Sperling Nội tiết học Nhi khoa, Ấn bản thứ 5 – Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng
Sperling Pediatric Endocrinology, Fifth Edition
Tác giả: Sperling, Mark A., MD – Nhà xuất bản: Elsevier Inc.

PHẦN III. NỘI TIẾT HỌC TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN

Chương 16. Dậy thì ở Nữ và các Rối loạn liên quan

Robert L. Rosenfield; David W. Cooke; Sally Radovick
Puberty in the Female and Its Disorders
Sperling Nội tiết học Nhi khoa, 16, 528-626

Dậy thì là giai đoạn phát triển trong đó các đặc điểm sinh dục thứ phát xuất hiện và có sự chuyển đổi từ giai đoạn chưa trưởng thành về mặt sinh dục sang giai đoạn trưởng thành. Vị thành niên là một thuật ngữ được sử dụng rộng rãi và thường đồng nghĩa với dậy thì, nhưng nó thường mang thêm ý nghĩa văn hóa như một giai đoạn trưởng thành về mặt tâm lý xã hội.

Vào giữa những năm 1960, một khái niệm chung về các yếu tố chính liên quan đến sự khởi phát dậy thì đã được thiết lập (Hình 16.1). Sự giảm nhạy cảm của “bộ điều chỉnh sinh dục” (gonadostat) của não bộ đối với cơ chế điều hòa ngược âm tính của hormone sinh dục được cho là sự kiện chính. Điều này báo hiệu cho vùng dưới đồi tiết ra các chất thần kinh-thể dịch (khi đó chưa được xác định), từ đó kích thích tuyến yên giải phóng gonadotropin. Sự gia tăng bài tiết gonadotropin, hormone tạo hoàng thể (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH), được cho là nguyên nhân trực tiếp làm tăng sản xuất estrogen của buồng trứng. Một mối quan hệ trưởng thành được cho là đã phát triển, trong đó nồng độ estrogen và gonadotropin trong máu được điều hòa tương hỗ thông qua bộ điều chỉnh sinh dục, giống như cách một lò sưởi được điều chỉnh bởi một bộ điều nhiệt. Tuyến tùng được xác định là có đặc tính ức chế tuyến sinh dục. Sự gia tăng bài tiết 17-ketosteroid (17-KS) của vỏ thượng thận, trở nên rõ rệt vào khoảng thời gian dậy thì (“adrenarche” – dậy thì thượng thận), được cho là do một yếu tố từ tuyến yên kích thích androgen thượng thận hiệp đồng với hormone vỏ thượng thận (ACTH).

Hình 16.1 Sơ đồ biểu diễn trục thần kinh-nội tiết-buồng trứng liên quan đến sự phát triển dậy thì bình thường. ACTH, Hormone vỏ thượng thận; CRF, yếu tố giải phóng corticotropin; FSH, hormone kích thích nang trứng; GnRH, hormone giải phóng gonadotropin; KISS, kisspeptin; LH, hormone tạo hoàng thể.

Những tiến bộ khoa học nhanh chóng kể từ năm 1965 đã cho phép kiểm chứng khái niệm này bằng những phương pháp ngày càng tinh vi. Trong thập kỷ tiếp theo, xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (RIA), ban đầu được phát triển bởi Yalow và Berson, đã được áp dụng để đo lường gonadotropin và steroid sinh dục; hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) cho cả LH và FSH đã được các nhóm của Guillemin và Schally phân lập, xác định và tổng hợp. Cyclic adenosine-3′,5′-monophosphate (cAMP), được Sutherland giả thuyết là trung gian cho hoạt động của các hormone peptide, đã được phát hiện là trung gian cho các tác động của gonadotropin lên nang trứng. Những bước đầu tiên trong cơ chế hoạt động của hormone steroid đã được Jensen, Gorski và các nhóm của họ xác định. Tính chất đột phá của nhiều khám phá này đã được công nhận bằng việc trao giải Nobel Y học cho Sutherland vào năm 1971 và cho Yalow, Schally và Guillemin vào năm 1977.

Quan điểm hiện tại của chúng ta về các cơ chế kiểm soát dậy thì đã được tinh chỉnh và phức tạp hơn trước, mặc dù sơ đồ trước đó vẫn đúng về mặt tổng quát. Bộ điều chỉnh sinh dục rõ ràng là một khái niệm quá đơn giản cho một hệ thống phức tạp điều chỉnh hoạt động của bộ tạo xung GnRH ở vùng dưới đồi, một mạng lưới các tế bào thần kinh GnRH được kết nối chức năng và đồng bộ hóa. Ngưỡng của bộ điều chỉnh sinh dục dường như thay đổi trong suốt thời thơ ấu theo kiểu hai pha. Khái niệm này được minh họa trong Hình 16.2. Trong phần lớn cuộc đời bào thai và chu sinh, bộ điều chỉnh sinh dục không nhạy cảm với cơ chế điều hòa ngược âm tính của hormone steroid sinh dục; tại thời điểm này, trục thần kinh-nội tiết-tuyến sinh dục non trẻ hoạt động ở mức độ của tuổi dậy thì. Bộ điều chỉnh sinh dục ngày càng trở nên nhạy cảm với cơ chế điều hòa ngược âm tính trong giai đoạn sơ sinh nhưng chỉ trở nên rất nhạy cảm vào giữa thời thơ ấu, lúc này hoạt động của bộ tạo xung GnRH là tối thiểu. Trong giai đoạn tiền dậy thì muộn, bộ điều chỉnh sinh dục bắt đầu giảm bớt sự ức chế. Điều này cho phép bắt đầu dậy thì. Sự thay đổi ngưỡng ban đầu cho phép tăng cường bài tiết GnRH theo từng đợt. Sau đó là sự gia tăng nhạy cảm của các tế bào gonadotropic của tuyến yên với GnRH. Sự thay đổi trong bài tiết LH và FSH lần đầu tiên có thể phát hiện được trong khi ngủ. Dần dần, các tuyến sinh dục ngày càng nhạy cảm với sự kích thích của gonadotropin, phát triển với tốc độ nhanh hơn và làm tăng nồng độ hormone steroid sinh dục trong huyết tương một cách bền vững. Một số hiện tượng này hiệp đồng với các hiện tượng khác, do đó xảy ra sự tự khuếch đại và tốc độ thay đổi tăng nhanh. Cuối cùng, ngưỡng giải phóng gonadotropin thay đổi đủ để bao gồm một cơ chế điều hòa ngược dương tính.

Hình 16.2. Sự thay đổi nồng độ gonadotropin và hormone sinh dục trong huyết thanh từ giai đoạn bào thai đến khi trưởng thành trong mối quan hệ với độ nhạy cảm biểu kiến của “bộ điều chỉnh sinh dục” của hệ thần kinh trung ương đối với tác động điều hòa ngược âm tính của hormone sinh dục và các sự kiện nội tiết tiềm ẩn. FSH, Hormone kích thích nang trứng; GnRH, hormone giải phóng gonadotropin; LH, hormone tạo hoàng thể.(Chỉnh sửa từ Grumbach, M., Grave, C., Mayer, F. (Eds.) (1974), The Control of the Onset of Puberty. New York, John Wiley & Sons.)

Dữ liệu làm cơ sở cho mô hình này sẽ được trình bày sau. Sau đó, dữ liệu mới nhất về môi trường nội tiết và các giai đoạn phát triển thể chất đi kèm của dậy thì bình thường sẽ được trình bày. Dậy thì bất thường sẽ được thảo luận sau đó: nguyên nhân, chẩn đoán phân biệt và quản lý.

Sự phát triển của hệ sinh sản nữ

Sự trưởng thành của Trục Não bộ-Nội tiết-Buồng trứng

Thai nhi

Đơn vị Thần kinh-Nội tiết

Thùy trước của tuyến yên, có nguồn gốc từ ngoại bì khoang miệng, và thùy sau, có nguồn gốc thần kinh, biệt hóa vào tuần thứ 11 của thai kỳ. Đến thời điểm này, các tế bào thần kinh GnRH đã di chuyển từ mảng khứu giác vào vị trí trong vùng dưới đồi nền giữa. GnRH vùng dưới đồi sau đó tăng song song với LH và FSH của tuyến yên và huyết thanh thai nhi. Tất cả đều đạt đỉnh vào khoảng 20 đến 24 tuần, khi các kết nối của hệ thống cửa tuyến yên hoàn tất, đạt đến mức độ mà chỉ thấy lại ở thời kỳ mãn kinh.

Nồng độ LH và FSH trong huyết thanh ở thai nhi nữ cao hơn thai nhi nam. Ở chuột, các tế bào thần kinh chứa GnRH phát triển sớm hơn ở con cái so với con đực, và có sự khác biệt giới tính về mức độ tạo synap của các bó thần kinh cụ thể với các gai đuôi gai trong nhân tiền thị, một trong những khu vực chứa GnRH chính của vùng dưới đồi. Những khác biệt này có thể được quyết định bởi sự sản xuất hormone steroid sinh dục của tuyến sinh dục. Trong tất cả các loài được nghiên cứu, sự bài tiết LH của thai nhi, đặc biệt là tần số xung LH, bị mất nhạy cảm vĩnh viễn với cơ chế điều hòa ngược âm tính của estradiol-progesterone do sự nam hóa của thai nhi. Ở chuột, điều này đã được chứng minh là qua trung gian bởi sự suy giảm vĩnh viễn biểu hiện gen thụ thể progesterone (PR) do estradiol gây ra.

Vào cuối thai kỳ, sự bài tiết GnRH của vùng dưới đồi và gonadotropin của tuyến yên ở thai nhi giảm xuống mức thấp. Những thay đổi này có thể được giải thích bằng tác động điều hòa ngược âm tính của các steroid sinh dục cao do đơn vị thai nhi-nhau thai sản xuất. Trong khi đó, sự trưởng thành của các bó thần kinh trung ương ức chế bài tiết GnRH của vùng dưới đồi và trung gian cho các tín hiệu điều hòa ngược âm tính của tuyến sinh dục dường như tiến triển trong suốt thai kỳ.

Việc sản xuất gonadotropin của tuyến yên thai nhi dường như tạo điều kiện cho sự phát triển bình thường của buồng trứng. Cắt bỏ tuyến yên của thai nhi khỉ rhesus đã được báo cáo là làm giảm số lượng tế bào mầm và noãn bào, cũng như tính toàn vẹn của lưới buồng trứng (rete ovarii). Do đó, có vẻ như sự tồn tại của giao tử phụ thuộc vào sự bài tiết của tuyến yên thai nhi.

Buồng trứng

Buồng trứng biệt hóa ở gờ niệu-sinh dục liền kề với mầm của vỏ thượng thận và thận. Tế bào hạt là tương đồng của tế bào Sertoli của tinh hoàn. Tế bào vỏ, tế bào kẽ và tế bào rốn buồng trứng là tương đồng của tế bào Leydig; tế bào rốn buồng trứng thậm chí có thể chứa các tinh thể giống như tế bào Leydig. Các di tích vỏ thượng thận đôi khi được tìm thấy ở rốn buồng trứng. Ngược lại, các di tích buồng trứng đã được xác định trong tuyến thượng thận.

Các tế bào mầm nguyên thủy di chuyển vào buồng trứng từ nội bì túi noãn hoàng trong tháng đầu tiên của thai kỳ. Tinh hoàn có thể phân biệt được về mặt mô học vào tuần thứ 8 của thai kỳ. Buồng trứng phát triển trong trường hợp không có sự phát triển của tinh hoàn được bật lên bởi dòng tín hiệu do gen SRY trên nhiễm sắc thể Y khởi xướng. Sự kích hoạt con đường tín hiệu β-catenin bởi Wnt-4 và R-spondin1 cho phép yếu tố phiên mã forkhead (Fox) L2 biểu hiện bởi các tế bào mầm để kích hoạt sự biệt hóa buồng trứng bằng cách duy trì sự phát triển của noãn bào và tế bào hạt và ức chế sự biệt hóa của tế bào Sertoli và Leydig; chúng cũng hỗ trợ các khía cạnh sau này của sự phát triển nang trứng. Yếu tố tạo steroid-1 (SF-1) WT-1, LIM-1, và có thể cả gen DAX-1 đóng vai trò trong sự hình thành buồng trứng. Các protein hình thái xương (BMP) của tế bào mầm là cần thiết cho sự tăng sinh của tế bào mầm nguyên thủy.

Các tế bào mầm nguyên thủy trải qua quá trình phân bào để trở thành nguyên noãn bào, một quá trình đạt tối đa ở tuần thứ 8 đến 12. Nguyên noãn bào sau đó trải qua quá trình tạo noãn, đi vào kỳ đầu của giảm phân để trở thành noãn bào bậc một bắt đầu từ tuần thứ 12 đến 16. Số lượng noãn bào đạt đỉnh vào tuần thứ 20 khi có 6,8 triệu tế bào mầm, trong đó 80% dường như còn sống (Hình 16.3). Khi noãn bào đi vào giai đoạn diplotene của kỳ đầu giảm phân, chúng phải được cung cấp các tế bào hạt để tạo thành một nang trứng nguyên thủy, nếu không chúng sẽ bị thoái hóa.

Hình 16.3 Sự phát triển của nang trứng từ giai đoạn bào thai đến khi trưởng thành. Các đường cong cho tổng số tế bào mầm còn sống (đường đậm) và các nang trứng có hốc lớn (đường mảnh) được làm mịn từ dữ liệu của Baker và Block. Số lượng tế bào mầm đạt tối đa vào tháng thứ năm của cuộc đời bào thai. Sự mất mát tế bào mầm diễn ra theo cấp số nhân trong suốt cuộc đời sau khi sinh. Ở tuổi dậy thì, một sự thay đổi rõ rệt xảy ra trong mô hình phát triển của nang trứng. Một phần lớn hơn phát triển đến kích thước có hốc lớn.