Siêu âm Đa tham số trong Đánh giá Bệnh lý Gan Lan tỏa. CHƯƠNG 1. GÁNH NẶNG CỦA BỆNH LÝ GAN MẠN TÍNH

SIÊU ÂM ĐA THÔNG SỐ TRONG ĐÁNH GIÁ BỆNH LÝ GAN LAN TOẢ – PHƯƠNG PHÁP TIẾP CẬN THỰC TẾ
Biên tập viên chính: R. Graham Barr, Giovanna Ferraioli MD – NXB Elsevier
Biên dịch & Chú giải: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Xuất bản trực tuyến duy nhất trên các website yhoclamsang.net – sachyhoc.com bởi THƯ VIỆN MEDIPHARM. 

CHƯƠNG 1. GÁNH NẶNG CỦA BỆNH LÝ GAN MẠN TÍNH
Guillermo A. Ortiz – Guadalupe Garcia-Tsao
Introduction
Multiparametric Ultrasound for the Assessment of Diffuse Liver Disease, CHAPTER 1, 1-6

Bệnh lý gan mạn tính (Chronic Liver Disease – CLD) là nguyên nhân đáng kể làm gia tăng bệnh suất (morbidity) và tử suất (mortality), đồng thời đóng góp phần lớn vào gánh nặng bệnh tật cũng như nhu cầu sử dụng dịch vụ y tế trên toàn cầu. Ước tính mỗi năm thế giới có khoảng 2 triệu ca tử vong do CLD: 1 triệu ca liên quan đến các biến chứng của xơ gan (Cirrhosis) và 1 triệu ca liên quan đến viêm gan siêu vi (Viral Hepatitis) và ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular Carcinoma – HCC); con số này chiếm khoảng 3,5% tổng số ca tử vong trên toàn thế giới. Trong một ước tính toàn cầu năm 2019, CLD nằm trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây ra số năm sống điều chỉnh theo mức độ tàn tật (Disability-Adjusted Life-Years – DALYs) ở nam giới và xếp thứ 16 trong dân số chung. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ tử vong hiện tại được quy cho bệnh gan cũng như tỷ lệ hiện mắc (prevalence) của CLD và xơ gan có thể đang bị đánh giá thấp một cách có hệ thống.

Nghiên cứu về Gánh nặng Bệnh tật Toàn cầu (Global Burden of Disease) cho thấy tỷ lệ mắc mới (incidence) được chuẩn hóa theo tuổi của CLD và xơ gan đã tăng 13% từ năm 2000 đến năm 2017. Sự gia tăng này chủ yếu được thúc đẩy bởi tỷ lệ mắc mới xơ gan ở Châu Âu, các quần thể thu nhập cao ở Châu Á Thái Bình Dương, Đông Á, Đông Nam Á và Nam Á. Tại Hoa Kỳ, một nghiên cứu gần đây cho thấy từ năm 2007 đến 2017, tỷ lệ mắc mới của xơ gan và ung thư gan đã gia tăng 30%. Động lực chính đằng sau sự gia tăng được báo cáo của CLD nhiều khả năng liên quan đến tỷ lệ ngày càng tăng của hội chứng chuyển hóa (Metabolic Syndrome) và tình trạng lạm dụng rượu.

Dịch tễ học và sự phân bố các nguyên nhân gây CLD thay đổi theo địa lý, sắc tộc, nhóm tuổi và đang biến chuyển nhanh chóng. Trong số 1,5 tỷ người ước tính bị ảnh hưởng bởi CLD trên toàn thế giới vào năm 2017, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Nonalcoholic Fatty Liver Disease – NAFLD) chiếm 60%, viêm gan B chiếm 29%, viêm gan C chiếm 9% và bệnh gan do rượu (Alcoholic Liver Disease – ALD) chiếm 2%. Các nguyên nhân ít phổ biến hơn của CLD bao gồm các bệnh lý tự miễn và liên quan đến ứ mật như viêm gan tự miễn (Autoimmune Hepatitis), viêm đường mật mật tiên phát (Primary Biliary Cholangitis), viêm xơ hóa đường mật nguyên phát (Primary Sclerosing Cholangitis), và các bệnh lý chuyển hóa/di truyền như bệnh nhiễm sắc tố sắt mô (Hemochromatosis).

NAFLD có phổ bệnh lý rộng, bao gồm gan nhiễm mỡ đơn thuần (Simple Steatosis), viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (Nonalcoholic Steatohepatitis – NASH) và xơ gan. Rất khó để ước tính tỷ lệ hiện mắc của các giai đoạn NAFLD trong dân số chung; dựa trên chẩn đoán hình ảnh (vốn không thể phân biệt rạch ròi giữa gan nhiễm mỡ đơn thuần, xơ hóa hay xơ gan), tỷ lệ hiện mắc NAFLD ước tính trên toàn thế giới là 25%, cao nhất ở Trung Đông (32%), Nam Mỹ (31%) và Châu Á (34%). Trong một tổng quan hệ thống (Systematic Review) và phân tích gộp (Meta-Analysis) gần đây về tỷ lệ hiện mắc của NAFLD tại Hoa Kỳ, ước tính khoảng một trong ba cư dân Hoa Kỳ bị gan nhiễm mỡ, với tỷ lệ cao hơn ở người gốc Tây Ban Nha; tỷ lệ hiện mắc NASH trong nhóm bệnh nhân NAFLD tại Hoa Kỳ ước tính khoảng 32,4% dựa trên mô bệnh học và các men chuyển (Transaminases). Dựa trên 11 nghiên cứu đánh giá tình trạng xơ hóa tiến triển (Advanced Fibrosis) ở bệnh nhân NAFLD, tỷ lệ hiện mắc ước tính gần 19%.

ALD cũng có phổ bệnh lý rộng, bao gồm viêm gan do rượu (Alcoholic Hepatitis), gan nhiễm mỡ đơn thuần, viêm gan nhiễm mỡ và xơ gan. Sự tiến triển qua các giai đoạn này phụ thuộc vào việc tiếp tục sử dụng rượu, bệnh gan đồng mắc và các yếu tố nguy cơ khác như giới tính nữ và yếu tố di truyền. Ước tính lạm dụng rượu gây ra 27% số ca tử vong do bệnh gan và 30% số ca ung thư gan trên thế giới. Với mức tiêu thụ rượu gia tăng toàn cầu, gánh nặng của ALD được dự báo sẽ tiếp tục leo thang.

Phân Độ Xơ Hóa Gan

CLD đặc trưng bởi sự lắng đọng lan tỏa và tiến triển của mô xơ (fibrous tissue) nhằm đáp ứng lại tổn thương hoặc viêm gan dai dẳng. Tổn thương gan lan tỏa này gây ra những thay đổi cấu trúc và thay thế cấu trúc tiểu thùy (lobular structure) bình thường của nhu mô gan, dẫn đến hình thành xơ gan.

Về mặt mô học, xơ hóa là một dải liên tục được chia thành các mức độ khác nhau; hệ thống phân độ được sử dụng rộng rãi nhất là thang điểm xơ hóa METAVIR (METAVIR fibrosis score) – về cơ bản giống với thang điểm xơ hóa NASH – phân loại mức độ xơ hóa thành năm giai đoạn tiến triển:

• F0: Không xơ hóa.
• F1: Xơ hóa khoảng cửa (Portal Fibrosis) (hoặc xơ hóa quanh khoảng cửa).
• F2: Xơ hóa khoảng cửa và quanh khoảng cửa với sự hình thành một vài vách ngăn (septa).
• F3: Xơ hóa cầu nối (Bridging Fibrosis).
• F4: Xơ gan, đặc trưng bởi sự hình thành các nốt tân tạo được bao quanh bởi mô xơ (Hình 1.1).

Các giai đoạn xơ hóa, đặc biệt là giai đoạn 3 và 4 (giai đoạn xơ gan), có ý nghĩa tiên lượng quan trọng. Việc xác định giai đoạn giúp nhận diện những bệnh nhân CLD nào sẽ hưởng lợi từ việc chuyển đến bác sĩ chuyên khoa gan mật (Hepatologist), ai cần ưu tiên điều trị nguyên nhân gốc rễ, và ai cần bắt đầu chiến lược tầm soát để ngăn ngừa biến chứng, cụ thể là các biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (cổ trướng, xuất huyết do giãn tĩnh mạch, bệnh não gan) và sự phát triển của HCC.

Sinh thiết gan (Liver Biopsy) vẫn là tiêu chuẩn vàng (Gold Standard) để phân độ xơ hóa. Tuy nhiên, đây là một xét nghiệm chưa hoàn hảo. Độ chính xác của sinh thiết có thể bị ảnh hưởng do mẫu bệnh phẩm không đạt chuẩn, sai số do vị trí lấy mẫu (sampling variability) và sự khác biệt trong kết quả đọc giữa các bác sĩ giải phẫu bệnh (interobserver variability). Sai số do vị trí lấy mẫu là kết quả của sự phân bố không đồng nhất của tình trạng viêm và xơ hóa trong các nguyên nhân khác nhau của bệnh gan; vấn đề này đã được chứng minh là đáng kể trong NAFLD, PBC, viêm gan C (HCV) và viêm gan B (HBV). Sự khác biệt giữa các người đọc cũng không quá ngạc nhiên vì việc diễn giải mô học gan thường phức tạp; mức độ tương đồng thay đổi tùy theo đặc điểm được phân tích và mức độ xơ hóa. Mặc dù chỉ số kappa (k) chấp nhận được (khoảng 0,8) đã được ghi nhận đối với hầu hết các nguyên nhân do virus của CLD, một nghiên cứu gần đây cho thấy sự biến thiên đáng kể giữa các người đọc trong phân độ xơ hóa ở bệnh nhân NASH. Hơn nữa, sinh thiết là thủ thuật xâm lấn, tiềm ẩn các biến chứng như đau, chảy máu, tổn thương đường mật, thủng tạng lân cận, nhiễm trùng, v.v.

Hình 1.1: Diễn tiến tự nhiên của bệnh lý gan mạn tính (CLD).

Khi tổn thương gan dai dẳng, bất kể nguyên nhân là gì, mô xơ sẽ lắng đọng tiến triển làm biến dạng nhu mô gan bình thường. Thang điểm xơ hóa METAVIR chia xơ hóa thành năm giai đoạn: F0 = không xơ hóa, F1 = xơ hóa khoảng cửa không có vách ngăn, F2 = xơ hóa khoảng cửa với vách ngăn hiếm gặp, F3 = nhiều vách ngăn nhưng chưa xơ gan, và F4 = xơ gan. Xơ gan là giai đoạn cuối của CLD; có hai giai đoạn lâm sàng: còn bù (Compensated) và mất bù (Decompensated). Một bệnh nhân được coi là xơ gan mất bù khi xuất hiện xuất huyết do giãn tĩnh mạch, cổ trướng hoặc bệnh não gan (Hepatic Encephalopathy). Sự mất bù khởi phát do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, điển hình khi bệnh nhân tiến triển đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa lâm sàng (CSPH) (tức là, áp lực tĩnh mạch cửa ≥ 10 mmHg). Việc phân biệt giữa F3 và F4 là một thách thức, đặc biệt khi dùng các phương pháp không xâm lấn; khái niệm CLD tiến triển còn bù (Compensated Advanced Chronic Liver Disease – cACLD) đã được đưa ra để chỉ những bệnh nhân xơ hóa gan nặng có nguy cơ mắc CSPH và các biến chứng liên quan. CLD là một quá trình động: ở mức độ nhất định, điều trị nguyên nhân có thể đảo ngược các đặc điểm mô học và giảm áp lực tĩnh mạch cửa.

Các Giai Đoạn Của Xơ Gan

Xơ gan, giai đoạn cuối của CLD do bất kỳ nguyên nhân nào, là chẩn đoán mô học dựa trên mức độ nghiêm trọng và gánh nặng của xơ hóa. Hầu hết các biến chứng của CLD, bao gồm biến chứng liên quan đến gan (cổ trướng, xuất huyết do giãn tĩnh mạch, bệnh não gan hoặc vàng da), HCC và tử vong, thường chỉ xảy ra khi bệnh nhân đã ở giai đoạn xơ gan. Mặc dù bệnh nhân xơ hóa tiến triển (F3) cũng có tỷ lệ biến chứng và tử vong cao hơn so với giai đoạn sớm (F1, F2), nhưng giai đoạn xơ gan mới là thời điểm các biến chứng và tử suất liên quan đến gan đạt đỉnh.

Về lâm sàng, xơ gan được chia thành hai giai đoạn chính: còn bù (Compensated) và mất bù (Decompensated). Tình trạng mất bù được xác định khi xuất hiện cổ trướng (Ascites) rõ rệt (không phải loại chỉ phát hiện qua siêu âm), xuất huyết do giãn tĩnh mạch (Variceal Hemorrhage), bệnh não gan (Hepatic Encephalopathy) rõ rệt (không phải thể cận lâm sàng) và vàng da (Jaundice). Trong số này, các biến chứng liên quan đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa (cổ trướng và xuất huyết do giãn tĩnh mạch) phổ biến hơn, trong khi biến chứng liên quan đến suy gan (bệnh não gan và vàng da) xảy ra ít thường xuyên hơn do trong cơ chế bệnh sinh, tăng áp lực tĩnh mạch cửa xuất hiện trước và suy gan xuất hiện muộn hơn. Khi bệnh nhân gặp một trong các biến chứng này, tỷ lệ sống sót giảm đi đáng kể. Thực tế, yếu tố chính quyết định tử vong ở bệnh nhân xơ gan là sự xuất hiện của biến cố mất bù. Thời gian sống trung bình ở bệnh nhân xơ gan còn bù thường trên 12 năm, miễn là họ duy trì được tình trạng còn bù, trong khi ở bệnh nhân mất bù con số này là dưới 2 năm.

Xơ gan còn bù đại diện cho giai đoạn dài, không triệu chứng. Vì bệnh nhân chưa có biến chứng rõ rệt của tăng áp lực tĩnh mạch cửa hay suy gan nên chẩn đoán rất thách thức. Một số xét nghiệm đơn giản như số lượng tiểu cầu (Platelet Count), tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR), nồng độ albumin và tỷ số AST/ALT, cùng các dấu hiệu lâm sàng như lách to (Splenomegaly), gan bờ không đều/gan nốt (Nodular Liver) và tuần hoàn bàng hệ có giá trị dự đoán khác nhau. Các thông số này được tích hợp vào các thang điểm lâm sàng như chỉ số Lok, FIB-4, hoặc thang điểm xơ hóa NAFLD để ước tính xác suất xơ gan. Dù có giá trị trong việc xác định (rule in) xơ gan, chúng chưa tối ưu để loại trừ (rule out), do đó vẫn cần thiết phải sinh thiết gan trong nhiều trường hợp.

Chẩn đoán xơ gan ở giai đoạn mất bù dễ dàng hơn; bệnh nhân biểu hiện các biến cố mất bù rõ ràng và thường kèm theo các dấu hiệu thực thể hỗ trợ như lòng bàn tay son (Palmar Erythema), nốt nhện/giãn mạch dưới da (Telangiectases), sờ thấy thùy trái gan, lách to.