Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN II: CÁC RỐI LOẠN NỘI TIẾT Ở TRẺ SƠ SINH

CHƯƠNG 8. Các Rối Loạn Tuyến Giáp ở Trẻ Sơ Sinh và Trẻ Nhũ Nhi

Johnny Deladoey; Julia Elisabeth von Oettingen; Guy Van Vliet

Sperling Pediatric Endocrinology, 8, 202-219

Giới thiệu

Trục tuyến giáp có lẽ là ví dụ điển hình nhất về sự tương tác sinh lý giữa mẹ, thai nhi và môi trường xung quanh. Việc phát hiện ra vai trò quan trọng của việc bổ sung i-ốt cho người mẹ đối với sự phát triển bình thường của thai nhi cũng đã dẫn đến can thiệp thành công đầu tiên trong y học dự phòng. Hai thế kỷ trước, ý tưởng sử dụng i-ốt để điều trị bướu cổ địa phương, một bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến phụ nữ, đã vấp phải nhiều sự phản đối vì người ta tin rằng i-ốt độc hại đối với con người. Việc chứng minh rằng 10% thành phần không hòa tan của tuyến giáp là i-ốt và nó có thể được sử dụng để điều trị phù niêm và bướu cổ đã dẫn đến thử nghiệm lâm sàng hệ thống đầu tiên nhằm đánh giá hiệu quả của muối i-ốt trong việc phòng ngừa bướu cổ. Muối i-ốt sau đó đã được triển khai ở cấp độ dân số và mang lại kết quả là tỷ lệ bướu cổ ở trẻ em giảm đáng kể, và quan trọng hơn cả là sự biến mất của “bệnh đần độn địa phương”. Tuy nhiên, phụ nữ mang thai cần lượng i-ốt gấp đôi so với phụ nữ không mang thai để duy trì nồng độ hormone tuyến giáp bình thường, do đó họ và thai nhi là những đối tượng dễ bị tổn thương nhất trước sự sụt giảm lượng i-ốt trong dân số. Tình trạng thiếu i-ốt tái xuất hiện ở các bé gái vị thành niên ở một số khu vực địa lý là điều đáng lo ngại và cho thấy sự cần thiết phải giám sát liên tục việc hấp thụ chất dinh dưỡng thiết yếu này. Ngoại trừ vấn đề này, bướu cổ địa phương và bệnh đần độn gần như đã biến mất ở các nước công nghiệp hóa và các trường hợp suy giáp bẩm sinh (CH) nặng nhất là do các khiếm khuyết phát triển của tuyến giáp và, mặc dù ít gặp hơn nhiều, là do khiếm khuyết trong việc kiểm soát chức năng tuyến giáp của tuyến yên. Đây là những nội dung trọng tâm của chương này.

Phôi thai học, sinh lý học và sinh lý bệnh học

Sự phát triển của Trục giáp

Tuyến yên

Giống như tất cả các cơ quan khác, sự phát triển giải phẫu của hệ thống dưới đồi-yên-giáp xảy ra trong ba tháng đầu của thai kỳ. Đến tuần thứ 3 của thai kỳ, một loạt các protein homeodomain hoặc các yếu tố phiên mã bắt đầu thúc đẩy sự biệt hóa của não trước và vùng dưới đồi của phôi người. Hormone giải phóng thyrotropin (TRH) có phản ứng miễn dịch trở nên có thể phát hiện được ở vùng dưới đồi của phôi người vào khoảng 8 đến 9 tuần sau thụ thai và cũng được sản xuất bởi ruột và tụy của thai nhi.

Về mặt giải phẫu, tuyến yên phát triển từ hai mầm ngoại bì: một thành phần thần kinh từ sàn não trước nguyên thủy, và túi Rathke từ khoang miệng nguyên thủy. Túi Rathke có thể nhìn thấy vào tuần thứ 5, phát triển thành một tuyến yên trưởng thành về mặt hình thái vào tuần 14 đến 15. Các mạch máu cửa tuyến yên đã có mặt vào thời điểm này và tiếp tục trưởng thành cho đến tuần 30 đến 35. Một phổ rộng các dị tật bẩm sinh được gọi chung là khiếm khuyết đường giữa, bao gồm holoprosencephaly và loạn sản vách-thị, có thể đi kèm với suy giáp trung ương và các thiếu hụt hormone tuyến yên trước khác. Các cơ chế phân tử gây ra những dị tật này đã được xác định trong một số trường hợp. Bên trong chính tuyến yên, PROP-1 và PIT-1 là các yếu tố cuối cùng trong chuỗi biệt hóa của các tế bào tuyến yên và sự thiếu hụt PIT-1 hoặc PROP-1 dẫn đến các khiếm khuyết sâu sắc trong việc bài tiết hormone tăng trưởng, prolactin và hormone kích thích tuyến giáp (TSH), cũng như thiểu sản tuyến yên phụ thuộc vào độ tuổi.

Tuyến giáp

Tuyến giáp của người cũng phát triển từ hai mầm nội bì: mầm giữa bắt nguồn từ sàn hầu nguyên thủy và hai mầm bên bắt nguồn từ túi hầu thứ tư. Một chương trình hình thành phân nhánh là cần thiết để tuyến giáp đạt được kích thước bình thường. Niềm tin lâu nay rằng các mầm bên là nguồn duy nhất của các tế bào sản xuất calcitonin đã bị thách thức bởi quan sát cho thấy các tuyến giáp dưới lưỡi, vốn chỉ bắt nguồn từ mầm giữa, chứa cả axit ribonucleic thông tin (mRNA) và protein calcitonin. Các tế bào nang giáp có thể biệt hóa trong các mầm bên, được minh họa bằng các quan sát mô học, cũng như ở những bệnh nhân mà mô giáp duy nhất là một khối lạc chỗ ở bên. Cả cấu trúc giữa và bên đều có thể nhìn thấy vào ngày 16 đến 17 của thai kỳ; đến ngày 50, chúng đã hợp nhất và tuyến giáp đã di chuyển đến vị trí cuối cùng ở cổ trước. Ống giáp lưỡi, từ lỗ tịt đến vị trí cuối cùng của tuyến giáp, có thể tồn tại và được cấu tạo bởi các tế bào nang giáp thoái hóa. Bên trong tuyến giáp, sự tập trung i-ốt, các thụ thể TSH, thyroglobulin (TG), và mRNA và protein của thyroperoxidase (TPO) có thể được chứng minh vào ngày thứ 70.

Quá trình hình thành phôi tuyến giáp phụ thuộc vào sự biểu hiện của một chuỗi các yếu tố phiên mã được lập trình, bao gồm các yếu tố phiên mã tuyến giáp-1 và-2 (TTF-1 hay TiTF-1, hiện được gọi là NKX2 homeobox 1 – NKX2.1-; và TTF-2, hiện là Forkhead box E1 – FOXE1-) và gen hộp cặp đôi 8 (PAX8). Ở chuột sơ sinh, việc bất hoạt cả hai alen của Nkx2.1 dẫn đến sự thiếu vắng cả tuyến yên và tuyến giáp, với sự vắng mặt hoàn toàn của cả tế bào nang giáp và tế bào C sản xuất calcitonin, trong khi việc bất hoạt Pax8 dẫn đến một tuyến giáp nhỏ gần như chỉ bao gồm các tế bào C. Phôi chuột không có FoxE-1 có thể không có tuyến giáp hoặc có một tuyến giáp lạc chỗ dưới lưỡi, nhưng tất cả các con chuột sơ sinh đều không có tuyến giáp ngoài tật hở hàm ếch. Tuy nhiên, các đột biến ở các gen tương đồng ở người chỉ chiếm tối đa 2% các trường hợp rối loạn phát triển tuyến giáp. Do đó, các gen bên ngoài tuyến giáp có thể tham gia vào việc kiểm soát sự di chuyển của nó.

Tương tác giữa sự phát triển của Tim mạch và Tuyến giáp

Sự phối hợp giữa sự phát triển của não và hệ mạch máu của nó cho thấy rằng não và mạch máu có thể tuân theo cùng một tín hiệu bên ngoài và/hoặc có sự tương tác qua lại giữa hai hệ thống. Tương tự, việc thiếu sự chuyển đổi từ biểu mô sang trung mô trong quá trình di chuyển của tuyến giáp cho thấy đây không phải là một quá trình chủ động mà liên quan đến sự di chuyển của các mô và mạch máu xung quanh. Bằng chứng sâu hơn cho thấy sự phát triển của tim và mạch máu ảnh hưởng đến sự di chuyển của tuyến giáp xuất phát từ quan sát rằng một bệnh nhân có cả tuyến giáp dưới lưỡi và bệnh tim bẩm sinh có một đoạn mất gen NETRIN1 và các cá thể cá ngựa vằn ntn1a morphant có hình thái tuyến giáp bất thường, do thiếu sự dẫn đường thích hợp của hệ mạch máu loạn sản.

Sự Vận chuyển Mẹ-Thai và Các Hậu quả Lâm sàng ( Hình 8.1 )

I-ốt là một thành phần thiết yếu của hormone tuyến giáp. Trong chương này, thuật ngữ i-ốt sẽ đề cập đến cả i-ốt (I₂) và iodua (I⁻). Nhau thai của người biểu hiện chất đồng vận chuyển natri-iốt trong suốt thai kỳ, điều này giải thích tại sao tình trạng i-ốt của người mẹ được phản ánh ở thai nhi. Nếu lượng i-ốt của người mẹ không đủ, tuyến giáp của thai nhi không thể tạo đủ kho dự trữ i-ốt và suy giáp ở thai nhi sẽ xảy ra. Trên toàn thế giới, việc người mẹ không hấp thụ đủ i-ốt dẫn đến những hậu quả muộn vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn, mặc dù ngày càng có nhiều quốc gia mới nổi dường như đã đạt được tình trạng đủ i-ốt. Việc phòng ngừa khuyết tật trí tuệ ở con cái bằng cách cung cấp đủ i-ốt cho người mẹ là một can thiệp sức khỏe cộng đồng có lợi ích không thể chối cãi.

Hình 8.1 Vai trò của nhau thai trong chuyển hóa tuyến giáp trong thai kỳ ở người. Nhau thai sản xuất estrogen và gonadotropin màng đệm người (hCG), làm tăng nồng độ globulin gắn thyroxine (TBG) của mẹ và kích thích sản xuất hormone tuyến giáp của mẹ. Cả hai hoạt động này đều có xu hướng làm tăng nồng độ thyroxine (T4) và triiodothyronine (T3) của mẹ và ức chế bài tiết hormone kích thích tuyến giáp (TSH) của mẹ. Iodua và hormone giải phóng thyrotropin (TRH) dễ dàng đi qua nhau thai. Ngoài ra, nhau thai còn tổng hợp TRH. Nhau thai không thấm TSH và chỉ thấm một phần T4 và T3. Các enzyme iodothyronine monodeiodinase loại 3 của nhau thai phân hủy T4 thành T3 đảo ngược và T3 thành 3,3’ T2. Nhau thai cũng thấm các loại thuốc thiourea được sử dụng để điều trị bệnh Basedow của mẹ.

Trái ngược với i-ốt, thyroxine (T4) trong một thời gian dài được cho là không đi qua nhau thai với số lượng đáng kể. Tuy nhiên, một số phát hiện cho thấy rõ ràng rằng T4 của mẹ phải đi qua nhau thai với số lượng có ý nghĩa sinh lý. Đầu tiên, T4 có thể được phát hiện trong các mô phôi người trước khi tuyến giáp của thai nhi bắt đầu hoạt động và do đó phải có nguồn gốc từ mẹ. Thứ hai, sự vận chuyển T4 từ mẹ sang thai nhi phải tiếp tục vào giai đoạn sau của thai kỳ vì nồng độ trong máu cuống rốn từ trẻ sơ sinh không có chức năng tuyến giáp hoàn toàn là 30% đến 50% so với trẻ sơ sinh bình thường. Thứ ba, cân nặng lúc sinh và nồng độ TSH sơ sinh thấp hơn ở trẻ sinh ra từ mẹ có nồng độ T4 cao mãn tính do đột biến làm bất hoạt thụ thể hormone tuyến giáp mà không di truyền đột biến của mẹ so với những trẻ có di truyền. Những dữ liệu này cho thấy T4 của mẹ đi qua nhau thai với số lượng có ý nghĩa sinh lý trong suốt thai kỳ và nếu dư thừa, nó có tác động độc trực tiếp lên thai nhi.