[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan. Chương 8. Bệnh gan do rượu

[Sách dịch] Sổ tay Bệnh Gan – Handbook of Liver Disease – (C) NXB Elsevier, 2022
Dịch và chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

CHƯƠNG 8. BỆNH GAN DO RƯỢU
Alcoholic Liver Disease
Steve S. Choi MD and Anna Mae Diehl MD
Handbook of Liver Disease, Chapter 8, 109-120

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

1. Bệnh gan do rượu (alcoholic liver disease – ALD) vẫn là một trong những dạng bệnh gan phổ biến nhất ở Hoa Kỳ. Trên toàn thế giới, nhiều nghiên cứu dịch tễ học đã xác nhận mối tương quan giữa mức tiêu thụ rượu bình quân đầu người và số ca tử vong liên quan đến gan.
2. Nguy cơ nhiễm độc gan tăng lên nếu vượt quá một ngưỡng tiêu thụ rượu nhất định; tuy nhiên, ngay cả việc tiêu thụ nhiều và liên tục cũng không thường xuyên gây ra xơ gan. Các biến số ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh gan mạn tính bao gồm đa hình thái di truyền của các enzyme chuyển hóa rượu, sự khác biệt về giới tính, tình trạng dinh dưỡng, đồng nhiễm viêm gan siêu vi, tiếp xúc với thuốc hoặc độc chất, và các yếu tố miễn dịch.
3. Bệnh gan do rượu bao gồm một phổ các bất thường về mô học: Nhiễm mỡ (gan nhiễm mỡ), viêm gan nhiễm mỡ (viêm gan do rượu), và xơ gan (khi quá trình xơ hóa chiếm ưu thế). Nhiễm mỡ và viêm gan nhiễm mỡ không nhất thiết tiến triển và chúng cũng có thể phát triển trên nền gan đã bị xơ.
4. Điều trị bệnh gan do rượu bao gồm ngưng tiêu thụ rượu, điều trị các biến chứng ngoài gan của nghiện rượu (rối loạn điện giải, hội chứng cai, rối loạn chức năng tim, dinh dưỡng kém, viêm tụy, bệnh lý dạ dày, nhiễm trùng), điều trị viêm gan do rượu nặng, và quản lý các di chứng của xơ gan (cổ trướng, xuất huyết do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, bệnh não gan). Ghép gan có lợi ở những bệnh nhân kiêng rượu được chọn lọc bị xơ gan mất bù.

Tổng quan

1. Rượu được sử dụng bởi gần 75% người Mỹ. Do đó, lạm dụng và lệ thuộc rượu là tình trạng phổ biến, với tỷ lệ hiện mắc trong 12 tháng và trọn đời lần lượt là 13,9% và 29,1%.
2. Bệnh gan do rượu là một trong những hậu quả y khoa nghiêm trọng nhất của việc lạm dụng rượu kéo dài và là nguyên nhân phổ biến nhất gây xơ gan ở thế giới phương Tây. Bệnh gan do rượu chiếm khoảng 50% số ca tử vong do xơ gan ở Hoa Kỳ vào năm 2013.
3. Tỷ lệ lạm dụng và lệ thuộc rượu ở nam giới (18%) cao hơn nữ giới (10%) và ở người da trắng cao hơn người da đen; tuy nhiên, dân số da đen lại dễ tiến triển bệnh gan thành xơ gan hơn.
4. Tỷ lệ lạm dụng và lệ thuộc rượu thường nghịch biến với tuổi tác, với các nhóm tuổi trẻ có khả năng mắc rối loạn do rượu cao nhất; tuy nhiên, tỷ lệ lạm dụng và lệ thuộc rượu đã tăng lên ở người lớn từ 60 tuổi trở lên.

CHẨN ĐOÁN LỆ THUỘC VÀ LẠM DỤNG RƯỢU

1. Lệ thuộc rượu (yêu cầu ba tiêu chí):
   • Thường xuyên uống đồ uống có cồn với lượng lớn hơn hoặc trong thời gian dài hơn dự định.
   • Thèm muốn rượu dai dẳng hoặc có một hay nhiều nỗ lực không thành công để cắt giảm hoặc kiểm soát việc sử dụng.
   • Dành nhiều thời gian để có được rượu, uống rượu, hoặc hồi phục sau tác dụng của nó.
   • Tái diễn sử dụng vào những thời điểm mà việc sử dụng rượu gây nguy hiểm về thể chất (ví dụ, lái xe khi say rượu) hoặc thường xuyên có triệu chứng say hoặc cai rượu mặc dù có các nghĩa vụ quan trọng tại nơi làm việc, trường học hoặc ở nhà.
   • Ngừng hoặc giảm các hoạt động xã hội, nghề nghiệp hoặc giải trí vì rượu.
   • Tiếp tục sử dụng rượu mặc dù biết rằng mình đang có các vấn đề xã hội, tâm lý hoặc thể chất dai dẳng hoặc tái diễn do rượu gây ra hoặc làm trầm trọng thêm.
   • Dung nạp rõ rệt: Cần tăng đáng kể lượng rượu (tăng ít nhất 50%) để đạt được trạng thái say hoặc hiệu quả mong muốn hoặc hiệu quả giảm đi rõ rệt khi tiếp tục sử dụng cùng một lượng.
   • Có các triệu chứng cai rượu đặc trưng.
   • Uống rượu để giảm bớt hoặc tránh các triệu chứng cai rượu.
2. Lạm dụng rượu (yêu cầu một tiêu chí):
   • Tiếp tục sử dụng mặc dù biết rằng mình đang có một vấn đề xã hội, nghề nghiệp, tâm lý hoặc thể chất dai dẳng hoặc tái diễn do việc sử dụng chất đó gây ra hoặc làm trầm trọng thêm.
   • Tái diễn sử dụng trong các tình huống mà việc sử dụng nó gây nguy hiểm về thể chất.

SÀNG LỌC CÁC VẤN ĐỀ LIÊN QUAN ĐẾN RƯỢU

Bảng câu hỏi CAGE:

a. Bạn đã bao giờ cảm thấy mình nên Cut down (cắt giảm) việc uống rượu chưa?
b. Mọi người có làm bạn Annoyed (khó chịu) khi chỉ trích việc uống rượu của bạn không?
c. Bạn đã bao giờ cảm thấy tồi tệ hoặc Guilty (có lỗi) về việc uống rượu của mình chưa?
d. Bạn đã bao giờ phải uống một ly vào buổi sáng sớm (Eye opener – khai vị) để trấn tĩnh thần kinh hoặc hết cảm giác nôn nao sau khi say chưa?

Hai hoặc nhiều câu trả lời khẳng định ngụ ý sự hiện diện của một rối loạn do rượu.

Trắc nghiệm nhận diện rối loạn sử dụng rượu (AUDIT)

Được phát triển bởi Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Trắc nghiệm nhận diện rối loạn sử dụng rượu (Alcohol Use Disorders Identification Test – AUDIT) là một phương pháp đơn giản để sàng lọc việc uống rượu quá mức, có thể được thực hiện dưới dạng phỏng vấn hoặc bảng câu hỏi tự điền (Bảng 8.1). Bằng cách chuẩn hóa hàm lượng cồn, AUDIT có thể đánh giá mức tiêu thụ rượu, hành vi uống rượu và các vấn đề liên quan đến rượu.

Bảng 8.1 Bảng câu hỏi AUDIT (Phiên bản tự báo cáo)

Chú thích: Với tổng điểm từ 8 đến 15, khuyến nghị đưa ra lời khuyên đơn giản tập trung vào việc giảm uống rượu nguy hại. Đối với điểm từ 16 đến 19, khuyến nghị tư vấn ngắn gọn và tiếp tục theo dõi. Đối với điểm từ 20 trở lên, khuyến nghị đánh giá chẩn đoán thêm về tình trạng lệ thuộc rượu.

Các yếu tố nguy cơ của bệnh gan do rượu

1. Trong tất cả các xã hội được nghiên cứu, tồn tại một mối tương quan thuận giữa mức tiêu thụ rượu bình quân đầu người và tần suất mắc bệnh xơ gan.
2. Lượng rượu uống vào và thời gian uống có tương quan với tỷ lệ mắc bệnh gan liên quan đến rượu.
3. Trên một ngưỡng tiêu thụ rượu hàng ngày (ước tính là 60 đến 80 g/ngày đối với nam và 20 g/ngày đối với nữ), nguy cơ nhiễm độc gan tăng lên đáng kể.
4. Mặc dù tiêu thụ rượu hàng ngày ở mức cao và đều đặn, sự tiến triển của bệnh gan do rượu mạn tính thành xơ gan là không phổ biến. Ít hơn 20% nam giới tiêu thụ hơn hai lốc 6 lon bia mỗi ngày trong 10 năm bị xơ gan.
5. Một số ủy ban tư vấn đã khuyến nghị rằng việc tiêu thụ rượu nên được giới hạn ở mức không quá hai đơn vị mỗi ngày đối với nam giới khỏe mạnh và không quá một đơn vị mỗi ngày đối với phụ nữ khỏe mạnh không mang thai.

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỤ THỂ

1. Giới tính: Tác động độc hại của rượu trên mỗi liều ở phụ nữ lớn hơn nam giới; tuy nhiên, sự khác biệt này không thể được giải thích chỉ bằng sự khác biệt về cấu tạo cơ thể hoặc sự phân bố rượu. Hoạt độ của enzyme alcohol dehydrogenase ở niêm mạc dạ dày ở phụ nữ thấp hơn ở nam giới, do đó dẫn đến chuyển hóa rượu được hấp thu tại gan ở phụ nữ nhiều hơn.
2. Biến đổi di truyền trong các enzyme chuyển hóa rượu: Sự đa hình của các enzyme alcohol dehydrogenase và aldehyde dehydrogenase dường như bảo vệ một số người khỏi độc tính của ethanol. Những người gốc Á thường thừa hưởng một isoenzyme aldehyde dehydrogenase “chậm”, do đó làm tăng nồng độ acetaldehyde trong huyết thanh. Kết quả là phản ứng đỏ mặt, buồn nôn và khó chịu (phản ứng giống disulfiram) có thể giải thích tại sao việc sử dụng rượu thường xuyên và bệnh gan do rượu ít phổ biến hơn ở người châu Á.
3. Dinh dưỡng: Ethanol cản trở sự hấp thu ở ruột và lưu trữ các chất dinh dưỡng, đồng thời làm giảm cảm giác thèm ăn đối với các nguồn calo không phải từ rượu và có thể dẫn đến thiếu hụt protein, vitamin và khoáng chất.
4. Hiện diện của nhiễm trùng với virus hướng gan hoặc một bệnh gan mạn tính khác: Viêm gan B hoặc C cấp và mạn tính làm tăng tốc độ tiến triển của bệnh gan do rượu. Bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến béo phì và kháng insulin (tức là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu) cũng có thể cùng tồn tại với bệnh gan do rượu, và tác động kết hợp của cả hai bệnh có thể thúc đẩy tổn thương gan nghiêm trọng hơn so với khi chỉ có một trong hai bệnh.
5. Tiếp xúc đồng thời với thuốc hoặc độc chất: Tiêu thụ rượu lâu dài gây cảm ứng hoạt động của các enzyme vi thể và do đó làm tăng chuyển hóa của thuốc, dung môi và các chất lạ (xenobiotics). Ví dụ, liều điều trị của acetaminophen có thể gây tổn thương gan nghiêm trọng hơn trong bệnh gan do rượu. Tương tự, điều trị bằng hoặc tiếp xúc kéo dài với tolbutamide, isoniazid và các dung môi công nghiệp làm tăng tốc độ bệnh gan do rượu.
6. Rối loạn miễn dịch: Bệnh gan do rượu được điều chỉnh bởi những thay đổi trong hệ thống miễn dịch tế bào, bao gồm tăng phản ứng của tế bào T và B và tăng biểu hiện của các kháng nguyên phức hợp tương hợp mô chính (MHC) lớp I và lớp II DR. Nồng độ tăng của các cytokine điều hòa miễn dịch như yếu tố hoại tử khối u (TNF), interleukin (IL)-1, và IL-6 là phổ biến trong bệnh gan do rượu. Những thay đổi của hệ thống miễn dịch dịch thể bao gồm tăng nồng độ immunoglobulin lưu hành, sự hiện diện của các tự kháng thể (chống lại nhân, cơ trơn, màng tế bào gan, protein đặc hiệu của gan, và các kháng nguyên thể hyalin do rượu), và sự phát triển của các kháng thể chống lại các kháng nguyên mới, các protein bị biến đổi do phản ứng với acetaldehyde, malondialdehyde, và các gốc tự do khác nhau.
7. Thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột: Lệ thuộc rượu làm thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột. Sự rối loạn hệ vi sinh vật này thúc đẩy tăng tính thấm của ruột. Quá trình này được trung gian bởi sự tương tác của lipopolysaccharide (LPS) và peptidoglycan với thụ thể giống Toll (TLR)-4, do đó làm tăng nồng độ các cytokine tiền viêm như IL-1.
8. Tiếp tục uống rượu: Bệnh nhân bị tổn thương gan do rượu mà vẫn tiếp tục uống rượu có nguy cơ tiến triển thành xơ gan cao hơn. Ngược lại, việc kiêng rượu gần như đảm bảo sự cải thiện lâm sàng và trong nhiều trường hợp, sự thoái triển của tổn thương mô học.

Đặc điểm lâm sàng

BỆNH SỬ

1. Việc khai thác bệnh sử về thói quen uống rượu là rất cần thiết để quy kết rượu là nguyên nhân gây bệnh gan.
2. Loại đồ uống có cồn được tiêu thụ không ảnh hưởng đến khả năng phát triển nhiễm độc gan. Lượng ethanol (tính bằng gam) tiêu thụ trong rượu mạnh, rượu vang hoặc bia có thể được ước tính bằng cách nhân thể tích của đồ uống tính bằng mililít với phần trăm ethanol nguyên chất trong đồ uống đó (rượu mạnh = 40%, rượu vang = 12%, bia = 5%) nhân với trọng lượng riêng (0.8) của ethanol.
3. Bảng câu hỏi AUDIT có thể sàng lọc tình trạng lệ thuộc rượu và đánh giá mức tiêu thụ rượu cũng như hành vi uống rượu (xem Bảng 8.1).
4. Sự tiến triển bệnh nhanh hơn có khả năng xảy ra khi lạm dụng rượu đi kèm với một hoặc nhiều yếu tố sau: viêm gan siêu vi, dùng acetaminophen, béo phì, tiếp xúc với dung môi, tiền sử gia đình mắc bệnh gan do rượu, bệnh huyết sắc tố mô (hemochromatosis), bệnh Wilson, hoặc thiếu hụt alpha-1 antitrypsin.

Bảng 8.2 Các bất thường xét nghiệm trong Bệnh gan do Rượu

Chú thích: ALT, Alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase.

TRIỆU CHỨNG VÀ DẤU HIỆU

1. Các đặc điểm lâm sàng của bệnh gan do rượu rất đa dạng, từ hoàn toàn không có triệu chứng đến các biểu hiện rầm rộ của suy gan tiến triển và các biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Bởi vì tăng áp lực tĩnh mạch cửa có thể xảy ra trong viêm gan do rượu ngay cả khi chưa có xơ gan xác lập, viêm gan do rượu có thể khó phân biệt với xơ gan do rượu trừ khi thực hiện sinh thiết gan.
2. Bệnh nhân có thể có một hoặc nhiều trong số các triệu chứng sau: sốt, yếu, chán ăn, buồn nôn và nôn, mệt mỏi, lú lẫn, rối loạn chu kỳ thức-ngủ, gan to, lách to, suy mòn, vàng da, sao mạch, co cứng Dupuytren, nữ hóa tuyến vú, teo tinh hoàn, phì đại tuyến mang tai/tuyến lệ, dấu run vẫy (asterixis), vạch Muercke, móng trắng, và giảm ham muốn tình dục; tuy nhiên, không có đặc điểm nào trong số này là đặc hiệu hoặc điển hình cho bệnh gan do rượu.
3. Các di chứng khác của việc uống rượu quá mức có thể hiện diện, bao gồm bệnh cơ tim do rượu, viêm tụy và suy tụy, và nhiễm độc thần kinh.

CÁC ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM (Bảng 8.2)

Chẩn đoán

1. Chẩn đoán bệnh gan do rượu thường được thiết lập ở những bệnh nhân có bằng chứng về bệnh gan và tiền sử sử dụng rượu đáng kể. Do thiếu các triệu chứng và dấu hiệu đặc hiệu của bệnh gan do rượu, việc loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn khác gây tổn thương gan là bắt buộc.
2. Chẩn đoán hình ảnh thường không hữu ích trong việc quy kết rượu là nguyên nhân gây bệnh gan, mặc dù việc tầm soát ung thư biểu mô tế bào gan trong bối cảnh xơ gan do rượu được khuyến nghị.
3. Sinh thiết gan không phải là thiết yếu để chẩn đoán bệnh gan do rượu, nhưng nó có thể hữu ích trong việc phân giai đoạn xơ hóa và xác định sự hiện diện và tác động của các bệnh gan mạn tính khác.

Mô học và Phổ bệnh

GAN NHIỄM MỠ (STEATOSIS)

Rối loạn này là hậu quả của quá trình oxy hóa rượu. Gan nhiễm mỡ xảy ra khi điện thế oxy hóa-khử nội bào và sự chuyển hóa chất dinh dưỡng nhạy cảm với oxy hóa-khử bị rối loạn. Sự tích tụ quá mức các đương lượng khử tạo điều kiện cho các con đường chuyển hóa dẫn đến sự tích tụ lipid nội bào (Hình 8.1). Lipid dư thừa được lưu trữ trong các giọt lớn bên trong từng tế bào gan. Khi kiêng rượu, điện thế oxy hóa-khử bình thường được phục hồi, lipid được huy động và gan nhiễm mỡ thoái triển hoàn toàn. Mặc dù đã có báo cáo về các kết cục tử vong và tiến triển thành xơ gan, gan nhiễm mỡ thường được coi là một tình trạng lành tính, có thể hồi phục.

Hình 8.1 Mô bệnh học của gan nhiễm mỡ (steatosis) trong bệnh gan do rượu (nhuộm hematoxylin và eosin [H&E]).

VIÊM GAN DO RƯỢU

1. Bệnh này được đặc trưng bởi nhiễm mỡ, hoại tử tế bào gan, và viêm cấp tính (Hình 8.2). Tình trạng nhiễm mỡ rõ rệt nhất ở vùng 3 của tiểu thùy gan. Có thể thấy vật liệu dạng sợi ưa eosin đặc trưng (thể hyalin Mallory, hay thể Mallory-Denk) trong các tế bào gan phồng to (ballooned). Những sự ngưng tụ của các sợi trung gian của bộ xương tế bào này là kết quả của sự hình thành các phức hợp acetaldehyde-tubulin. Mặc dù đặc trưng cho viêm gan do rượu, chúng không đặc hiệu và cũng được thấy trong các dạng viêm gan khác. Sự thâm nhiễm tiểu thùy tập trung mạnh của các bạch cầu đa nhân trung tính phân biệt viêm gan do rượu với các loại bệnh gan khác. Trong hầu hết các loại viêm gan khác, dịch viêm bao gồm các tế bào đơn nhân chủ yếu khu trú quanh các khoảng cửa.
2. Trước đây, viêm gan do rượu được cho là điều kiện tiên quyết cho xơ gan do rượu; tuy nhiên, hiện nay người ta biết rằng acetaldehyde có thể khởi phát quá trình xơ hóa mà không cần có viêm hoại tử rõ rệt. Tuy nhiên, mức độ nghiêm trọng của hội chứng lâm sàng xảy ra ở một số bệnh nhân bị hoại tử mỡ do rượu và khả năng tổn thương này tiến triển thành xơ gan đã khiến nó trở thành mục tiêu hợp lý trong các thử nghiệm điều trị.

XƠ GAN

1. Hầu hết bệnh nhân bị gan nhiễm mỡ do rượu không bao giờ tiến triển thành xơ gan mặc dù uống rượu kéo dài và quá mức. Ở những bệnh nhân khác, sự lắng đọng xơ hóa xảy ra. Ở một số người trong số này, các đặc điểm của cả ba “giai đoạn” mô học cùng tồn tại.

Hình 8.2 Mô bệnh học của viêm gan do rượu. Lát cắt mô học này cho thấy nhiễm mỡ đại thể, thể Mallory-Denk, thâm nhiễm viêm bạch cầu trung tính và xơ hóa (H&E).

Hình 8.3 Mô bệnh học của xơ gan do rượu (H&E).

2. Tổn thương gan do rượu thường liên quan đến sự lắng đọng collagen xung quanh tĩnh mạch gan tận cùng (tức là xơ hóa quanh tĩnh mạch) và dọc theo các xoang gan. Điều này tạo ra một mô hình sẹo dạng “lưới gà” hiếm thấy ở các loại xơ gan khác.
3. Uống rượu lâu dài cũng làm suy yếu phản ứng tái tạo thường được kích hoạt bởi sự chết của tế bào gan. Điều này dẫn đến các nốt nhỏ của nhu mô tái tạo. Vì lý do này, xơ gan nốt nhỏ được thấy ở những bệnh nhân đang tích cực uống rượu (Hình 8.3).
4. Việc kiêng rượu giải phóng gan khỏi các tác động chống tăng sinh của rượu và có liên quan đến sự phát triển của xơ gan nốt lớn.

Các chỉ số đánh giá rối loạn chức năng gan trong viêm gan do rượu

Các công thức để ước tính tiên lượng ngắn hạn của bệnh nhân bị viêm gan do rượu:

1. Chỉ số Lâm sàng-Xét nghiệm Tổng hợp (CCLI): Orrego và cộng sự, vào năm 1978, đã phát triển một công thức để dự đoán tử vong ở bệnh nhân nhập viện vì viêm gan do rượu (Bảng 8.3).
2. Hàm số phân biệt Maddrey (DF): Maddrey và cộng sự, vào năm 1978, đã đơn giản hóa việc đánh giá kết cục của bệnh gan do rượu bằng cách phát triển hàm số phân biệt (DF):

   $DF=4.6\times$ (chênh lệch giữa thời gian prothrombin của bệnh nhân và chứng) + nồng độ bilirubin huyết thanh