normalization is associated with better prognosis in primary sclerosing cholangitis. Dig Liver Disease. 2011;43:309-313.)