Sổ tay Nội tiết học Nội trú, Ấn bản thứ 2 (2025). Chương 6. TSH Bất thường không do các Nguyên nhân Phổ biến của Suy giáp Nguyên phát hoặc Nhiễm độc giáp

Sổ tay Nội tiết học Nội trú, Ấn bản thứ 2 (2025) – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Handbook of Inpatient Endocrinology, 2nd edition
Tác giả: Rajesh K. Garg, James V. Hennessey, Jeffrey R. Garber. Nhà xuất bản: Springer, 2025

Chương 6: Các giá trị Hormone Kích thích Tuyến giáp (TSH) Bất thường không do các Nguyên nhân Phổ biến của Suy giáp Nguyên phát hoặc Nhiễm độc giáp

(Abnormal Thyroid Stimulating Hormone Values That are Not Due to Common Causes of Primary Hypothyroidism or Thyrotoxicosis)
Cherry Jiang, Zsu-Zsu Chen, và James V. Hennessey

Các nguyên nhân sinh lý gây biến đổi nồng độ TSH ở bệnh nhân không có triệu chứng

Nồng độ Hormone kích thích tuyến giáp (Thyroid stimulating hormone – TSH) có thể dao động tới 40-50% trong một ngày. Nồng độ thường thấp nhất vào cuối buổi chiều và cao nhất vào ban đêm. Giá trị TSH cũng có thể cao hơn vào mùa đông. Các khoảng tham chiếu bình thường cho giá trị TSH trong phòng thí nghiệm cũng được xác định dựa trên nơi 95% giá trị TSH rơi vào trong một quần thể tình nguyện viên khỏe mạnh, có chức năng tuyến giáp bình thường đã được sàng lọc cẩn thận. Điều này có nghĩa là 5% số người có chức năng tuyến giáp bình thường vẫn có thể có giá trị TSH được coi là bất thường. Ngoài ra, các khoảng tham chiếu bình thường này có thể khác nhau dựa trên quần thể tham chiếu được nghiên cứu (Hình 6.1).

Hình 6.1 – Các nguyên nhân gây bất thường nồng độ TSH huyết thanh không do rối loạn chức năng tuyến giáp nguyên phát.

Hình này minh họa trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến giáp bình thường. Hormone giải phóng thyrotropin (TRH) được tiết ra bởi vùng hạ đồi, có tác dụng kích thích tuyến yên tiết ra hormone kích thích tuyến giáp (TSH). TSH sau đó kích thích tuyến giáp, làm tăng sản xuất thyroxine (T4) và triiodothyronine (T3); hai hormone này quay ngược lại ức chế sự tiết TRH và TSH từ vùng hạ đồi và tuyến yên (cơ chế điều hòa ngược âm tính). Các nguyên nhân gây bất thường TSH được thảo luận trong chương này được phân nhóm thành: Những nguyên nhân gây tăng TSH, Những nguyên nhân gây giảm TSH, Những nguyên nhân gây dao động TSH

Tuổi tác có thể ảnh hưởng đến giá trị TSH với mức tăng ước tính 0.3 mIU/L cho mỗi 10 năm tăng tuổi sau 30-39 tuổi. Khoảng tham chiếu bình thường của TSH cũng có thể thay đổi dựa trên sắc tộc. Trong nghiên cứu quần thể tham chiếu NHANES III, người Mỹ gốc Phi tuổi từ 30-39 có giá trị TSH thấp nhất, trong khi người Mỹ gốc Mexico từ 80 tuổi trở lên có giá trị TSH cao nhất. Những người bị béo phì và có tuyến giáp bình thường có giá trị TSH cao hơn, và có tương quan thuận với chỉ số khối cơ thể (BMI). Giảm cân thường sẽ bình thường hóa TSH ở những cá nhân này. Phụ nữ mang thai có thể có TSH thấp hơn trong tam cá nguyệt đầu tiên do tác dụng kích thích tuyến giáp của hCG. Nồng độ TSH dần trở lại khoảng tham chiếu của người không mang thai trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba.

Phát hiện các Isoform hoặc Nhiễu xét nghiệm dẫn đến giá trị TSH bất thường ở bệnh nhân có chức năng tuyến giáp bình thường

Các vấn đề trong việc phát hiện nồng độ TSH bằng xét nghiệm có thể dẫn đến các giá trị bất thường ở một bệnh nhân có chức năng tuyến giáp bình thường. Một số isoform TSH (TSH isoforms) có thể được biểu hiện ở người nhưng không có hoạt tính sinh học. Một số xét nghiệm trong phòng thí nghiệm có thể phát hiện các isoform này, dẫn đến báo cáo các giá trị TSH bất thường mà thực tế không tương quan với rối loạn chức năng trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến giáp. Các kháng thể cũng có thể gây nhiễu các xét nghiệm miễn dịch (immunoassays) được sử dụng để phát hiện nồng độ TSH. Bệnh nhân có kháng thể dị loại (heterophile antibodies – HAb) cao có thể có nồng độ TSH tăng giả tạo. Các nhà sản xuất đã cải tiến các xét nghiệm của họ để khắc phục vấn đề này, nhưng một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân vẫn có thể có hiệu giá đủ cao để gây nhiễu. Các kháng thể dị loại phổ biến nhất ở người là những kháng thể nhắm vào các kháng nguyên động vật, đặc biệt là kháng thể người kháng chuột (human anti-mouse antibodies – HAMA). Các kháng thể người nhắm vào kháng nguyên của người, chẳng hạn như yếu tố dạng thấp (rheumatoid factor), cũng có thể gây nhiễu. Cần nghi ngờ khi bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng không phù hợp với các giá trị xét nghiệm của họ. Những người có nguy cơ cao phát triển các kháng thể này là những người đã tiêm vắc-xin gần đây, truyền máu, và điều trị bằng kháng thể đơn dòng, bác sĩ thú y, và những người có công việc đòi hỏi tiếp xúc thường xuyên với động vật. Nếu có nghi ngờ về kháng thể dị loại, TSH có thể được đo bằng xét nghiệm của một nhà sản xuất khác.

Sự hiện diện của tự kháng thể TSH (TSH autoantibodies) có thể tạo ra các phức hợp TSH-immunoglobulin G (IgG) (“macro-TSH”) cũng gây nhiễu các xét nghiệm miễn dịch TSH. Điều này có thể dẫn đến giá trị TSH tăng hoặc giảm giả tạo. Các tự kháng thể này có hoạt tính miễn dịch, gây ra các giá trị xét nghiệm sai lầm, nhưng không có hoạt tính sinh học và do đó không gây rối loạn chức năng trục tuyến yên-tuyến giáp. Có sẵn các bộ kit để loại bỏ các phức hợp IgG này trước khi xử lý mẫu huyết thanh.

Kháng thể kháng ruthenium (Anti-ruthenium antibodies) cũng có thể gây nhiễu trong các xét nghiệm miễn dịch TSH. Ruthenium là một kim loại được sử dụng trong trang sức và các tiếp điểm điện. Sự hiện diện của các kháng thể này có thể dẫn đến giá trị TSH tăng hoặc giảm giả tạo.

Bổ sung biotin liều cao qua đường uống (ví dụ: >5000 µg mỗi ngày) cũng có thể gây nhiễu các xét nghiệm phát hiện TSH, thyroxine toàn phần (T4 toàn phần, total thyroxine – T4), và triiodothyronine toàn phần (T3 toàn phần, total triiodothyronine – T3). Nó có thể làm giảm TSH và tăng T3 và T4 một cách giả tạo, bắt chước tình trạng nhiễm độc giáp. Bác sĩ lâm sàng nên hỏi về việc bổ sung biotin để có thể xem xét nhiễu biotin nếu kết quả xét nghiệm không phù hợp với biểu hiện lâm sàng. Việc bổ sung biotin có thể được ngưng trước khi lấy máu để ngăn ngừa nhiễu, và y văn về thời gian ngưng biotin thay đổi từ ít nhất 2 đến 7 ngày.

Các loại thuốc có thể ảnh hưởng đến nồng độ TSH

Các loại thuốc, một số được trình bày chi tiết trong Bảng 6.1, cũng có thể ảnh hưởng đến sự tiết TSH và/hoặc làm gián đoạn trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến giáp. Thông thường, nồng độ TSH bất thường do thuốc sẽ trở lại bình thường sau khi ngưng tác nhân gây ra. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể cần điều trị kháng giáp dài hạn hoặc liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp do rối loạn chức năng tuyến giáp kéo dài. Đáng chú ý, có một số loại thuốc bao gồm iod, thuốc cản quang chứa iod và amiodarone có thể gây ra cả suy giáp và nhiễm độc giáp. Những loại thuốc này thường gây rối loạn chức năng tuyến giáp ở những bệnh nhân đã có bệnh tuyến giáp tiềm ẩn hoặc có xu hướng phát triển rối loạn chức năng (ví dụ: dương tính với kháng thể kháng giáp hoặc bướu cổ nhân). Sự phát triển của suy giáp hoặc cường giáp được quyết định bởi rối loạn tuyến giáp tiềm ẩn.

Bảng 6.1. Các loại thuốc ảnh hưởng đến TSH

Bảng được trích một phần từ Bảng 10 của Garber JR, et al. Hướng dẫn thực hành lâm sàng cho suy giáp ở người lớn. Xem Tài liệu tham khảo.

Các loại thuốc liên quan đến nồng độ TSH thấp

Truyền dopamine và các chất chủ vận dopamine, glucocorticoid liều cao, chất tương tự somatostatin bao gồm octreotide, bexarotene uống (một phối tử chọn lọc thụ thể retinoid X được sử dụng để điều trị u lympho tế bào T ở da), metformin và opiates đã được liên kết với sự ức chế giải phóng TSH và nồng độ TSH thấp. Các loại thuốc hormone tuyến giáp, bao gồm liothyronine (LT3) và levothyroxine (LT4), cũng làm giảm TSH do ức chế dưới đồi-tuyến yên. Iod, thuốc cản quang chứa iod và amiodarone (giàu iod) có thể gây cường giáp do tăng tổng hợp hormone tuyến giáp dẫn đến TSH thấp. Tuyến giáp bình thường có các cơ chế để ngăn chặn việc tăng sản xuất hormone tuyến giáp khi có dư thừa cơ chất (tức là iod) và ngăn ngừa cường giáp. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có chức năng tự trị của toàn bộ hoặc một phần tuyến giáp (chẳng hạn như những người mắc bệnh Basedow hoặc nhân độc), các cơ chế này có thể bị bỏ qua và dẫn đến cường giáp khi tiếp xúc với lượng iod tăng lên. Amiodarone cũng có thể gây cường giáp thông qua cơ chế nêu trên do hàm lượng iod cao. Đây được gọi là nhiễm độc giáp do amiodarone loại 1 (type 1 amiodarone-induced thyrotoxicosis – AIT). AIT loại 2 là một dạng viêm giáp phá hủy dẫn đến giải phóng quá mức T3 và T4, có thể kéo dài vài tháng hoặc tự khỏi và cuối cùng dẫn đến suy giáp tự giới hạn hoặc vĩnh viễn.

Các loại thuốc liên quan đến nồng độ TSH cao

Các loại thuốc bao gồm thuốc chẹn thụ thể dopamine và amphetamine đã được liên kết với việc tăng tiết TSH và TSH cao. Các loại thuốc khác như ritonavir, St. John’s wort, và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs) có thể làm tăng thanh thải T3 và T4 dẫn đến nồng độ TSH tăng. Bệnh nhân dùng lithium dài hạn cũng có nguy cơ phát triển suy giáp cao hơn. Nguy cơ gia tăng này được cho là do giảm tiết T4 và T3 hoặc do một dạng viêm giáp có thể là thoáng qua. Các loại thuốc chống động kinh bao gồm valproate, carbamazepine và oxcarbazepine đã được liên kết với nguy cơ suy giáp tăng lên với cơ chế chưa rõ ràng. Interferon alpha, một phương pháp điều trị viêm gan C, đã được liên kết với suy giáp có thể do một dạng viêm giáp phá hủy ban đầu có thể dẫn đến nhiễm độc giáp thoáng qua, sau đó là suy giáp, và cuối cùng là khỏi bệnh hoặc suy giáp vĩnh viễn. Thionamide, được sử dụng như liệu pháp kháng giáp trong nhiễm độc giáp cấp, có thể gây suy giáp và TSH tăng do phong tỏa quá mức quá trình tổng hợp hormone tuyến giáp.

Iod, thuốc cản quang chứa iod và amiodarone có thể tăng cường tác dụng ức chế của iod lên tuyến giáp và gây suy giáp. Như đã thảo luận ở trên, tuyến giáp có thể giảm tạm thời việc tổng hợp hormone tuyến giáp khi có dư thừa iod. Điều này ngăn chặn sự phát triển của cường giáp và được gọi là hiệu ứng Wolff-Chaikoff. Cuối cùng, tuyến giáp sẽ trở lại chức năng bình thường và “thoát khỏi” hiệu ứng Wolff-Chaikoff. Ở các tuyến giáp đã bị tổn thương do viêm giáp tự miễn từ trước hoặc được điều trị bằng I-131, tuyến giáp có thể không thoát khỏi hiệu ứng Wolff-Chaikoff, dẫn đến suy giáp kéo dài.

Ảnh hưởng của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch lên TSH

Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch được sử dụng trong điều trị ung thư, bao gồm liệu pháp miễn dịch kháng protein chết theo chương trình 1 (anti PD-1) pembrolizumab và nivolumab và liệu pháp kháng kháng nguyên liên kết với tế bào T độc (CTLA-4) với ipilimumab, đã được liên kết với rối loạn chức năng tuyến giáp. Về mặt lâm sàng, bệnh nhân có thể có biểu hiện nhiễm độc giáp do viêm giáp (ban đầu TSH thấp và T4 tăng, có thể tự khỏi hoặc tiến triển thành suy giáp rõ rệt). Điều trị kết hợp ipilimumab và nivolumab có thể dẫn đến khởi phát sớm hơn và rối loạn chức năng tuyến giáp nghiêm trọng hơn. Bệnh nhân đã bị suy giáp có thể bị suy giáp nặng hơn (TSH tăng với T4 thấp) đòi hỏi liều thay thế hormone tuyến giáp cao hơn. Suy giáp qua trung gian trung ương cũng có thể xảy ra, thường đi kèm với viêm tuyến yên (hypophysitis). Chẩn đoán này được thực hiện với nồng độ T4 tự do thấp. Nồng độ TSH có thể thấp, bình thường không phù hợp, hoặc hơi tăng. Bệnh nhân bị viêm giáp thoáng qua thường không cần điều trị. Có thể xem xét chẹn beta ngắn hạn khi có các triệu chứng lâm sàng đáng kể của nhiễm độc giáp, nhưng điều này thường không bắt buộc. Bệnh nhân phát triển suy giáp rõ rệt hoặc viêm tuyến yên sẽ cần bổ sung hormone tuyến giáp dài hạn.

Ảnh hưởng của thuốc ức chế Tyrosine Kinase (TKI) lên TSH

Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) đã được liên kết với suy giáp gây ra TSH tăng ở những bệnh nhân trước đây có chức năng tuyến giáp bình thường. Ở những bệnh nhân đã bị suy giáp, có thể cần tăng yêu cầu liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp. Điều này có thể là do một dạng viêm giáp phá hủy thoáng qua, tương tự như các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, tăng khử iod loại 3, hoặc có thể do thay đổi điểm đặt trong trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến giáp.

Bệnh không do tuyến giáp

TSH huyết thanh có thể bị ức chế ở những bệnh nhân bị bệnh cấp tính, đặc biệt là những người nhập viện và trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt. Có một mô hình đặc trưng của sự rối loạn nồng độ hormone tuyến giáp trong huyết thanh được gọi là hội chứng bệnh không do tuyến giáp (nonthyroidal illness syndrome). Nó còn được gọi trong y văn là hội chứng tuyến giáp bình thường ở người bệnh (sick euthyroid) và hội chứng T3 thấp (low T3 syndrome). Thực thể này đã được mô tả ở những bệnh nhân khỏe mạnh nhịn ăn và ở một loạt các bệnh nhân bị bệnh cấp tính và mãn tính bao gồm đói, nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật, nhiễm trùng huyết, bệnh tim, tai biến mạch máu não, suy thận và bệnh ác tính. Người ta tin rằng những thay đổi này giúp giảm chi tiêu năng lượng và dị hóa tế bào, có thể có tác dụng bảo vệ khi nhịn ăn. Không rõ liệu những thay đổi này là một quá trình thích ứng hay không thích ứng trong bệnh cấp tính.

Xét nghiệm chức năng tuyến giáp phù hợp với Bệnh không do tuyến giáp

Chẩn đoán bệnh không do tuyến giáp thường rõ ràng ở những bệnh nhân bị bệnh cấp tính. Các xét nghiệm chức năng tuyến giáp cho thấy nồng độ T3 thấp. Nồng độ T4 có thể bình thường hoặc thấp. TSH thường bình thường nhưng có thể thấp. Nếu TSH không thể phát hiện được (<0.01 mU/L), khả năng bệnh nhân bị cường giáp thực sự tăng lên. Nồng độ TSH có thể tăng trên mức bình thường song song với việc bình thường hóa nồng độ T4 và T3 huyết thanh và có thể cho thấy sự phục hồi sau khi ức chế trục tuyến yên-tuyến giáp của bệnh không do tuyến giáp. Tuy nhiên, nếu TSH rất cao (>20 mU/L), khả năng bệnh nhân sẽ bị suy giáp kéo dài cao hơn. Nồng độ reverse T3 (rT3) huyết thanh đôi khi có thể được sử dụng để giúp phân biệt suy giáp trung ương với bệnh không do tuyến giáp vì nó tăng trong trường hợp sau. Tuy nhiên, tiện ích chẩn đoán của nó bị hạn chế vì nó cũng có thể tăng nhẹ ở những bệnh nhân bị suy giáp nhẹ.