[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 16. Viêm đường mật tiên phát

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

CHƯƠNG 16: VIÊM ĐƯỜNG MẬT TIÊN PHÁT
Primary Biliary Cholangitis
Gwilym J. Webb BM BCh, MA, MRCP and Gideon M. Hirschfield MB BChir, PhD, FRCP
Handbook of Liver Disease, Chapter 16, 217-232

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

Thay đổi danh pháp

Các tuyên bố đồng thuận dựa trên phản hồi của bệnh nhân đã hỗ trợ việc thay đổi tên từ xơ gan ứ mật tiên phát (primary biliary cirrhosis) thành viêm đường mật tiên phát (primary biliary cholangitis). Cuối cùng, một tỷ lệ cao bệnh nhân vẫn tiến triển đến xơ gan và cần được theo dõi tầm soát ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma – HCC).

Dịch tễ học

1. PBC là một bệnh chiếm ưu thế ở nữ (90% đến 95%) được ghi nhận ở tất cả các dân tộc. Bệnh dường như ít gặp hơn ở người Mỹ gốc Phi nhưng được báo cáo là thường xuyên hơn ở một số quần thể như các bộ lạc bản địa Canada (Canadian First Nations).
2. Ước tính cứ 1000 phụ nữ trên 40 tuổi thì có 1 người mắc PBC. Một phân tích tổng hợp đã cho thấy tỷ lệ mắc mới từ 0,33 đến 5,8 trên 100.000 người/năm và tỷ lệ hiện mắc từ 1,91 đến 40,2 trên 100.000 người, với tỷ lệ hiện mắc ngày càng tăng theo thời gian.
3. Tuổi khởi phát dao động từ 30 đến 70 tuổi, và chẩn đoán PBC ngày càng được thực hiện khi sàng lọc hoặc khảo sát các bệnh lý khác phát hiện các chỉ số xét nghiệm sinh hóa gan bất thường. Mặc dù phản ứng AMA ở trẻ em đã được ghi nhận, chẩn đoán PBC trước tuổi dậy thì chưa được báo cáo. Tuổi khởi phát trẻ hơn (<50) thường liên quan đến bệnh tiến triển nhanh hơn và không đáp ứng với UDCA.
4. Tỷ lệ ghép gan cho PBC đã giảm nhờ việc sử dụng rộng rãi UDCA, nhưng một số bệnh nhân, thường là những người khởi phát ở tuổi trẻ hơn, vẫn tiếp tục tiến triển đến mất bù.

Di truyền học

1. Các yếu tố di truyền đóng một vai trò trong PBC, mặc dù rối loạn này không chỉ là hậu quả của một đột biến gen duy nhất.
2. Khoảng 1 trong 20 bệnh nhân có một thành viên trong gia đình bị ảnh hưởng bởi PBC. Bệnh nhân và các thành viên gia đình của họ có nhiều khả năng mắc các bệnh tự miễn khác, đặc biệt là bệnh celiac và xơ cứng bì.
3. Sự thiếu tương hợp hoàn toàn đối với PBC ở các cặp song sinh cùng trứng cho thấy các yếu tố môi trường cũng quan trọng; các yếu tố hợp lý được đề xuất bao gồm phơi nhiễm với xenobiotic và sự bắt chước phân tử từ nhiễm trùng. Hút thuốc là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với mức độ nặng và sự tiến triển của bệnh.
4. Mối liên quan với các biến thể trong locus HLA lớp II đã được xác định nhưng chưa được hiểu rõ về mặt cơ chế.
5. Các xét nghiệm liên kết toàn bộ bộ gen (genome-wide association testing) và các nghiên cứu lặp lại đã xác định các biến thể trong các gen quan trọng trong con đường Th1/interleukin-12 (IL12A, IL12RB2, IRF5, NFKB1, TYK2, STAT4) là đặc biệt liên quan đến sinh bệnh học của PBC. Các biến thể trong các gen khác liên quan đến hoạt hóa tế bào T, phát triển tế bào B và T, định vị tế bào B, và trình diện kháng nguyên cũng được báo cáo.
6. Nhiều mối liên kết di truyền của PBC – bao gồm các kháng nguyên HLA – được chia sẻ với các bệnh tự miễn khác (ví dụ: đa xơ cứng, viêm loét đại tràng, viêm khớp dạng thấp, đái tháo đường typ 1, bệnh celiac).
7. Các đề xuất cho rằng những thay đổi trong chức năng và số lượng nhiễm sắc thể X ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với bệnh chưa được hỗ trợ bởi các nghiên cứu toàn bộ bộ gen; tuy nhiên, sự khác biệt về mức độ nặng của bệnh giữa nam và nữ đã được báo cáo.

Miễn dịch học

Các nghiên cứu di truyền về PBC ủng hộ quan điểm rằng các bất thường miễn dịch là nền tảng của căn bệnh tự miễn điển hình này. Các thay đổi miễn dịch được xác định ở bệnh nhân PBC bao gồm:

1. Kháng thể kháng ty thể (AMA)
   a. Được phát hiện ở 95% bệnh nhân PBC.
   b. Không ảnh hưởng đến diễn tiến hoặc đáp ứng điều trị của PBC.
   c. Có thể thấy trong các bệnh gan khác, bao gồm suy gan cấp, tổn thương do thuốc, và viêm gan tự miễn.
   d. Tồn tại dai dẳng sau ghép gan.
   e. Là một họ các kháng thể phản ứng với các kháng nguyên khác nhau bên trong ty thể.
   • AMA PDH-E2
     • Tự kháng thể chính được tìm thấy trong PBC.
     • Chủ yếu chống lại thành phần dihydrolipoamide acyltransferase (E2) của các phức hợp ketoacid dehydrogenase trên màng trong ty thể.
     • Pyruvate dehydrogenase là phức hợp enzyme được biết đến nhiều nhất trong số này.
   • Anti-M4, anti-M8, và anti-M9
     • Các AMA khác được mô tả trong PBC nhưng không được coi là có liên quan đến chăm sóc lâm sàng.
     • Sự tồn tại của chúng không được xác nhận trong một nghiên cứu sử dụng các protein ty thể người được nhân bản vô tính có độ tinh khiết cao làm kháng nguyên.

f. Ý nghĩa

1. • Mối quan hệ giữa AMA và tổn thương ống mật qua trung gian miễn dịch vẫn chưa rõ ràng.
   • AMA thường có trước khi bệnh biểu hiện lâm sàng.
   • Các thay đổi sinh hóa đối với phức hợp pyruvate dehydrogenase trong quá trình apoptosis của tế bào biểu mô đường mật dường như quan trọng trong việc giải thích sự liên quan của AMA trong PBC.
     • Pyruvate dehydrogenase và các kháng nguyên ty thể khác được biểu hiện bất thường trên bề mặt lòng ống của các tế bào biểu mô đường mật từ bệnh nhân PBC nhưng không có ở các đối tượng đối chứng hoặc bệnh nhân viêm đường mật xơ hóa tiên phát.
     • Pyruvate dehydrogenase E2 được biểu hiện trong các tế bào biểu mô ống mật trước khi xảy ra độc tế bào T-lymphocyte.
   • Các kháng nguyên ty thể không đặc hiệu cho mô.
   • Không có sự tương quan nào giữa sự hiện diện hoặc hiệu giá của AMA và mức độ nặng của diễn tiến PBC; hiệu giá kháng thể có thể giảm khi điều trị.
   • Hiệu giá cao của AMA có thể được gây ra ở động vật thí nghiệm bằng cách tiêm chủng với pyruvate dehydrogenase tinh khiết của người, nhưng những động vật này không phát triển bệnh gan; việc gây ra viêm đường mật tự miễn với AMA sau khi tiêm chủng xenobiotic hóa học (axit 2-octynoic) hoặc nhiễm Escherichia coli ở những con chuột dễ bị tự miễn đã được báo cáo.
   • Thao tác di truyền trên chuột (ví dụ, chuột NOD.c3c4 đồng gen hoặc nhiều khuyết tật khác nhau ảnh hưởng đến con đường T-điều hòa bao gồm thiếu hụt FOXP3; rối loạn chức năng thụ thể IL2 alpha; biểu hiện của thụ thể yếu tố tăng trưởng biến đổi [TGF] β dạng trội âm trên tế bào T CD4+; knockout chất trao đổi anion 2) dẫn đến sản xuất AMA và bệnh đường mật tự miễn với một số đặc điểm gợi nhớ đến PBC.
2. Các tự kháng thể lưu hành khác
   a. Kháng thể kháng nhân (Antinuclear antibodies – ANA)
   * Kiểu hình huỳnh quang miễn dịch rất đặc hiệu cho PBC, do đó sự hiện diện của ANA dạng chấm nhân đa dạng (sp100) hoặc ANA dạng viền màng (gp210) có thể có giá trị chẩn đoán ở những bệnh nhân âm tính với AMA.
   b. Kháng thể kháng tâm động (Anticentromere antibodies)
   * Các nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân dương tính với gp210 có xu hướng có diễn tiến bệnh nặng hơn với suy gan, trong khi những bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng tâm động có xu hướng có kiểu hình tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
3. Immunoglobulin huyết thanh
   a. Nồng độ immunoglobulin M (IgM) huyết thanh tăng, có tính phản ứng miễn dịch và dễ kết tủa lạnh cao.
   b. Có thể có kết quả dương tính giả với các xét nghiệm phát hiện phức hợp miễn dịch.
4. Liên quan với các bệnh tự miễn khác
   a. Xơ cứng bì
   b. Hội chứng Sjögren
   c. Bệnh celiac
   d. Viêm tuyến giáp hoặc suy giáp
   e. Viêm khớp dạng thấp hoặc lupus ban đỏ hệ thống
5. Bất thường về miễn dịch tế bào
   a. Giảm chức năng và số lượng tế bào T-điều hòa đã được báo cáo.
   b. Giảm số lượng tế bào T-lymphocyte lưu hành nhưng tăng số lượng tế bào T hỗ trợ nang lympho.
   c. Tăng tế bào Th17 trong gan.
   d. Tích tụ các tế bào T-lymphocyte trong các khoảng cửa của gan.

Sinh bệnh học

1. Viêm đường mật u hạt không sinh mủ mạn tính là một mô tả chính xác hơn về bệnh so với PBC, với ít nhất hai quá trình liên quan dẫn đến tổn thương gan (Hình 16.1).
2. Quá trình đầu tiên là sự phá hủy mạn tính, thường là dạng u hạt, của các ống mật nhỏ, có lẽ do các tế bào lympho hoạt hóa qua trung gian. Tổn thương ống mật phá hủy ban đầu trong PBC là do các tế bào T-lymphocyte gây độc tế bào. Viêm gan vùng chuyển tiếp có thể hiện diện (5% đến 10%), nhưng liệu đây chỉ là một khía cạnh của PBC hay là viêm gan tự miễn cùng tồn tại vẫn còn gây tranh cãi. Tuy nhiên, rõ ràng là những bệnh nhân trẻ hơn, không đáp ứng với UDCA có thể có biểu hiện bệnh nặng hơn về gan, mặc dù thường không đáp ứng với glucocorticoid.
3. Tế bào ống mật ở bệnh nhân PBC biểu hiện tăng lượng kháng nguyên HLA lớp I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) và lớp II (HLA-DR).
4. Tổn thương ống mật giống với các rối loạn qua trung gian tế bào T-lymphocyte gây độc tế bào, chẳng hạn như bệnh mảnh ghép chống chủ và thải ghép gan đồng loại.
5. Quá trình thứ hai bao gồm tổn thương hóa học đối với các tế bào gan ở những vùng gan có dòng chảy mật bị cản trở do sự phá hủy các ống mật nhỏ.
   • Xảy ra sự ứ đọng axit mật, bilirubin, đồng và các chất khác thường được bài tiết vào mật; sự hấp thu lipid và các chất hòa tan trong lipid cũng bị suy giảm.
   • Nồng độ tăng của một số chất này, chẳng hạn như axit mật, có thể làm tổn thương thêm các tế bào gan.
   • Hậu quả của sự phá hủy ống mật bao gồm viêm và sẹo ở khoảng cửa, tiến triển đến xơ gan và cuối cùng là suy gan.

Hình 16.1 Trình tự các sự kiện trong sinh bệnh học có thể có của viêm đường mật tiên phát (PBC). Nguyên nhân của PBC vẫn chưa được biết, mặc dù các yếu tố di truyền và miễn dịch dường như đóng một vai trò. MHC, Phức hợp tương hợp mô chính.*

Giải phẫu bệnh học

TỔN THƯƠNG ĐẠI THỂ

1. Gan ban đầu to ra nhưng bề mặt nhẵn.
2. Khi bệnh tiến triển, gan to hơn nữa, trở nên nốt và có hình ảnh xơ gan đại thể với sự nhiễm mật. Cuối cùng, kích thước gan có thể giảm trong giai đoạn cuối của bệnh.
3. Tần suất sỏi mật tăng được ghi nhận (khoảng 40% bệnh nhân).
4. Tần suất tăng sản nốt tái tạo (nodular regenerative hyperplasia – NRH) tăng được quan sát thấy trong giai đoạn đầu của PBC. Mặc dù giãn tĩnh mạch thực quản và tăng áp lực tĩnh mạch cửa thường phản ánh xơ gan, tăng áp lực tĩnh mạch cửa trước xoang có thể phát triển do NRH ở những bệnh nhân PBC chưa bị xơ gan.
5. Các hạch bạch huyết to do tăng sản phản ứng lành tính có thể được thấy ở rốn gan và xung quanh động mạch chủ và tĩnh mạch chủ dưới; phát hiện này cần được phân biệt với u lympho.

TỔN THƯƠNG MÔ HỌC

1. Bốn giai đoạn mô học của PBC được công nhận.
2. Phân giai đoạn mô học đã bị thay thế bởi đáp ứng sinh hóa với điều trị như một công cụ tiên lượng, do đó làm giảm nhu cầu sinh thiết gan, và vì vậy không được khuyến nghị trong thực hành lâm sàng. Các dấu ấn không xâm lấn của xơ hóa, đặc biệt là đo độ đàn hồi gan bằng siêu âm, đang ngày càng được sử dụng.

Hình 16.2 Mô bệnh học tổn thương ống mật điển hình giai đoạn I của viêm đường mật tiên phát. Lớp tế bào biểu mô lót một ống mật nhỏ bị thâm nhiễm bởi các tế bào lympho (nhuộm hematoxylin và eosin [H&E]).

3. Những cân nhắc khi diễn giải phân giai đoạn sinh thiết gan
   a. Sự liên quan của bệnh có thể không đồng nhất và có thể bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi do lấy mẫu.
   b. Một vài giai đoạn có thể được thấy trên cùng một mẫu sinh thiết; theo quy ước, phân giai đoạn dựa trên tổn thương tiến triển nhất được thấy trên mẫu sinh thiết.
   c. Vì PBC ngày càng được chẩn đoán ở giai đoạn sớm, nên hiện nay ít có khả năng tìm thấy các phát hiện bệnh học đặc trưng trên các mẫu sinh thiết kim hơn so với trước đây.
4. Các giai đoạn mô học tiêu chuẩn
   a. Giai đoạn I
   * Các ống mật bị tổn thương thường được bao quanh bởi một đám thâm nhiễm dày đặc các tế bào đơn nhân, hầu hết là tế bào lympho (Hình 16.2).
   * Những tổn thương phá hủy không đối xứng, điển hình của các ống mật gian tiểu thùy này nằm rải rác không đều khắp các khoảng cửa và thường chỉ được thấy trên các mẫu sinh thiết phẫu thuật lớn của gan, nơi có sự hiện diện đầy đủ của các ống mật nhỏ.
   * Viêm chỉ giới hạn trong các khoảng cửa.
   b. Giai đoạn II
   * Tổn thương lan rộng hơn nhưng ít đặc hiệu hơn.
   * Có thể thấy rõ sự giảm số lượng các ống mật bình thường trong các khoảng cửa và tăng số lượng các ống mật không điển hình, hình thành kém với lòng ống có hình dạng không đều (Hình 16.3).
   * Xơ hóa khoảng cửa lan tỏa và thâm nhiễm tế bào đơn nhân được thấy trong các khoảng cửa. Viêm có thể lan vào các khu vực quanh khoảng cửa xung quanh.
   * Số lượng ống mật giảm trong một mẫu sinh thiết kim gan không có gì đặc biệt khác nên cảnh báo về khả năng mắc PBC.
   c. Giai đoạn III
   * Tương tự như giai đoạn II, ngoại trừ các vách xơ kéo dài ra ngoài các khoảng cửa và hình thành các cầu nối từ khoảng cửa đến khoảng cửa (Hình 16.4).
   d. Giai đoạn IV
   * Đại diện cho giai đoạn cuối của tổn thương, với xơ gan rõ và các nốt tái tạo (Hình 16.5).
   * Các phát hiện có thể không thể phân biệt được với các loại xơ gan khác; tuy nhiên, sự khan hiếm các ống mật bình thường trong các khu vực sẹo gợi ý khả năng mắc PBC.
5. Các hệ thống tính điểm bệnh học mới hơn đánh giá mức độ xơ hóa (xơ hóa khoảng cửa/quanh khoảng cửa/ít vách ngăn/nhiều vách ngăn/xơ gan); các mức độ viêm gan vùng chuyển tiếp tế bào lympho và giảm ống mật (tỷ lệ ống mật—tức là, tỷ lệ giữa số lượng khoảng cửa có ống mật so với tổng số khoảng cửa); hoặc giai đoạn PBC (xơ hóa, mất ống mật, và sự lắng đọng protein gắn đồng) và mức độ hoạt động hoại tử-viêm (viêm đường mật và viêm gan).

Hình 16.3 Mô bệnh học giai đoạn II của viêm đường mật tiên phát. Tăng sản ống mật không điển hình được thấy. Các ống mật ngoằn ngoèo có thể nhìn thấy, với thâm nhiễm tế bào viêm bao gồm chủ yếu là tế bào lympho và một vài bạch cầu trung tính (nhuộm H&E).

Hình 16.4 Mô bệnh học giai đoạn III của viêm đường mật tiên phát. Một vách xơ từ khoảng cửa đến khoảng cửa được thể hiện trên hình ảnh độ phóng đại thấp này (nhuộm Masson trichrome).

Hình 16.5 Mô bệnh học giai đoạn IV của viêm đường mật tiên phát. Một u hạt không hoại tử bã đậu có thể nhìn thấy ở trung tâm của một nốt. Các khoảng cửa được nối với nhau bằng các dải mô liên kết và tế bào viêm (nhuộm Masson trichrome).

Đặc điểm lâm sàng

TRIỆU CHỨNG

Khoảng hai phần ba bệnh nhân không có triệu chứng tại thời điểm chẩn đoán ban đầu. Các triệu chứng và dấu hiệu của PBC một phần phản ánh tình trạng ứ mật.

1. Mệt mỏi
   • Triệu chứng phổ biến nhất, nhưng được báo cáo khác nhau tùy thuộc vào phương pháp xác định.
   • Không đặc hiệu cho PBC; thấy trong các bệnh gan và không do gan khác.
   • Cần xem xét các giải thích khác, chẳng hạn như trầm cảm, thiếu máu, ngưng thở khi ngủ, suy giáp, thiếu sắt và suy thượng thận.
2. Ngứa
   • Sinh bệnh học chưa rõ; ngứa không chỉ do sự ứ đọng của các axit mật chính và phụ tự nhiên mà có khả năng do một chất khác thường được bài tiết vào mật gây ra.
   • Tăng trương lực hệ opioid liên quan đến ứ mật mạn tính đã được đề xuất là một yếu tố căn nguyên tiềm năng.
   • Hoạt động autotaxin huyết thanh và nồng độ lysophosphatidic đã được chứng minh có tương quan với cường độ ngứa và có thể là mục tiêu điều trị tiềm năng.
   • Đặc trưng là ngứa nặng hơn vào giờ đi ngủ.
   • Ban đầu có thể phát triển trong ba tháng cuối của thai kỳ và kéo dài sau khi sinh.
   • Nghịch lý là, ngứa thường cải thiện khi bệnh tiến triển.
   • UDCA không phải là một phương pháp điều trị ngứa và có thể làm ngứa trầm trọng hơn. Các chất chủ vận thụ thể Farnesoid X như axit obeticholic cũng có thể làm ngứa trầm trọng hơn; việc điều chỉnh liều và điều trị triệu chứng ngứa đồng thời đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc cải thiện ngứa ở những bệnh nhân dùng axit obeticholic.
3. Loãng xương
   • Bệnh xương giảm mật độ (osteopenic) xảy ra ở ít nhất 25% bệnh nhân PBC; sinh bệnh học vẫn chưa rõ ràng nhưng dường như phản ánh sự giảm chu chuyển xương cũng như mức độ nặng của bệnh gan.
   • Nhuyễn xương (osteomalacia) không phổ biến.
   • Các triệu chứng lâm sàng của loãng xương không thường gặp, nhưng khi có, chúng liên quan đến gãy xương tự phát hoặc do va chạm nhẹ.
4. Kém hấp thu
   • Hiện là một biểu hiện lâm sàng không phổ biến; trước đây nó được ghi nhận ở những bệnh nhân bị ứ mật kéo dài.
   • Sự suy giảm bài tiết mật dẫn đến giảm nồng độ axit mật trong lòng ruột; nồng độ axit mật có thể giảm xuống dưới nồng độ micelle tới hạn và không đủ để tiêu hóa và hấp thu hoàn toàn các triglyceride trung tính trong chế độ ăn.
   • Bệnh nhân có thể bị tiêu chảy về đêm, phân có mùi hôi, khối lượng lớn, hoặc sụt cân mặc dù ăn ngon miệng và tăng lượng calo nạp vào.
   • Có thể có tình trạng kém hấp thu các vitamin tan trong chất béo A, D, E, K và canxi; quáng gà là một triệu chứng đặc biệt quan trọng của thiếu vitamin A.
   • Suy tụy cũng có thể góp phần vào tình trạng kém hấp thu; điều này rất có thể xảy ra ở những bệnh nhân có hội chứng sicca đồng thời.
5. Phức hợp Sicca
   • Sự kết hợp giữa khô mắt, khô miệng và khô âm đạo này là một phàn nàn thường gặp ở bệnh nhân PBC.
   • Một số bệnh nhân có hội chứng Sjögren tiên phát, mặc dù hầu hết những người có phức hợp sicca thì không.
6. Đau bụng hạ sườn phải
   • Cơn đau không đặc hiệu được mô tả bởi tới một phần ba bệnh nhân mà không có giải thích lâm sàng hoặc X-quang rõ ràng.
7. Đau khớp và đau xương
   • Thường được báo cáo; cũng có thể chỉ ra viêm khớp viêm đồng thời.

KHÁM THỰC THỂ