[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 16. Viêm đường mật tiên phát

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022 Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng CHƯƠNG 16: VIÊM ĐƯỜNG MẬT TIÊN PHÁT Primary Biliary Cholangitis Gwilym J. Webb BM BCh, MA, MRCP and Gideon M. Hirschfield MB BChir, PhD, FRCP Handbook of Liver Disease, Chapter 16, 217-232 NHỮNG ĐIỂM CHÍNH Viêm đường mật tiên phát (Primary biliary cholangitis – PBC, trước đây gọi là xơ gan ứ mật tiên phát) là một bệnh gan ứ mật mạn tính thường ảnh hưởng đến phụ nữ trung niên. Sinh bệnh học của bệnh bao gồm sự kết hợp của các yếu tố môi trường và di truyền. Các nghiên cứu di truyền cho thấy kháng nguyên bạch cầu người (human leukocyte antigen – HLA) và trục tín hiệu tế bào T hỗ trợ typ 1 (Th1)/interleukin-12 có liên quan đặc biệt về mặt sinh học đến nguồn gốc của bệnh viêm đường mật tế bào lympho ở các ống mật nhỏ tự miễn này. Hầu hết bệnh nhân không có triệu chứng tại thời điểm chẩn đoán; mức độ nặng của triệu chứng không phải lúc nào cũng tương quan với mức độ nặng của bệnh, và gánh nặng triệu chứng có thể làm suy giảm đáng kể chất lượng cuộc sống. Sự kết hợp của các chỉ số xét nghiệm sinh hóa gan ứ mật dai dẳng, hình ảnh đường mật bình thường và sự hiện diện của kháng thể kháng ty thể (antimitochondrial antibodies – AMA) hoặc kháng thể kháng nhân đặc hiệu thường đủ để chẩn đoán PBC. Các hướng dẫn đồng thuận không khuyến nghị sinh thiết gan trừ khi có nghi ngờ về chẩn đoán hoặc không có kháng thể. Các hướng dẫn điều trị khuyến nghị nên sử dụng axit ursodeoxycholic (ursodeoxycholic acid – UDCA) cho tất cả bệnh nhân PBC. Việc không có đáp ứng sinh hóa với điều trị có liên quan đến một kết cục xấu hơn. Việc xác định các liệu pháp thay thế đã gặp nhiều khó khăn. Dữ liệu ngẫu nhiên không cung cấp bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng methotrexate hoặc colchicine. Hiệu quả của fenofibrate và bezafibrate vẫn còn mang tính giai thoại, với những lo ngại về tính an toàn. Chất chủ vận thụ thể farnesoid X (farnesoid X-receptor – FXR) là axit obeticholic (obeticholic acid – OCA) có hiệu quả sinh hóa ở những bệnh nhân không đáp ứng với UDCA và đã hoàn thành thành công các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn 2 và 3, với việc đánh giá hiệu quả lâu dài ở những bệnh nhân bệnh gan tiến triển đang được tiến hành. OCA hiện đã được cấp phép tại Hoa Kỳ và được khuyến nghị là liệu pháp cho những bệnh nhân không có đáp ứng sinh hóa với UDCA hoặc không dung nạp UDCA. Ghép gan (Liver transplantation – LT) là một phương pháp điều trị hiệu quả cho PBC ở những bệnh nhân đáp ứng các chỉ định ghép tiêu chuẩn; ngứa khó chữa đôi khi là một chỉ định cho LT khi không có suy gan; mệt mỏi thì không. Thay đổi danh pháp Các tuyên bố đồng thuận dựa trên phản hồi của bệnh nhân đã hỗ trợ việc thay đổi tên từ xơ gan ứ mật tiên phát (primary biliary cirrhosis) thành viêm đường mật tiên phát (primary biliary cholangitis). Cuối cùng, một tỷ lệ cao bệnh nhân vẫn tiến triển đến xơ gan và cần được theo dõi tầm soát ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma – HCC). Dịch tễ học PBC là một bệnh chiếm ưu thế ở nữ (90% đến 95%) được ghi nhận ở tất cả các dân tộc. Bệnh dường như ít gặp hơn ở người Mỹ gốc Phi nhưng được báo cáo là thường xuyên hơn ở một số quần thể như các bộ lạc bản địa Canada (Canadian First Nations). Ước tính cứ 1000 phụ nữ trên 40 tuổi thì có 1 người mắc PBC. Một phân tích tổng hợp đã cho thấy tỷ lệ mắc mới từ 0,33 đến 5,8 trên 100.000 người/năm và tỷ lệ hiện mắc từ 1,91 đến 40,2 trên 100.000 người, với tỷ lệ hiện mắc ngày càng tăng theo thời gian. Tuổi khởi phát dao động từ 30 đến 70 tuổi, và chẩn đoán PBC ngày càng được thực hiện khi sàng lọc hoặc khảo sát các bệnh lý khác phát hiện các chỉ số xét nghiệm sinh hóa gan bất thường. Mặc dù phản ứng AMA ở trẻ em đã được ghi nhận, chẩn đoán PBC trước tuổi dậy thì chưa được báo cáo. Tuổi khởi phát trẻ hơn (<50) thường liên quan đến bệnh tiến triển nhanh hơn và không đáp ứng với UDCA. Tỷ lệ ghép gan cho PBC đã giảm nhờ việc sử dụng rộng rãi UDCA, nhưng một số bệnh nhân, thường là những người khởi phát ở tuổi trẻ hơn, vẫn tiếp tục tiến triển đến mất bù. Di truyền học Các yếu tố di truyền đóng một vai trò trong PBC, mặc dù rối loạn này không chỉ là hậu quả của một đột biến gen duy nhất. Khoảng 1 trong 20 bệnh nhân có một thành viên trong gia đình bị ảnh hưởng bởi PBC. Bệnh nhân và các thành viên gia đình của họ có nhiều khả năng mắc các bệnh tự miễn khác, đặc biệt là bệnh celiac và xơ cứng bì. Sự thiếu tương hợp hoàn toàn đối với PBC ở các cặp song sinh cùng trứng cho thấy các yếu tố môi trường cũng quan trọng; các yếu tố hợp lý được đề xuất bao gồm phơi nhiễm với xenobiotic và sự bắt chước phân tử từ nhiễm trùng. Hút thuốc là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với mức độ nặng và sự tiến triển của bệnh. Mối liên quan với các biến thể trong locus HLA lớp II đã được xác định nhưng chưa được hiểu rõ về mặt cơ chế. Các xét nghiệm liên kết toàn bộ bộ gen (genome-wide association testing) và các nghiên cứu lặp lại đã xác định các biến thể trong các gen quan trọng trong con đường Th1/interleukin-12 (IL12A, IL12RB2, IRF5, NFKB1, TYK2, STAT4) là đặc biệt liên quan đến sinh bệnh học của PBC. Các biến thể trong các gen khác liên quan đến hoạt hóa tế bào T, phát triển tế bào B và T, định vị tế bào B, và trình diện kháng nguyên cũng được báo cáo. Nhiều mối liên kết di truyền của PBC – bao gồm các kháng nguyên HLA – được chia sẻ với các bệnh tự miễn khác (ví dụ: đa xơ cứng, viêm loét đại tràng, viêm khớp dạng thấp, đái tháo đường typ 1, bệnh celiac). Các đề xuất cho rằng những thay đổi trong chức năng và số lượng nhiễm sắc thể X ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với bệnh chưa được hỗ trợ bởi các nghiên cứu toàn bộ bộ gen; tuy nhiên, sự khác biệt về mức độ nặng của bệnh giữa nam và nữ đã được báo cáo. Miễn dịch học Các nghiên cứu di truyền về PBC ủng hộ quan điểm rằng các bất thường miễn dịch là nền tảng của căn bệnh tự miễn điển hình này. Các thay đổi miễn dịch được xác định ở bệnh nhân PBC bao gồm: Kháng thể kháng ty thể (AMA) a. Được phát hiện ở 95% bệnh nhân PBC. b. Không ảnh hưởng đến diễn tiến hoặc đáp ứng điều trị của PBC. c. Có thể thấy trong các bệnh gan khác, bao gồm suy gan cấp, tổn thương do thuốc, và viêm gan tự miễn. d. Tồn tại dai dẳng sau ghép gan. e. Là một họ các kháng thể phản ứng với các kháng nguyên khác nhau bên trong ty thể. AMA PDH-E2 Tự kháng thể chính được tìm thấy trong PBC. Chủ yếu chống lại thành phần dihydrolipoamide acyltransferase (E2) của các phức hợp ketoacid dehydrogenase trên màng trong ty thể. Pyruvate dehydrogenase là phức hợp enzyme được biết đến nhiều nhất trong số này. Anti-M4, anti-M8, và anti-M9 Các AMA khác được mô tả trong PBC nhưng không được coi là có liên quan đến chăm sóc lâm sàng. Sự tồn tại của chúng không được xác nhận trong một nghiên cứu sử dụng các protein ty thể người được nhân bản vô tính có độ tinh khiết cao làm kháng nguyên. f. Ý nghĩa Mối quan hệ giữa AMA và tổn thương ống mật qua trung gian miễn dịch vẫn chưa rõ ràng. AMA thường có trước khi bệnh biểu hiện lâm sàng. Các thay đổi sinh hóa đối với phức hợp pyruvate dehydrogenase trong quá trình apoptosis của tế bào biểu mô đường mật dường như quan trọng trong việc giải thích sự liên quan của AMA trong PBC. Pyruvate dehydrogenase và các kháng nguyên ty thể khác được biểu hiện bất thường trên bề mặt lòng ống của các tế bào biểu mô đường mật từ bệnh nhân PBC nhưng không có ở các đối tượng đối chứng hoặc bệnh nhân viêm đường mật xơ hóa tiên phát. Pyruvate dehydrogenase E2 được biểu hiện trong các tế bào biểu mô ống mật trước khi xảy ra độc tế bào T-lymphocyte. Các kháng nguyên ty thể không đặc hiệu cho mô. Không có sự tương quan nào giữa sự hiện diện hoặc hiệu giá của AMA và mức độ nặng của diễn tiến PBC; hiệu giá kháng thể có thể giảm khi điều trị. Hiệu giá cao của AMA có thể được gây ra ở động vật thí nghiệm bằng cách tiêm chủng với pyruvate dehydrogenase tinh khiết của người, nhưng những động vật này không phát triển bệnh gan; việc gây ra viêm đường mật tự miễn với AMA sau khi tiêm chủng xenobiotic hóa học (axit 2-octynoic) hoặc nhiễm Escherichia coli ở những con chuột dễ bị tự miễn đã được báo cáo. Thao tác di truyền trên chuột (ví dụ, chuột NOD.c3c4 đồng gen hoặc nhiều khuyết tật khác nhau ảnh hưởng đến con đường T-điều hòa bao gồm thiếu hụt FOXP3; rối loạn chức năng thụ thể IL2 alpha; biểu hiện của thụ thể yếu tố tăng trưởng biến đổi [TGF] β dạng trội âm trên tế bào T CD4+; knockout chất trao đổi anion 2) dẫn đến sản xuất AMA và bệnh đường mật tự miễn với một số đặc điểm gợi nhớ đến PBC. Các tự kháng thể lưu hành khác a. Kháng thể kháng nhân (Antinuclear antibodies – ANA) * Kiểu hình huỳnh quang miễn dịch rất đặc hiệu cho PBC, do đó sự hiện diện của ANA dạng chấm nhân đa dạng (sp100) hoặc ANA dạng viền màng (gp210) có thể có giá trị chẩn đoán ở những bệnh nhân âm tính với AMA. b. Kháng thể kháng tâm động (Anticentromere antibodies) * Các nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân dương tính với gp210 có xu hướng có diễn tiến bệnh nặng hơn với suy gan, trong khi những bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng tâm động có xu hướng có kiểu hình tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Immunoglobulin huyết thanh a. Nồng độ immunoglobulin M (IgM) huyết thanh tăng, có tính phản ứng miễn dịch và dễ kết tủa lạnh cao. b. Có thể có kết quả dương tính giả với các xét nghiệm phát hiện phức hợp miễn dịch. Liên quan với các bệnh tự miễn khác a. Xơ cứng bì b. Hội chứng Sjögren c. Bệnh celiac d. Viêm tuyến giáp hoặc suy giáp e. Viêm khớp dạng thấp hoặc lupus ban đỏ hệ thống Bất thường về miễn dịch tế bào a. Giảm chức năng và số lượng tế bào T-điều hòa đã được báo cáo. b. Giảm số lượng tế bào T-lymphocyte lưu hành nhưng tăng số lượng tế bào T hỗ trợ nang lympho. c. Tăng tế bào Th17 trong gan. d. Tích tụ các tế bào T-lymphocyte trong các khoảng cửa của gan. Sinh bệnh học Viêm đường mật u hạt không sinh mủ mạn tính là một mô tả chính xác hơn về bệnh so với PBC, với ít nhất hai quá trình liên quan dẫn đến tổn thương gan (Hình 16.1). Quá trình đầu tiên là sự phá hủy mạn tính, thường là dạng u hạt, của các ống mật nhỏ, có lẽ do các tế bào lympho hoạt hóa qua trung gian. Tổn thương ống mật phá hủy ban đầu trong PBC là do các tế bào T-lymphocyte gây độc tế bào. Viêm gan vùng chuyển tiếp có thể hiện diện (5% đến 10%), nhưng liệu đây chỉ là một khía cạnh của PBC hay là viêm gan tự miễn cùng tồn tại vẫn còn gây tranh cãi. Tuy nhiên, rõ ràng là những bệnh nhân trẻ hơn, không đáp ứng với UDCA có thể có biểu hiện bệnh nặng hơn về gan, mặc dù thường không đáp ứng với glucocorticoid. Tế bào ống mật ở bệnh…